Drogas sedativo

Drogas sedativo-hipnóticas
Produzem sedação (com alívio concomitante da ansiedade) ou em incentivar o sono.
 Sedativo (ansiolítico) – reduz ansiedade, efeito calmante, com pouco ou nenhum efeito sobre funções motoras ou
mentais. O grau de depressão deve ser o mínimo possível compatível com a eficácia terapêutica
 Hipnótico – produz sonolência e estimula início e manutenção do estado de sono. Envolve depressão mais
profunda do SNC, efeito obtido pelo aumento das doses de sedativos.
Drogas antigas (barbitúricos e alcool) tendem a produzir hipnose, estado de analgesia geral, depressão dos centros
respiratórios e vasomotores, causando coma e morte. Barbitúricos também induzem dependência psicológica e fisiológica.
Drogas mais recentes (benzodiazepínicos) necessitam de incrementos muito maiores da dose para produzir depressão
maior que a hipnose, levando a uma maior margem de segurança.
Drogas sedativo-autônomas: exercem efeitos acentuados no SNAPeriférico – beta-bloqueadores, clonidina (agonista
parcial de receptores alfa 2), tranquilizantes anti-psicóticos, anti-depressivos tricíclicos e anti-histamínicos. Como não
produzem anestesia geral, tem baixa tendência ao abuso.
Farmacocinética:
1. Absorção: administrados VO. Benzodiazepínidos diferem na absorção pelo grau de lipossolubilidade – triazolam
(rápida), diazepam e metabólito do clorazepato (mais rápida), oxazepam, lorazepam e temazepan (mais lenta).
Biodisponibilidade não confiável pós IM. Barbitúricos, pós VO, tem grande velocidade de absorção.
2. Distribuição: processo dinâmico, de acordo com a lipossolubilidade, fluxo sanguíneo, concentração da droga –
dizepam e triazolam têm início mais rápido de ação no SNC, do que lorazepam. Os barbitúricos são muito
lipossolúveis. Ocorre redistribuição das drogas sedativo-hipnóticas para outros tecidos a partir do SNC,
terminando os efeitos principais do SNC. Todos atravessam a barreira placentária durante a gravidez. Se forem
administradas no pré-parto há depressão de funções vitais no neonato. São também detectados no leite materno
com efeitos depressores no lactente. Ligam-se extensamente a ptns plasmáticas.
3. Biotransformação: maioria excretada de maneira alterada, tornada mais hidrossolúvel pp pelo sistema enzimático
dos microssomos hepáticos.
a. Benzodiazepínicos – metabolismo hepático e excreção na urina. Podem formar metabólitos ativos com meiasvidas mais prolongadas, o que leva a um risco de depressão indesejada do SNC e sedação diurna. Podem gerar
efeitos cumulativos/residuais com o uso de doses múltiplas.
b. Barbitúricos – todos são excretados modificados, exceto o fenobarbital. As vias metabólicas ocorrem no fígado e
os produtos aparecem na urina de maneira conjugada. Os metabólitos carecem de atividade farmacológica, mas
como a metabolização é lenta, múltiplas doses podem causar efeito cumulativo.
4. Excreção: metabólitos são excretados pp pelo rim, mas problemas renais não causam grandes problemas. O
fenobarbital é excretado inalterado em 20-30% e pode ter taxa aumentada pela alcalinização da urina.
5. Fatores que afetam a biodistribuição:
 diminuição da função hepática > reduz depuração > aumenta meia vida dos fármacos > múltiplas doses
causam efeitos excessivos no SNC: deve-se reduzir a dose em idosos ou com a função hepática limitada.
 aumento da atividade de enzimas microssomiais hepáticas por fármacos mais antigos, ou meia vida longa,
em uso crônico (fenobarbital, meprobamato) > aumentam seu próprio metabolismo. Benzodiazepínicos
não alteram, com o uso contínuo, a atividade das enzimas hepáticas que metabolizam suas drogas.
Farmacodinâmica:
1. Receptor GABAa:
Ligam-se nos receptores GABAa das membranas neuronais do SNC, que atua como canal de Cl-, ativado pelo
neurotransmissor inibitório GABA. A combinação das 3 subunidades principais (alfa, beta e gama) são essenciais
para a atividade fisiológica e farmaológica normal.
2. Neurofarmacologia:
O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC. Os benzodiazepínicos não substituem o GABA, nem
ativam os receptores, mas aumentam a eficiência da inibição sináptica GABAérgica, diminuindo a taxa de deflagração
de neurônios críticos no cérebro. A associação resulta em aumento da frequência de abertura dos canais de Cl-. Já os
barbitúricos, que também facilitam as ações do GABA, atuam aumentando a duração da abertura dos canais. Em altas
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concentrações podem ser GABAmiméticos, ativando diretamente os canais. São menos seletivos, deprimindo
neurotransmissores excitatórios e tem efeitos não sinápticos. Isso sugere a base para anestesia cirúrgica completa por
barbitúricos e de efeitos depressores gerais mais pronunciados e com menor margem de segurança.
