Investigação, v. 10, n. 1, p. 13-18, 2010 Investigação ISSN 2177-4080 (on-line) http://publicacoes.unifran.br Artigo de Revisão Rinite alérgica e asma: coexistência e influência do ambiente domiciliar Allergic rhinits and asthma: coexistence and influence household Lorena Santana Barbosa* Universidade de Franca, Franca, São Paulo, Brasil. ■ Recebido em: 23/11/09 | Recebido revisado em: 28/12/09 | Aceito em: 10/02/10 | Disponível on-line em: 07/05/10 ■ resumo Rinite alérgica e asma são reações de hipersensibilidade tipo I mediadas por IgE a substâncias estranhas. Estas doenças são muito prevalentes e a asma pode levar ao óbito, fatos que as tornam onerosas à saúde pública. São influenciadas por fatores genéticos, prénatais e ambientais. Este trabalho de revisão objetivou analisar a influência domiciliar da predisposição genética e da diferença de gênero no desenvolvimento da rinite alérgica e da asma e também averiguar a coexistência destas duas doenças. Palavras-chave: Reações de hipersensibilidade tipo I; IgE; Asma; Rinite. abst r ac t Allergic Rhinitis and asthma are hypersensitivity type I reactions mediated by IgE to foreign substances. These diseases are very prevalent and asthma can lead to death, facts that make them costly to public health. They are influenced by genetic factors, prenatal and environmental. This work of revision aimed to analyze the influence household pre-provision genetics and the difference of gender in the development of allergic rhinitis and asthma and also investigate the coexistence of these two diseases. Keywords: Hypersensitivity type I; IgE; Asthma; Rhinitis. 1. Introdução A reação de hipersensibilidade tipo I ou imediata é consequência da estimulação dos mastócitos teciduais e dos basófilos circulantes, mediada pela imunoglobulina IgE. Esta reação imediata é responsável pelas doenças atópicas (rinite e asma), anafilaxia e urticária (ABBAS; LICHTMAN, 2005; TERR, 2000). Os antígenos ou alérgenos responsáveis por causar as reações de hipersensibilidade tipo I são proteínas ou substâncias químicas ligadas às proteínas com baixo peso molecular, glicosiladas e com alta solubilidade nos fluidos orgânicos. Estas características protegem, provavelmente, os antígenos contra a desnaturação e degradação pelo trato gastrointestinal, permitindo que sejam absorvidos intactos (ABBAS; LICHTMAN, 2005). A interação de IgE específica para o alérgeno determinado conduz a desgranulação de mastócitos e basófilos e a liberação de mediadores pré-formados, como a histamina, e a síntese de outros mediadores, como os leucotrienos, as citocinas, fator ativador de plaquetas (PAF) e as prostaglandinas (TOCHE, 2004). A rinite alérgica constitui a manifestação mais comum de uma reação atópica a alérgenos inalados. É uma doença crônica que pode se manifestar pela primeira vez em qualquer idade, mas é comum seu aparecimento em crianças e adolescentes. Os principais sinais são: secreção de muco, tosse, espirro e dificuldade de respiração. A doença é de ocorrência sazonal em indivíduos alérgicos ao pólen, e a rinite, neste exemplo, é conhecida como febre do feno. Entretanto, pode ocorrer durante todo o ano se a sensibilidade a algum alérgeno for perene, como a poeira doméstica, ou podem ocorrer sintomas perenes com exacerbações sazonais em pacientes com múltiplas alergias (ABBAS; LICHTMAN, 2005; TERR, 2000). A rinite alérgica chega a atingir mais de 10% da população *Autor correspondente Endereço: Avenida Presidente Vargas, 655, CEP: 75600-000, Goiatuba/GO | Telefone: (64) 3495-1748 | E-mail: [email protected] 14 L. S. Barbosa • Investigação, v. 10, n. 1, p. 13-18, 2010 mundial, causando queda na qualidade de vida. Apresenta grande impacto socioeconômico, visto que 60% das ausências no trabalho estão relacionadas diretamente aos sintomas respiratórios, sendo boa parte associada à rinite alérgica (SILVA; MELLO JÚNIOR; MION, 2005). A asma é uma doença broncopulmonar, clinicamente caracterizada por dispneia (falta de ar), paroxística (quando se manifesta por sibilos mais audíveis na fase expiratória associada à grande quantidade de muco) ou persistente e sibilância (chiado). Durante o período