10) FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS

ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
10 ) FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
desenvolvimento de dependência. Em virtude dos sintomas
físicos da abstinência (aumento da ansiedade, tremor e
vertigem), os pacientes têm dificuldade em abandonar o uso
dos benzodiazepínicos. A tolerância é diminuída em relação
aos barbitúricos. Além disso, eles se ligam fortemente às
proteínas plasmáticas e muitos se acumulam gradualmente na
gordura corporal em virtude da sua elevada solubilidade
lipídica. Os principais efeitos colaterais dos BZD consistem
em sonolência, confusão, amnésia e comprometimento da
coordenação motora.
Quando os benzodiazepínicos são administrados juntamente
com outros depressores do SNC (álcool e anticonvulsivantes),
o resultado consiste em aumento dos efeitos sedativos e
depressores do SNC, incluindo perda da consciência,
diminuição da coordenação muscular, depressão respiratória e
morte.
Os fármacos ansiolíticos são utilizados no tratamento dos
sintomas da ansiedade, enquanto os fármacos hipnóticos são
utilizados no tratamento da insônia. Apesar dos objetivos
clínicos serem diferentes, as mesmas drogas são
frequentemente usadas para ambas as finalidades, variando-se
neste caso somente a dose para cada fim, devido ao fato de
que as drogas que aliviam a ansiedade geralmente produzem
certo grau de sedação e sonolência, que é um dos principais
inconvenientes do uso clínico dos ansiolíticos.
Os principais grupos de agentes ansiolíticos e hipnóticos
são: os benzodiazepínicos, os agonistas dos receptores de 5HT, os barbitúricos (obsoletos) e os antagonistas dos
receptores beta-adrenérgicos (propanolol).
1 – Benzodiazepínicos:
Os benzodiazepínicos são usados como ansiolíticos e
hipnóticos (triazolam, midazolam, zolpidem, lorazepam,
alprazolam,
nitrazepam,
diazepam,
clordiazepóxido,
flurazepam, e clonazepam). Esses medicamentos não exercem
efeitos antidepressivos.
Os benzodiazepínicos agem através de sua ligação a um sítio
regulador
específico
sobre
o
receptor
GABAa
potencializando, assim, o efeito inibitório do GABA. O
aumento na condutância dos íons de cloreto, induzido pela
interação dos benzodiazepínicos com o GABA, assume a
forma de um aumento na freqüência de abertura dos canais.
Afetam principalmente o sistema límbico (unidade
responsável pelas emoções).
O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do
cérebro, pois ao se ligar aos seus receptores, aumenta a
freqüência de abertura dos canais de cloreto (Cl-). A entrada
de cloreto no neurônio ocasiona a sua hiperpolarização com
conseqüente queda da excitabilidade celular. Existem subtipos
do receptor GABAa em diferentes regiões do cérebro, que
diferem na sua sensibilidade aos benzodiazepínicos.
Os benzodiazepínicos ansiolíticos são agonistas nesse local
regulador. Outros benzodiazepínicos, como por exemplo, o
flumazenil, são antagonistas e impedem as ações dos
benzodiazepínicos ansiolíticos. O flumazenil pode ser usado
no caso de superdosagem de benzodiazepínicos, e para
reverter a ação sedativa dos benzodiazepínicos administrados
durante a anestesia. O flumazenil não antagoniza a ação dos
barbitúricos e do etanol.
Os benzodiazepínicos causam:
- redução da ansiedade e da agressão;
- sedação, resultando em melhora da insônia;
- relaxamento muscular e perda da coordenação motora;
- supressão das convulsões (efeito antiepilético).
Os benzodiazepínicos são ativos por via oral e diferem
principalmente quanto à sua duração de ação. Os agentes de
ação curta (lorazepam e temazepam) são utilizados como
pílulas para dormir. Alguns agentes de ação prolongada
(diazepam e clordiazepóxido) são convertidos em metabólitos
ativos de ação prolongada (convertidos em nordazepam).
