Anti-depressivos

Anti-depressivos
A depressão pode ser de 3 tipos:
1. Reativa: é a mais comum que ocorre em resposta a estímulos reais, como perdas da vida, doença física, drogas (antihipertensivos, álcool, hormônios) e outros distúrbios (senilidade)
2. Depressão maior (endógena): é autônoma, não respondendo a mudanças na vida, podendo ocorrer a qualquer idade e é
biologicamente determinada (herança familiar). Responde a antidepressivos e tende a reicidivar durante toda a vida
3. Afetiva-bipolar (maníaco-depressiva): caracterizada por episódios de mania (cíclica, isolada, rara, habitual, etc)
Hipótese amínica da depressão:
Associada a uma diminuição da transmissão sináptica funcional amina-dependente, por redução dos
neurotransmissores amínicos (serotonina e noradrenalina). Todas as drogas anti-depressivas, exceto a bupropiona são
classificadas de acordo com suas ações sobre o metabolismo, recaptação ou antagonismo dos receptores dessas aminas.
Farmacologia:
1. Antidepressivos tricíclicos (ATC): inibidores mistos de captação da noradrenalina e serotonina >> Imipramina e
Imitriptilina.
São absorvidos incompletos e sofrem 1ª passagem (significativa). Se ligam a ptns, tem alta lipossolubilidade,
com alto volume de distribuição. Metabolizados por 2 vias podendo gerar metabólitos ativos.
2. Agentes heterocíclicos (2ª e 3ª geração): 2ª geração (Amoxapina, Maprotilina, Trazodona, Bupropiona) e 3ª geração
(Venlafaxina, Mirtazapina, Nefazodona)
Semelhante aos tricíclicos. A trazodona e a venlafaxina tem curta meia vida (precisam de doses fracionadas ao
longo do dia), enquanto a bupropiona e a venlafaxina tem liberação prolongada (dose única).
3. Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS): Fluoxetina. Apresenta como vantagem mínimos efeitos
tóxicos, ao contrário dos de 1ª geração (ação antimuscarínica, antihistamínica e bloqueadora alfa-adrenérgica). São os
principais preescritos, já que são seguros de superdosagem, sem efeito sedativo, e de fácil administração diária.
Entretanto, não há indicações para tipos específicos de depressão.
Bem absorvida com [máx] em 4-8h. Seu metabólito ativo tem meia vida mais longa, de 7-9 dias. Semelhante a
ela estão o citalopram e a fluvoxamina. Paroxetina e Sertralina semelhantes aos ATC.
4. Inibidores da monoamina oxidase (MAO):
a) hidrazidas: fenelzina e isocarboxiazida (não mais comercializada) – combinam-se irreversivelmente com a enzima
b) não-hidrazidas: tranicilpromina – inibidor fraco da MAO e conserva caracterísicas simpaticomiméticas. Não se ligam
irreversivelmente mas tem ação prolongada.
Facilmente absorvidos pelo TGI. A inibição da MAO persiste mesmo após não serem mais detectadas no
plasma, não utilizando-se padrões convencionais farmacocinéticos. O efeito pode se prolongar por 2-3
semanas pela fenelzina e por 7 dias com a tranicilpromina. Os IMAO são úteis em depressões atípicas
(associados a ansiedade, fobias e hipocondria)
Em pacientes que não respondem a um único agente, há indicação de associação de drogas.
O lítio (droga antimania) pode ser associado a outros antidepressivos, e seu uso potencial é na prevenção de reicidivas.
Farmacodinâmica:
1. Ação sobre as aminas neurotransmissoras:
 ATC – bloqueiam as bombas de receptação das aminas, chamadas de desativadoras da neurotransmissão
amínica, aumentando o tempo de permanência do neurotransmissor no sítio receptor.
 Inibidores da MAO – bloqueiam a degradação das aminas, permitindo acúmulo no terminal pré-sináptico e a
liberação de maiores quantidades.