3. Ligantes dos receptores de benzodiazepínicos:
a) Agonistas – facilitam ação do GABA e são moduladores alostéricos positivos da função do receptor. – Zolpidem
e Zaleplon.
b) Antagonistas – bloqueia ação dos benzodiazepínicos e do zolpidem, mas não antagoniza ação dos barbitúricos,
meprobamato ou etanol – Flumazenil
c) Agonistas inversos – moduladores alostéricos negativos da função do receptor de GABA, cuja interação com
receptores de GABA podem produzir ansiedade e convulsões – Beta-carbolinas (também podem bloquear efeitos
benzodiazepínicos, além da ação direta)
4. Efeitos em nível orgânico:
a) Sedação: supressão da responsividade em um nível constante de estimulação, com diminuição da atividade e
ideação espontâneas. Ocorrem nas doses mais baixas eficazes. Benzodiazepínicos e fármacos mais antigos pode
causar desinibição, com euforia, comprometimento do discernimento e perda do auto-controle (doses para tto da
ansiedade). Os BZD também exercem efeitos amnésicos anterógrados (incapacidade de lembrar de efeitos durante
a ação do fármaco). A buspirona é a melhor droga ansiolítica, pelos mínimos efeitos psicomotores.
b) Hipnose: todos induzem o sono em doses mais altas. Produzem uma latência até o início do sono (tempo até
adormecer) reduzida, a duração do estágio 2 do sono NREM aumenta (maior parte), a duração do sono REM
diminui (quando ocorrer sonhos recordados), duração do sono de ondas lentas também diminui. Os dois primeiros
efeitos são os clinicamente úteis. Pode ocorrer rebote do sono REM em casos de interrupções do sono REM ou do
tto com agentes sedativos-hipnóticos.
c) Anestesia: administração em altas doses de certos fármacos, deprimindo o SNC até o estágio III da anestesia
geral. A sua eficácia como adjuvante na anestesia é determinada pela rapidez de ação, pp pela lipossolubilidade.
Como os benzodiazepínicos tem longa vida e metabólitos ativos, pode ocorrer depressão respiratória pósanestésica.
d) Efeitos anticonvulsivantes: inibem desenvolvimento e disseminação da atividade epiléptica no SNC. Existe
seletividade por não afetarem atividade mental e fisiológica. Benzodiazepínicos são úteis em convulsões,
enquanto os barbitúricos são eficazes em convulsões tônico-clônicas genealizadas.
e) Relaxamento muscular: carbamatos e benzodiazepínicos inibem reflexos polissinápticos e a transmissão
internuncial. Em doses elevadas podem deprimir a transmissão na junção neuromuscular esquelética.
f) Efeitos sobre a respiração e função cardiovascular: em pacientes portadores de doenças pulmonares, os efeitos
sedativos-hipnóticos podem produzir depressão respiratória significativa, mesmo em doses terapêuticas. A
depressão do centro respiratório bulbar é a causa habitual de morte por superdosagem. Doses hipnóticas não
causam efeitos respiratórios ou cardiovasculares em pacientes sadios. Porém, na hipovolemia, ICC e outras
doenças CV, doses normais podem causar depressão CV. Em doses tóxicas pode ocorre colapso circulatório. Os
efeitos são mais evidentes pós administração IV.
Tolerância
Diminuição da capacidade de resposta a determinada droga pós exposição repetida. Pode resultar em aumento da
dose necessária para manter a melhora sintomática ou promover o sono.
A tolerância farmacodinâmica (resposta do SNC) é mais importante para maioria dos fármacos, enquanto a
tolerância metabólica (taxa de inativação com o uso crônico) seja parcialmente responsável pela tolerância aos
barbitúricos.
São drogas categoria III ou IV e as consequências do abuso são psicológicas (comportamento neurótico) e
fisiológicas.
A dependência fisiológica é um estado fisiológico alterado que exige administração contínua da droga para
impedir o aparecimento de uma síndrome de abstinência (ansiedade e insônia de rebote, inquietação, tinido, aumento da
atividade reflexa e excitabilidade do SNC, convulsões). A maioria induz dependência física quando em uso crônico, mas a
gravidade dos sintomas de abstinência variam: meia vida mais longa (abstinência gradual e pouco s sintomas físicos),
meia vida curta (pode ter sintomas mesmo entre doses)
>> Flumazenil: antagonista dos benzodiazepínicos
Novas drogas: agentes não diazepínicos que atuam por sistema não GABA-érgico e não tem os efeitos colaterais dos
benzodiazepínicos (sedação, sonolência, depressão sinérgica do SNC com drogas como o álcool, dependência psicológica
e fisiológica)
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1. Buspirona:
Alivia a ansiedade, mas não causa sedação ou euforia pronunciada. Não é hipnótica, anticonvulsivante ou
miorrelaxante. É agonista parcial dos receptores de serotonina cerebrais, não atuando pelo GABA. Não há ansiedade
de rebote, nem abstinência, mas não é eficaz para interromper a crise de abstinência pela interrupção dos sedativoshipnóticos. Efeitos ansiolíticos tardios, eficaz em ansiedade generalizada, mas não em distúrbios do pânico.