não-paroxístico pode-se caracterizar por tosse noturna ou após exercícios físicos. Geralmente é aliviada pelo uso de broncodilatadores. A asma extrínseca é conhecida como asma alérgica, atópica ou imunológica e geralmente é desenvolvida no início da vida. História familiar de doença atópica e a coexistência de rinite alérgica são observadas nos pacientes com asma. Além disso, a asma é uma doença na qual interagem determinantes ambientais e genéticos (LEMLE et al., 2002; TELDESCHI; SANT’ANNA; AIRES, 2002; TERR, 2000). A asma classifica-se quanto à sua intensidade em intermitente, persistente leve, persistente moderada e persistente grave. Na asma intermitente, o paciente tem crises uma vez na semana e os sintomas noturnos são raros. A asma persistente leve é caracterizada por uma crise por semana e os sintomas noturnos são ocasionais. Já na asma persistente moderada, os sintomas são diários, mas descontínuos. Os sintomas noturnos são frequentes, necessitando de corticosteroides sistêmicos ou inalação. Na asma persistente grave os sintomas são diários e contínuos, sendo indispensável a internação em vários casos, havendo risco de óbito (KIERTSMAN, 2004). Um dado interessante é que a rinite e a asma coexistem como se fossem uma mesma entidade nosológica, já que de 28% a 50% dos asmáticos possuem rinite alérgica, enquanto a rinite isolada é encontrada em 20% da população mundial. Por outro lado, a asma coexiste em 13% a 38% dos pacientes com rinite alérgica, ao passo que na população como um todo esta proporção varia entre 5% a 15% (CAMARGOS et al., 2002). Nesse contexto, objetiva-se neste artigo evidenciar os aspectos que unem rinite alérgica e asma, analisando a possível associação da influência ambiental e genética no desenvolvimento destas afecções. 2. Revisão da literatura 2.1 Rinite e asma: um modelo em construção A prevalência de doenças alérgicas mediadas pelo anticorpo IgE tem aumentado consideravelmente nas últimas décadas em todo o mundo. Isto pode ser explicado por diversos fatores, entre os quais, maior exposição ambiental a alérgenos (presença de almofadas e cortinas, entre outros), mudanças no estilo de vida (ex: hábito de fumar, novos hábitos alimentares e formas de higiene), melhor reconhecimento da doença, maior reatividade imunológica, contribuição de fatores infecciosos e socioeconômicos e grande concentração de poluentes externos (SOARES et al., 2007 apud MOSGES, 2002). Asma e rinite alérgica são manifestações de um mesmo processo inflamatório e as numerosas evidências que reforçam este novo paradigma resultam, por exemplo, na elaboração de um documento publicado em colaboração com a Organização Mundial de Saúde (OMS) que recebeu a sigla “ARIA”, construída a partir da fusão das primeiras letras da expressão inglesa Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (rinite alérgica e seu impacto na asma) (TOLEDO, 2004). Tanto a asma quanto a rinite são partes de um mesmo processo sistêmico, no qual a medula óssea contribui ativamente, interagindo com sinais hematopoéticos tissulares (estroma e matriz medulares), que sustentam a inflamação crônica das vias aéreas. Eosinófilos e seus progenitores podem atuar como autoestimuladores ao produzir o seu próprio fator de crescimento e, assim, perpetuar o processo inflamatório na asma e na rinite (IBIAPINA et al., 2006). A OMS propôs, ainda, uma terminologia para asma e rinite, quando estas coexistem no mesmo paciente: síndrome da asma e rinite alérgica combinadas. Mesmo em pacientes não atópicos, estudos longitudinais e transversais de coorte demonstram que a rinite precede a asma e representa importante fator de risco para o desenvolvimento dessa doença. Ainda nesse contexto, Toledo e coautores sugerem que a presença de uma dessas doenças aumenta a prevalência da outra (TOLEDO, 2004). A coexistência da rinite alérgica e da asma foi documentada por Ibiapina et al. (2006), estimando-se que 60% a 78% dos asmáticos sejam portadores de rinite alérgica. O fato de a rinite preceder a asma é perceptível na marcha atópica. Este termo refere-se à história natural das doenças atópicas que se manifestam numa típica sequência: começam na infância com a dermatite atópica e alergia alimentar, entram em remissão e logo evoluem para rinite em 50% dos casos e destes mais de 40% progridem para a asma, com raras exceções (TOLEDO, 2004). Diante desses fatos é relevante admitir a rinite alérgica e a asma como doenças inter-relacionadas, a partir de evidências epidemiológicas, imunológicas e fisiopatológicas, além da unicidade das vias aéreas superiores e inferiores, abrindo assim perspectivas promissoras para o advento de estratégias terapêuticas integradas para estas afecções (CAMARGOS et al., 2002). 