 Agentes de 2ª geração (trazodona, nefazodona e mirtazapina) – antagonistas de subtipos de receptores de
serotonina; a mirtazapina inclui o antagonismo de receptores de noradrenalina alfa-2; a brupopiona altera a
produção de noradrenalina
2. Ação nos receptores e efeitos pós-receptores
O aumento nos neurotransmissores, com o tempo, produz uma redução compensatória na atividade dos receptores
(infra-regulação), além de redução do AMPc.
O aumento da transmissão de serotonina poderia ser aumentado por aumento na sensibilidade dos receptores para
serotonina (tto eletroconvulsivo ou de uso crônico de ATC)
3. Efeitos específicos
a) ATC: graus variáveis de seletividade pelas bombas de recaptação de serotonina e noradrenalina
b) 2ª geração: amoxapina pode combinar efeitos antipsicóticos e antidepressivos, mas com efeitos pelo antagonismo
dopamínico; maprotilina tem potente inibição da captação de noradrenalina, com menos sedação e ação
antimuscarínica que os ATC; trazodona também é útil como hipnótico, podendo afetar o sono combinada com IMAO
c) 3ª geração: nefazodona é menos sedativa que a trazodona e produz menos efeitos adversos sexuais que os ISRS;
venlafaxina em doses baixas funciona como ISRS (potente inibidor da recaptação de serotonia e fraco inibidor da
receptação de noradrenalia), mas em altas doses provoca aumento da FC e PA (pela inibição da recapt. noradrenalina);
mirtazapina é potente anti-histamínico, com sedação maior e aumento do peso corporal (deve ser única por inibir
receptores da serotonina e alfa-adrenérgicos)
d) inibidores da recaptação da serotonina: não tem efeitos tóxicos dos ATC e dos heterocíclicos, tem grande aceitação a
despeito dos efeitos adversos (náusea, redução da libido e da função sexual). São perigosos se associados a IMAO
porque provocam elevação acentuada da serotonina nas sinapses, acarretando em síndrome de serotonina (hipertermia,
rigidez muscular, mioclnia e alterações rápidas no estado metal e sinais vitais.
e) inibidores da MAO:
 MAO-A: metabolismo da noradrenalina, serotonina e tiramina
 MAO-B: dopamina
Se a sinapse dopaminérgica não estiver envolvida, o bloqueio seletivo de MAO-A pode ser mais seletivo. Já a
inibição de MAO irreversível (mais antigos) permite acúmulo de tiramina e a perda do metabolismo de 1ª passagem
que protege contra alimentos ricos em tiramina, o que pode levar a hipertensão. A moclobemida (inibidor reversível
da MAO de ação curta) é favorável nesses casos. O inibidor seletivo da MAO-B, a selegilina, perde sua seletividade
em doses antidepressivas, mas é muito útil no Parkinson.
Indicações clínicas:
 depressão – mesmo que só ajam em episódios depressivos maiores (refletindo distúrbios dos ritmos corporais do sono,
da fome e do apetite, do impulso sexual e atividade motora.
 distúrbio do pânico – imipramina, IMAO e benzodiazepínicos, ISRS (menor dependência que os benzodiazepínicos,
mas efeito mais demorado)
 distúrbios obsessivo-compulsivos – ISRS (clomipramina, inibidor misto da captação de serotonina e da noradrenalina,
é mais potente)
 enurese – indicação para os ATC, com efeito durante o tto apenas. Idosos são os mais sensíveis aos efeitos
alucinógenos anticolinérgicos da imipramina.
 dor crônica – ATC
 outras indicações – eficácia em distúrbios de alimentação como a bulimia (fluoxetina) e DDA (imipramina e
desipramina), fobia social (ISRS) e distúrbios da ansiedade generalizada (IRS e da noradrenalina)
Posologia: determinadas de modo empírico, determinada pp pela aceitação aos efeitos adversos pelo paciente. Deve-se
começar com doses pequenas e gradativamente aumentá-las já que há tolerância.
