Decitabina em Síndrome Mielodisplásica

Grupo Técnico de Auditoria em Saúde
Parecer do
Grupo Técnico de
Auditoria em Saúde
1 9 /2 0 0 9
Belo Horizonte
Julho/2009
Tema: Decitabina em Síndrome Mielodisplásica
Grupo Técnico de Auditoria em Saúde
Autoras: Izabel Cristina Alves Mendonça
Cristina Said Saleme
Christiane Guilherme Bretas
Lélia Maria de Almeida Carvalho
Silvana Márcia Bruschi Kelles
Bibliotecária: Isabel Cristina Buccini
Instituições parceiras:
Associação dos Hospitais de Minas Gerais – AHMG
Associação Médica de Minas Gerais – AMMG
Federação Interfederativa das Unimeds de Minas Gerais
Federação Nacional das Cooperativas Médicas - FENCOM
Instituto de Previdência dos Servidores do Estado de Minas Gerais – IPSEMG
Contato: [email protected]
Grupo Técnico de Auditoria em Saúde
RESUMO
As síndromes mielodisplásicas compreendem um conjunto heterogêneo de doenças
hematopoiéticas que se caracteriza por hematopoiese ineficaz, citopenias crônicas
(anemia, neutropenia e trombocitopenia) no sangue periférico e maturação celular
anormal.
Como
resultado,
os
pacientes
com
diagnóstico
de
síndrome
mielodisplásica podem apresentar anemia sintomática, infecções, sangramento, bem
como a progressão para leucemia mielóide aguda e freqüentemente refratária ao
tratamento padronizado. Os tratamentos propostos incluem hemotransfusão de
hemácias ou plaquetas, o uso de estimuladores de fatores de crescimento e
antibióticos que ainda permanecem como a principal terapêutica suportiva.
O desconhecimento da patogênese da doença tem restringido o desenvolvimento de
drogas efetivas.
Para indicar o melhor tratamento foram propostas algumas classificações conforme
apresentação da doença e alterações morfológicas da medula óssea. A classificação
FAB (Franco-Americana e Britânica) foi baseada na percentagem de blastos
presentes na medula óssea. Outra classificação da Organização Mundial de Saúde
incluiu modificações sobre a primeira classificação e considerou que pacientes com
20% ou mais de blastos já podem ser classificados como portadores de Leucemia
Mielóide Aguda (LMA). Para determinar o prognóstico foi elaborado outro escore de
avaliação: IPSS (International Prognostic Scoring System) que inclui a percentagem
de blastos, anormalidades citogenéticas e o número de citopenias.
Outras propostas de tratamento levam em consideração a idade: para menores de
60 anos, a quimioterapia de alta intensidade e o transplante de medula óssea são a
melhor opção. Para o grupo de pacientes com idade superior a 60 anos existe a
possibilidade de tratamento com terapia de baixa intensidade e cuidado suportivo.
O objetivo desse estudo foi avaliar a efetividade da quimioterapia de baixa
intensidade com utilização da droga decitabina, um agente hipometilante que
promove a expressão dos genes supressores do crescimento tumoral.
Para avaliar a eficácia e segurança da decitabina, recuperou-se na literatura o
abstract de um ensaio clínico, um ensaio clínico fase II e um ensaio clínico fase III,
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que mostra em seus resultados que não houve diferença estatística sobre os
desfechos primários avaliados, isto é, sobrevida global ou progressão para LMA.
A
taxa de resposta completa e parcial ocorreu em 15 pacientes (17%) entre os 89
tratados. Estatisticamente, a intervenção mostrou benefício em análise de subgrupo,
para pacientes classificados como risco intermediário II (sete pacientes). A mediana
do tempo de progressão para LMA ou morte foi maior para o subgrupo intermediário
II e alto risco que o grupo de comparação. Com esses resultados o FDA (Food and
Drug Administration) aprovou a droga nos Estados Unidos e a ANVISA liberou o
medicamento para comercialização em janeiro de 2009. A síndrome mielodisplásica
é considerada uma “doença órfã”, isto é, com prevalência baixa e poucos casos
elegíveis para o tratamento. Mesmo assim, o alto custo do tratamento, por poucos
meses de resposta, tem que ser analisado com rigor.