2.2 Um paradigma liderado por fatores genéticos, imunológicos e ambientais Fatores genéticos, pré-natais e ambientais são importantes no desenvolvimento da atopia, tomando diferentes formas, em diferentes indivíduos. A asma alérgica e a rinite alérgica constituem as manifestações clínicas mais comuns de atopia (ABBAS; LICHTMAN, 2005). A genética da asma alérgica e da rinite alérgica é complexa, visto que não são determinadas por um único gene e não seguem o padrão mendeliano. Por sua vez, aparentemente, elas são definidas por um modelo poligênico com um padrão de penetrância incompleta e influência oligogênica, ou seja, há vários loci responsáveis pelo desenvolvimento da atopia (CAMPOS, 2005). A maior evidência para o desenvolvimento da atopia, em relação à genética, baseia-se em estudos efetuados em gêmeos, os quais demonstraram que os níveis totais de imunoglobulina E (IgE) estão determinados geneticamente, com um grau de herança que oscila entre 50% e 80%. No cromossomo 5 há um grupo de genes responsáveis pela produção de diversas citocinas, L. S. Barbosa • Investigação, v. 10, n. 1, p. 13-18, 2010 como a interleucina-4 (IL-4), a interleucina-13 (IL-13), a interleucina-9 (IL-9) e o fator estimulador de colônias de granulócito (GM-CSF), assim como para a molécula CD14. Há também uma possível associação entre o polimorfismo de 5q 31-33 e eosinofilia periférica, indicando o risco de asma. O cromossomo 11q contém os genes que codificam os receptores de alta afinidade da imunoglobulina E (IgE). Esta está associada ao desenvolvimento da asma alérgica e da rinite alérgica. Outros genes associados são os genes do interferon-γ (IFN-γ), no cromossomo 12, o gene da interleucina-5 (IL-5) e o gene inibidor da α-1 proteinase (ROJAS 2002, p. 68). Em relação à influência do período pré-natal no desenvolvimento da atopia, o ambiente uterino é imunologicamente ativo, e assim pode interferir na resposta imune fetal, produzindo um fenótipo TH2 para proteger o feto da rejeição mediada pela resposta TH1 das células maternas. Esse direcionamento para a resposta TH2 pode ser potencializado pela atopia materna, o que justifica o porquê do desenvolvimento de doenças alérgicas na infância estar mais relacionado à atopia materna do que à paterna. Há evidências de que possa ocorrer a sensibilização pelos aeroalérgenos, ainda na fase uterina (CAMPOS, 2005). Segundo Rojas (2002), o tabagismo materno “in útero” aumenta os níveis de imunoglobulina E (IgE) e Imunoglobulina D (IgD) no sangue do cordão umbilical, aumentando o risco de se desenvolverem enfermidades atópicas antes dos 18 meses de idade. É importante, durante o período de gravidez, evitar contatos com os alérgenos, como ácaros e pelos de animais. Os lactentes devem ser amamentados, e se não for possível, utilizar leite hipoalergênico. Os primeiros anos de vida são importantes para evitar o desenvolvimento da atopia, iniciando a prevenção pela via digestiva, evitando alimentos alergênicos como ovo, amendoim e frutas (como kiwi e maracujá). Além disso, evitar o uso excessivo de antibióticos nos quadros infecciosos das vias aéreas dos lactentes, pois isso estimula a troca da resposta TH1 produtora da imunoglobulina G (Ig-G), pela resposta T H2 produtora da imunoglobulina E (IgE) (AVIÑA; CASTAÑEDA, 2006, p. 51-53). Dentre os fatores ambientais, o tabagismo e a poluição agravam significativamente o risco de asma e rinite. A higiene do ambiente físico é fundamental no tratamento de pacientes atópicos. Portanto, deve-se evitar poeira domiciliar (ácaros), animais de sangue quente (inclusive aves e roedores), umidade na