Os benzodiazepínicos
são relativamente seguros em
superdosagem. Suas principais desvantagens consistem em
interação com álcool, efeitos prolongados de ressaca e
2 – Barbitúricos (pentobarbital, fenobarbital e tiopental):
Todos os barbitúricos exercem atividade depressora sobre o
sistema nervoso central, produzindo efeitos semelhantes aos
dos anestésicos de inalação. Causam morte por depressão
respiratória e cardiovascular se forem administrados em
grandes
doses, constituindo um dos motivos pelos quais são
atualmente pouco utilizados como agentes ansiolíticos e
hipnóticos.
Os barbitúricos que continuam sendo utilizados amplamente
são os que exibem propriedades específicas, como o
fenobarbital – utilizado por sua atividade anticonvulsivante, e
o tiopental – amplamente utilizado como anestésico
intravenoso.
Os barbitúricos compartilham com os benzodiazepínicos a
capacidade de potencializar a ação do GABA; entretanto,
ligam-se a um sítio diferente no receptor de gaba/canal de
cloreto, e sua ação parece ser muito menos específica.
Parecem aumentar a duração da abertura dos canais de cloreto
regulados pelo GABA.
Além do risco da superdosagem perigosa, as principais
desvantagens dos barbitúricos residem no fato de que induzem
um elevado grau de tolerância e de dependência; além disso,
induzem acentuadamente à síntese do citocromo P-450
hepático e das enzimas de conjugação. Portanto, aumentam a
velocidade de degradação metabólica de muitas outras drogas,
dando origem a diversas interações farmacológicas
potencialmente incômodas.
A tolerância – que consiste numa diminuição da
responsividade a determinada droga após exposição repetida –
constitui uma característica comum dos sedativos-hipnóticos.
A tolerância pode ser explicada em parte pelo aumento do
metabolismo da droga no caso dos barbitúricos, e devido a
infra-regulação dos receptores de benzodiazepínicos no
cérebro.
A dependência fisiológica pode ser descrita como um estado
fisiológico alterado que exige a administração contínua da
droga para impedir o aparecimento de uma síndrome de
abstinência. No caso dos sedativos-hipnóticos essa síndrome
caracteriza-se por estados de maior ansiedade, insônia e
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Marcelo A. Cabral
excitabilidade do SNC, que podem progredir para convulsões.
Os sedativos-hipnóticos são em sua maioria capazes de
produzir dependência fisiológica quando utilizados de modo
crônico.
Canal de Cloreto:
4 – Antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos
(propranolol):
Essas drogas são utilizadas no tratamento de algumas formas
de ansiedade, particularmente quando os sintomas físicos são
incômodos, como sudorese, tremor e taquicardia. Sua eficácia
depende mais do bloqueio das respostas simpáticas periféricas
do que de qualquer efeito central. Algumas vezes são usados
por atores e músicos para reduzir os efeitos do medo do palco.
OBS: a injeção letal, utilizada nos EUA para a execução da
pena de morte, é composta por tiopental (para sedar) + bometo
de pancurônio (para paralisar o diafragma) + brometo de
potássio (para paralisar o coração).
3 – Agonistas dos receptores 5-HT (buspirona, ipsapirona
e gepirona):
Além da via do GABA, muito outros neurotransmissores e
moduladores foram implicados na ansiedade e no distúrbio do
pânico, particularmente a 5-HT, a noradrenalina e os
neuropeptídeos. A serotonina possui efeitos inibitórios e
excitatórios no SNC.
A buspirona é um potente agonista (apesar de não ser
seletivo) a nível do receptores 5-HT1A (inibitórios da
serotonina). Porém, ela não possui ação hipnótica,
anticonvulsivante ou miorelaxante. A ipsapirona e a gepirona
são semelhantes. Eles atuam sobre os receptores présinápticos inibitórios, reduzindo assim a liberação de 5-HT e
de outros mediadores. Além disso, inibem a atividade dos
neurônios noradrenérgicos do lócus celúreos, e desta maneira,
interferem nas reações de reatividade. Entretanto, são
necessários dias ou semanas para que a buspirona produza seu
efeito no homem, sugerindo um mecanismo de ação indireto
mais complexo, o que também torna o fármaco inapropriado
para o tratamento da ansiedade aguda. A buspirona é ineficaz
nos episódios de pânico. Esses medicamentos não causam
sedação nem descoordenação motora, e não foram relatados
efeitos de abstinência.
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