Grupo Técnico de Auditoria em Saúde
SUMÁRIO
1
INTRODUÇÃO.................................................................................................6
1.1 Questão clínica.................................................................................................6
1.2 Aspectos epidemiológicos................................................................................6
1.3 Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas....................9
2
MÉTODO........................................................................................................12
2.1 Bases de dados e estratégia de busca..........................................................12
3
RESULTADOS...............................................................................................13
4
RECOMENDAÇÕES.....................................................................................16
REFERÊNCIAS.............................................................................................18
ANEXOS.......................................................................................................19
Grupo Técnico de Auditoria em Saúde
1. INTRODUÇÃO
1.1 Questão clínica
Para pacientes adultos com diagnóstico de síndrome mielodisplásica (SMD) e não
elegíveis para o transplante de medula óssea o uso da droga decitabina endovenosa
e cuidado suportivo alteram a taxa de sobrevida global, tempo de progressão da
doença para leucemia mielóide aguda (LMA) ou qualidade de vida quando
comparado a outras drogas quimioterápicas de baixa intensidade (tais como
citarabina)? Ou quando comparados a quimioterapia de alta intensidade? Ou com
cuidados suportivos apenas?
1.2 Aspectos epidemiológicos e clínicos
As síndromes mielodisplásicas compreendem um conjunto heterogêneo de doenças
hematopoiéticas que se caracterizam por hematopoiese ineficaz, citopenias crônicas
(anemia, neutropenia e trombocitopenia) no sangue periférico e maturação celular
anormal.
Como
resultado,
os
pacientes
com
diagnóstico
de
síndrome
mielodisplásica podem apresentar anemia sintomática, infecções, sangramento, bem
como a progressão para leucemia mielóide aguda e freqüentemente refratária ao
tratamento padronizado1.
A doença ocorre em adultos idosos, com média de idade de 65 a 70 anos. A
incidência anual é de 20/100.000 para grupo maior de 70 anos e muitas vezes estão
associadas a outras comorbidades, o que dificulta o tratamento. O desconhecimento
da patogênese da doença tem restringido o desenvolvimento de drogas efetivas2.
Um número significativo de pacientes com mielodisplasia evolui para leucemia
mielóide aguda (LMA) e responde menos ao tratamento padronizado do que aqueles
portadores de leucemia mielóide aguda de origem primária.
A hemotransfusão de hemácias ou plaquetas, o uso de estimuladores de fatores de
crescimento de hemácias, leucócitos e antibióticos permanecem ainda como a
principal terapêutica suportiva1.
Foram elaboradas classificações conforme apresentação da doença e das
alterações morfológicas da medula óssea. A classificação FAB (Franco-Americana e
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Britânica) foi baseada na percentagem de blastos presentes na medula óssea.
A classificação da Organização Mundial de Saúde incluiu modificações sobre a
primeira classificação e considerou que pacientes com 20% ou mais de blastos já
podem ser classificados como portadores de LMA.
De acordo com essas classificações avalia-se a gravidade e estágio da doença para
estabelecer as possibilidades de tratamento.
Para determinar o prognóstico foi elaborado outro escore de avaliação: IPSS
(International Prognostic Scoring System) que inclui a percentagem de blastos,
anormalidades citogenéticas e o número de citopenias. Foram estratificados em
quatro grupos de risco para sobrevida global e evolução para leucemia mielóide
aguda: baixo (0), intermediário-I (0,5 a 1,0), intermediário-II (1,5 a 2,0) e alto (2,5 a
3,5). A sobrevida global foi de 5,7; 3,5; 1,2; e 0,4 anos para cada escore
respectivamente. A evolução para leucemia mielóide aguda (LMA) ocorre em 25%
dos pacientes no período de 9,4; 3,3; 1,1 e 0,2 anos de acordo com os quatro
escores de risco. A falência da medula óssea leva mais pacientes classificados
como risco intermediário-II ao óbito do que para evolução para LMA, enquanto que
pacientes classificados como alto risco já deveriam ser considerados como LMA1.