casa, odores fortes, plantas. Outras medidas de controle são: limpar a casa quando o indivíduo atópico não estiver presente, não usar espanador ou vassoura, mas pano úmido, evitar o uso de colchões, travesseiros, carpetes, poltronas, colchas de cama e almofadas de tecido, bem como bichos de pelúcia. Encapar travesseiros e colchões com plástico fino ou vinil, e expor ao sol com frequência. Lavar as roupas de cama com temperatura maior que 60 °C. É certo que todas as recomendações propostas não serão atendidas, porém é necessário ir adequando as alterações conforme a necessidade e a possibilidade (CAMARGOS et al., 2002; KIERSTMAN, 2004). 2.3 Remodelamento das vias aéreas O sistema respiratório é considerado uma unidade morfofuncional. A mucosa nasal e brônquica possui epitélio pseudoestratificado, com células ciliadas, colunares amparadas sobre a mem- brana basal. Caracteriza-se por ser constituído por numerosos mastócitos e tecido linfoide, associado à mucosa ou ao brônquio (CAMARGOS et al., 2002). Entre as células epiteliais, foram descritos dois tipos de células imunocompetentes, os linfócitos TCD8+ (citotóxico) e as células dendríticas. Estas formam uma rede entre as células epiteliais e estendem seus dendritos até a luz dos brônquios, podendo assim identificar os antígenos captados na camada mucosa e transportando-os até os linfonodos mais próximos, dando início à resposta imune. Na lâmina própria e na submucosa dos brônquios os linfócitos B e T são os que predominam, juntamente com monócitos, mastócitos e eosinófilos. Na submucosa, ainda se encontram os vasos sanguíneos, as glândulas mucosas e nervos (LEMLE et al., 2002; CAMARGOS et al., 2002). A inervação do sistema respiratório é feita por fibras colinérgicas, adrenérgicas, não colinérgicas e não adrenérgicas. A inervação colinérgica é a via efetora principal da broncoconstrição. Já a inervação adrenérgica atua por mecanismos diferentes no nariz e nos brônquios. Os agonistas α-adrenérgicos são potentes vasoconstritores nasais, enquanto que os agonistas β2-adrenérgicos são broncodilatadores (CAMARGOS et al., 2002). Remodelamento das vias aéreas é o nome dado ao conjunto de lesões anatomopatológicas observadas no sistema respiratório: lesão do epitélio ciliado estratificado; depósito de fibras colágenas (tipo I, III, IV e V), laminina, tenascina C, proteínas da matriz celular e proteoglicanos sobre a membrana basal e hiperplasia dos microvasos, das células caliciformes, da musculatura lisa e dos nervos. A autópsia de pulmões de asmáticos revelou profundas anomalias estruturais. A remodulação resultante das paredes das vias aéreas contribui para a gravidade e cronicidade da asma pelo estreitamento das vias aéreas. O epitélio inflamado é uma importante fonte de quimiocinas, citocinas, peptídeos, espécies reativas de oxigênio e mediadores lipídicos, contribuindo para o desenvolvimento da patogenia da rinite e da asma (CAMPOS, 2005; KNIGHT, 2001; OLIVEIRA; ROCCO, 2005). Segundo Ibiapina et al. (2006), o remodelamento das vias aéreas inferiores pode ser percebido tanto nos pacientes com rinite isolada, quanto em pacientes com rinite e asma, o que gera a teoria da doença da via aérea única, já que geralmente rinite alérgica e asma coexistem no mesmo paciente. 2.4 Tratamento O tratamento da alergia é feito com medicamentos e medidas não farmacológicas, que incluem controle ambiental, imunoterapia e cirurgia (LUBIANCA NETO, 2004). Os objetivos farmacológicos do tratamento da rinite alérgica são o alívio dos sintomas e a promoção de uma prevenção efetiva. Dentre os grupos farmacológicos empregados, os antihistamínicos são os fármacos mais prescritos para o tratamento da rinite alérgica, sendo utilizados há mais de 50 anos. Os chamados anti-histamínicos de primeira geração ou clássicos, como a prometazina, possuem como principal efeito adverso a sonolência. A partir da década de 1970, surgiram no mercado os anti-histamínicos de segunda geração ou não clássicos, como a loratadina e a cetirizina, que em doses terapêuticas não causam sedação (IBIAPINA et al., 2008). 