 ATC: dose ambulatorial de 10-75mg, enquanto a hospitalar já começa com 100mg. A dose diária máxima é 150mg
(faixa terapêutica), podendo chegar a 300mg em casos não responsivos e que tolerem esses incrementos.
 ISRS e drogas de ultima geração: esquema semelhante.
 IMAO: o desejável é a inibição de 80% da enzima, por dia.
 Algumas drogas (IMAO, brupopiona, fluroxetina, sertralina, venlafaxina, paroxetina e citalopram) devem ser
administradas no começo do dia, evitando efeitos estimulantes e insônia (desaparecem ao longo das semanas)
 Todos os outros devem ser administrados próximo a hora de dormir, pelos seus efeitos sedativos.
Manutenção:
 pacientes que tem seu primeiro episódio, respondem rapidamente, de modo satisfatório >> suspensão gradual do tto
 se não houver reicidivas >> interrompido até outro episódio (imprevisível, mas provável)
 vários episódios anteriores >> manutenção (uso da dose integral)
Efeitos adversos: (quanto mais grave a depressão, mais provável de tolerância aos efeitos)
1. Tricíclicos
 sedação – sonolência
 simpaticomiméticos – tremor e insônia
 antimuscarínicos – visão turva, constipação, confusão e hesitação urinária
 cardiovasculares – hipotensão ortostática, defeitos de condução e arritmias
 psiquiátricos – agravamentos da psicose, sindrome de abstinência
 neurológicos – convulsões
 metabólico-endócrinos – ganho de peso e distúrbios sexuais
2. IMAO – distúrbios de sono, ganho de peso, hipotensão postural, distúrbios sexuais (fenelzina)
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Amoxapina – semelhante aos do ATC + efeitos de antipsicóticos
Maprotilina – semelhante aos do ATC + convulsões dose-dependente
Mirtazapina – sonolência, ganho de apetite, ganho de peso e tonteira
Trazodona, Nefazodona – sonolência, náusea, tonteira, insônia, agitação
Venlafaxina – náusea, sonolência, sudorese, tonteira, distúrbios sexuais, hipertensão e ansiedade
Bupropiona – tonteira, boca seda, sudorese, tremor, agravamento da psicose, convulsões (doses elevadas)
Fluoxetina e outros ISRS – insônia, tremor, sintomas GI, erupções cutâneas, diminuição da libido, disfunção sexual e
ansiedade (agudamente)
Interações farmacológicas:
 Sedação: aditiva com outros sedativos, pp o álcool.
 IMAO: cuidado com a alimentação rica em tiamina (fermentados) e com drogas simpaticomiméticas >> hipertensão
 IMAO + ISRS >> sindrome da serotonina (letal)
 Nefazodona e Fluvoxamina: bloqueiam o metabolismo de certos fármacos >> arritmias fatais
Superdosagem:
a) Tricíclicos:
Perigosos, tendência ao suicídio Limita-se a 1,25g ou 50unidades de 25mg. Principais efeitos: coma com choque,
acidose metabólica (as vezes), depressão respiratória com tendência a apnéia súbita, agitação ou delírio, obnubilação da
consciência, irritabilidade neuromuscular e convulsões, hiperpirexia, paralisia intestinal e vesical, defeitos de condução e
arritmias cardíacas.
b) 2ª e 3ª geração:
 Amoxapina – grave neurotoxicidade, crises convulsivas de difícil controle
 Macropotilina – cardiotoxicidade, convulsões
c) IMAO: (rara)
Agitação, delírio e excitabilidade neuromuscular >> obnubilação da consciência, convulsões, choque e hipertermia.
d) ISRS: (raros casos fatais)
Tto de apoio já que a boa distribuição impede a remoção por diálise.
 Fluoxetina – PROZAC
 Fenelzina – NARDIL
 Fluvoxamina – LUVOX