Rapidamente absorvida via oral, mas extenso metabolismo de 1ª passagem, formando metabólitos ativos,
atingindo níveis mais elevados no SNC e podendo bloquear receptores alfa-adrenérgicos. Meia vida de 2-4h,
aumentada pela disfunção hepática. Há menor comprometimento psicomotor do que o diazepam e não potencializa
efeitos depressores do SNC de outros S-H, álcool, ATC. Pode ocorrer mais taquicardia, palpitações, nervosismo,
distúrbios GI e parestesias do que pelos benzodiazepínicos. Promove miose dose-dependente.
2. Zolpidem
Possui ação hipnótica. Liga-se seletivamente aos receptores benzodiazepínicos e facilita inibição neural pelo
GABA, antagonizado pelo flumazenil. Pouco efeito anticonvulsivante ou miorrelaxante. Início de ação como
flurazepam, e duração como triazolam. Na dose hipnótica não atua no sono, mas suprime sono REM em doses mais
altas. Quando associado a outros depressores e em adoses altas pode haver depressão respiratória. Tolerância e
dependência são mais raras, é rapidamente metabolizado pelo fígado em metabólitos inativos. Meia vida de 1,5-3,5h,
com dose reduzida para insuficiência hepática, idosos ou em uso de cimetidina.
CLÍNICA
1. Ansiedade
A ansiedade costuma ser acompanhada de aumento da vigilância, tensão motora e hiperatividade autônoma. Ela pode
ser secundária a estados mórbidos orgânicos ou ser situacional. Nesse ultimo caso, pode-se usar S-H como pré-medicação.
Os benzodiazepínicos são os mais usados, inclusive na ansiedade generalizada. O alprozolam é mais seletivo para
distúrbios do pânico e agorafobia, e em distúrbios depressivos maiores. As desvantagens são os efeitos colaterais, além do
maior custo. A buspirona não tem muitos efeitos colaterais, mas tem início mais lento.
O paciente pode tolerar melhor a droga se for administrada a noite e em doses menores diurnas, por curto período de
tempo, evitando unir a agentes ansiolíticos ou álcool.
2. Problemas do sono
A suspensão abrupta de qualquer droga pode resultar em insônia de rebote. Os benzodiazepínicos causam diminuição
dose-dependente do sono REM e dos sono de ondas longas, em menor grau que os barbitúricos. Zolpidem ainda altera
menos o sono. Preferem-se os benzodiazepínicos para obter os efeitos desejados: diminuição da latência, duração
suficiente, efeitos de ressaca mínimos. São os mais sedativos de dia, e se forem utilizados todas as noites ocorre
tolerância. O zolpidem tem ação semelhante, mas menor depressão psicomotora e poucos efeitos amnésicos.
3. Outros usos
 procedimentos médicos ou cirúrgicos – ação mais curta, VO
 abstinência do etanol ou outros S-H – drogas de ação prolongada, em doses decrescentes
 relaxantes musculares centrais, sem sedação
 tto de manias
 controle de hiperexcitabilidade por drogas
 tto de depressão maior
Toxicidade:
1. ações diretas
 baixas doses: sonolência, comprometimento do discernimento e da capacidade motora
 benzodiazepínicos: amnésia retrógrada dose-dependente (uso favorável em procedimentos desagradáveis,
e uso criminoso em estupros)
 efeitos de ressaca em meia vida prolongada
 idosos – devem tomar metade da dose, por maior sensibilidade aos efeitos
 doses mais altas: letargia, exaustão
 aumento da sensibilidade em pacientes com doenças CV ou respiratórias
 dose de >10x a normal (exceto BZD): fatal
 depressão respiratória, aspiração de conteúdo gástrico, perda de controle vasomotor do TC, depressão
direta do miocárdio
 uso extenso de triazolam – desinibição comportamental, delírio, agressão e violência
 efeito teratogênico
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2. alteração na resposta a drogas
 tolerância cruzada: resposta terapêutica insatisfatória com dose normal de determinado fármaco se houver
história recente de uso excessivo por esse tipo de fármaco ou de etanol.
 a administração crônica de benzodiazepínicos leva a redução de receptores no cérebro
 sintomas de abstinência mais graves com drogas de meia vida curta e e faixa posológica alta imediatamente
antes da interrupção.
 dependência cruzada: capacidade de uma droga suprimir os efeitos de abstinência da suspensão de outra
droga, podendo utilizar drogas de ação mais longa para aliviar sintomas de abstinência de drogas mais curtas.
3. interações farmacológicas
 efeitos aditivos com outras drogas depressoras do SNC (pp: alcool, analgésicos opióides, anticonvulsivantes e
fenotiazinas) (menor: antihistamínicos, antihipertensivos e antidepressivas ATC)
 alteração na atividade de sistemas enzimáticos de matebolização de drogas (hepáticas). Cimetidina inibe
metabolismo e aumenta meia vida do diazepam. Barbitúricos aumentam o metabolismo, reduzindo a resposta
de certos agentes.
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