15 16 L. S. Barbosa • Investigação, v. 10, n. 1, p. 13-18, 2010 Os anti-histamínicos atuam como antagonistas e são denominados de acordo com o receptor para histamina com o qual interagem. Assim, aqueles que agem preferencialmente em receptores H1, H2, H3 e H4 são denominados, respectivamente, anti-H1, anti-H2, anti-H3, anti-H4. Os anti-H1 são os mais utilizados no tratamento da rinite alérgica, aliviando os sintomas de espirros, rinorreia e prurido nasal, porém, não são muito eficazes no controle da obstrução nasal. Por esta razão, os anti-histamínicos são melhores para o tratamento da rinite alérgica sazonal, já que a obstrução nasal é um problema permanente na rinite alérgica perene. Neste caso a associação entre anti-histamínicos e vasoconstritores sistêmicos (agonistas alfa-adrenérgicos) é eficaz para o tratamento da rinite alérgica perene, na tentativa de compensarem a relativa ineficácia dos anti- histamínicos no controle da obstrução nasal (LUBIANCA NETO, 2004; NUNES, 2006). Entre os estabilizadores de membrana, o cromoglicato dissódico tem sido utilizado no tratamento da rinite alérgica e da asma, desde o início da década de 1970. Atua impedindo a liberação de mediadores como a histamina e outros autacoides, estabilizando a membrana dos mastócitos. A ausência de efeitos colaterais significativos torna esta droga segura para utilização de tratamento de alergias em crianças (BERND; GESU, 2000). O corticosteroide é o medicamento de escolha no tratamento de manutenção dos pacientes com asma persistente. Também é indicado para o tratamento da rinite alérgica. Este grupo farmacológico atua reduzindo a infiltração de células inflamatórias, reduz a permeabilidade epitelial e endotelial, melhora a função pulmonar e reduz a hiper-reatividade nasal. Após entrar na célula, o corticosteroide une-se ao seu receptor no citoplasma e é transportado ao núcleo da célula, onde se liga a sequências específicas do DNA celular, impedindo a produção de diversas proteínas. Isto resulta em diminuição da formação de citocinas TH2, inibem a produção de vasodilatadores, e reduzem o recrutamento das células inflamatórias. Os corticosteroides podem ser de uso inalatório, como a beclometasona e a budesonida, ou de uso sistêmico, como a prednisona e a prednisolona (FERNANDES, 2004; IBIAPINA et al., 2008; MEGID et al., 2006; RANG et al., 2004). Os anticolinérgicos também são utilizados, principalmente na asma. Em casos de rinorreia persistente, podem ser utilizados na rinite. Um dos representantes deste grupo é o brometo de ipatrópio, que possui ação broncodilatadora devido à inibição dos receptores muscarínicos do músculo liso do brônquio, competindo com a acetilcolina e antagonizando os efeitos da mesma, bloqueando, assim, o impulso aferente vagal (LUBIANCA NETO, 2004). Os antileucotrienos atuam bloqueando os receptores de cisteinil-leucotrienos. Os representantes deste grupo são o Montelucaste e Zafirlucaste. Possuem efeito anti-inflamatório e, com uso prolongado, diminuem a hiper-responsividade das vias aéreas. É indicado para o tratamento de asma induzida por exercícios e em asma persistente (FERNANDES, 2004; RANG et al., 2004). Outros medicamentos utilizados para o alívio de sintomas da asma são os β agonistas e as metilxantinas. Os β agonistas atuam relaxando a musculatura lisa dos brônquios e constituem o principal alvo terapêutico para alívio imediato da obstrução de vias aéreas nas crises agudas de asma. Os agonistas β2 de curta ação (salbutamol, terbutalina e fenoterol) são os medicamentos preferíveis para o alívio dos sintomas da asma, enquanto os de longa duração (formoterol) são associados à terapia de manutenção com corticosteroides inalatórios (FERNANDES, 2004). As metilxantinas são constituintes químicos de ocorrência natural com atividades farmacológicas, cujos representantes são teofilina, teobrimina e cafeína. A teofilina e a cafeína são encontradas no café, enquanto a teobrimina é constituinte do cacau. As metilxantinas exercem várias ações como estimulantes do sistema nervoso central, estimulante do sistema cardiovascular e exercem efeito diurético fraco. Porém são utilizadas há muito tempo como broncodilatadores em pacientes que não respondem adquadamente aos agonistas β2. Willian Withering, médico britânico, recomendava “café bem forte” como remédio para asma. A teofilina, principal metilxantinta utilizada em medicina clínica, apresenta propriedades anti-inflamatórias e broncodilatadoras. Estes efeitos são possivelmente resultantes da inibição das fosfodiesterases (RANG et al., 2004; ZACARIAS; CASTRO; CENDON, 2007). Quanto às medidas não farmacológicas, o controle do ambiente é a estratégia necessária para reduzir a exposição dos indivíduos atópicos a substâncias irritantes, como fumaça de cigarro e odores fortes: perfumes, cosméticos, produtos de limpeza, inseticidas, tintas. Retirar do ambiente todos os carpetes, cortinas pesadas, bichos de pelúcia, livros e móveis estofados, remover plantas e animais de estimação da área de dormir, não utilizar espanador ou vassoura e nem limpar a casa quando o indivíduo alérgico estiver presente são táticas efetivas para prevenir a asma. Assim sendo, as medidas ideais de limpeza e organização domiciliar seriam: utilizar pano úmido e aspirador de pó, encapar colchões e travesseiros com vinil ou plástico fino expondo-os ao sol com frequência, evitar umidade na casa para que não proliferem fungos (mofo) e realizar a retirada do mofo com ácido fênico a 5% (FINKEL; PRAY, 2007; KIERSTMAN, 2004). A imunoterapia ou dessensibilização é outra medida não medicamentosa que consiste em administrar por via subcutânea doses crescentes de alérgenos para os quais o paciente é sensibilizado. É recomendada para reações de hipersensibilidade tipo I e obrigatória em pacientes que tiveram reações alérgicas graves a picadas de insetos e que estão sob ameaça de novas picadas. Por fim, a cirurgia colabora para diminuir os sintomas de rinite alérgica. A neurectomia do vidiano é uma cirurgia que interfere nos impulsos autonômicos, tendo sido utilizada para o tratamento da rinorreia profusa (LUBIANCA NETO, 2004). 3. Conclusões As doenças alérgicas mediadas por anticorpo IgE têm aumentado sua prevalência de maneira considerável nas últimas décadas. Os diversos fatores que explicam o avanço nos números de casos de rinite alérgica e asma são consequências da vida urbana moderna: um novo estilo de sobrevivência, principalmente nos grandes centros, refletido na poluição ambiental, no hábito alimentar, na grande preocupação com as formas de higiene e nos fatores socioeconômicos. Esses fatores denunciam, na maioria das vezes, um jeito nada saudável de viver e de evitar atopias. Diante disso, nota-se a importância da notificação das doen- L. S. Barbosa • Investigação, v. 10, n. 1, p. 13-18, 2010 ças alérgicas pelos profissionais de saúde de forma sistematizada, para que seja feito um controle dessas doenças de acordo com cada região, uma vez que a asma pode levar ao óbito. Controle ambiental correto e conduta terapêutica são maneiras eficazes de prevenir ou aliviar os sintomas. O entendimento de que rinite alérgica e asma são doenças inter-relacionadas vem sendo afirmado progressivamente através de estudos realizados, podendo a rinite preceder a asma e abrir perspectivas promissoras para o advento de estratégias terapêuticas integradas para estas enfermidades. A dificuldade de se encontrar uma solução farmacológica ou de imunoterapia está na falta do completo esclarecimento dos mecanismos imunológicos envolvidos nos quadros de rinite alérgica e asma alérgica. O controle do ambiente dificulta o aparecimento de novos sintomas, embora seja uma alternativa dispendiosa. De imediato, faz-se necessário buscar condições próprias para cada região, partindo da conscientização pública e dos profissionais de saúde. Referências ABBAS, A. K. ; LICHTMAN, A. H. Hipersensibilidade Imediata. In: . Imunologia celular e molecular. Tradução Claúdia Reali. 5. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2005. p. 445-465. AVIÑA FIERRO, J. A.; CASTAÑEDA GAYTÁN, D. 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Barbosa • Investigação, v. 10, n. 1, p. 13-18, 2010 Conflitos de Interesse Não houve conflitos de interesse de qualquer natureza (econômicos, pessoais, científicos, assistenciais, educacionais, religiosos e sociais) que possam ter interferido nos resultados da pesquisa.