Veja tabela abaixo3:
Tabela 1 - Fatores de prognósticos de acordo com a classificação IPSS
Pontuação
0
0,5
1,0
Blastos na
<5
5 a 10
-
bom
intermediário
ruim
0a1
2a3
1,5
11 a 20
2,0
21 a 30
M.O.(%)
1
Cariótipo
Citopenias
2
Cariótipo de baixo risco: normal, deleção do cromossomo Y, deleção do braço
longo do cromossomo 5 ou deleção do braço longo do cromossomo 20. Cariótipo
de risco intermediário: todas as outras alterações citogenéticas. Cariótipo de
risco alto: alterações complexas (>3) ou alterações citogenéticas envolvendo o
cromossomo 7.
Citopenias: neutrófilos < 1.500/mm3 ou plaquetas < 100.000/mm3 e Hb < 10g/dl3.
Apesar dessas classificações, outros fatores devem ser levados em consideração
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para avaliar o paciente.
O objetivo do tratamento:
•
Controlar os sintomas devido à citopenias;
•
Melhorar a qualidade de vida, incluindo minimizar a toxicidade das terapias;
•
Melhorar a sobrevida global;
•
Diminuir a progressão para LMA.
O tratamento, de acordo com a intensidade pode ser classificado em:
•
Alta intensidade que requer internação e tem risco aumentado relacionado a
mortalidade, secundário a morbidade do próprio tratamento – quimioterapia
intensiva e transplante de medula óssea;
•
Baixa intensidade foi definida para pacientes que não necessitam de
internação e são tratados com fatores de crescimento hematopoiéticos,
agentes indutores de diferenciação celular, modificadores de resposta
biológica e quimioterapia de baixa intensidade.
De acordo com a National Compeensive Cancer Network (NCCN) o tratamento da
Síndrome Mielodisplásica inclui:
•
Pacientes com idade menor ou igual a 60 anos, em boas ou excelentes
condições de desempenho e que foram classificados em IPSS intermediário-II
ou alto risco (expectativa de sobrevida de 0,3 a 1,8 anos), seriam indicados
predominantemente para terapias de alta intensidade;
•
Pacientes com idade menor ou igual a 60 anos, em boas ou excelentes
condições de desempenho e que foram classificados em IPSS de baixo risco
ou risco intermediário-I (expectativa de vida de cinco a 12 anos), seriam
indicados para terapias de baixa intensidade ou cuidado de suporte;
•
Pacientes maiores de 60 anos, em boas condições de desempenho e que são
classificados em IPSS risco intermediário-II ou alto risco (expectativa de vida
de 0,5 a 1,1 anos), seriam considerados primariamente para terapia de baixa
intensidade, pacientes selecionados teriam indicação para terapia de alta
intensidade;
•
Pacientes maiores de 60 anos de idade em boas condições de desempenho e
que são classificados em IPSS de baixo risco e intermediário-I (expectativa de
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vida de três a cinco anos), seriam considerados primariamente para
cuidados de suporte ou terapia de baixa intensidade;
•
Pacientes em condições de desempenho ruim seriam considerados para
cuidados de suporte, embora pacientes selecionados pudessem ser indicados
para terapia de baixa intensidade.
A quimioterapia de baixa intensidade é o objetivo da avaliação dessa revisão.
Pacientes com risco intermediário II ou alto do escore IPSS são recomendados para
esse tipo de terapia. As drogas disponíveis são a citarabina, que obteve o resultado
de 20% de remissão completa em ensaio clínico fase II, mas com eventos adversos
de hepatotoxicidade grave, motivo pelo qual deixou de ser recomendada para
pacientes com mielodisplasia, a azaciditina não disponível no Brasil e decitabina
(Dagogen®) recém liberada pela ANVISA no Brasil4.
1.3 Descrição do produto e alternativas terapêuticas
A decitabina (5-Aza-2’-desoxicitidina) é um análogo do nucleosídeo citosina 2,
inibidor seletivo das metiltransferases do DNA.
Decitabina é inicialmente ativada pela deoxicitidinaquinase da forma monofosforilada
para
decitabina
trifosforilada
que
incorpora
ao
DNA
com
depleção
das
metiltransferases e indução a replicação do DNA dependente da hipometilação.
Decitabina em altas doses atrasa a síntese do DNA e leva a citotoxicidade celular.
Em dose baixa induz a alteração expressão do perfil genético tumoral que favorece
a diferenciação celular, reduz a proliferação celular e aumenta a apoptose.
Aberrações de metilação do DNA estão presentes em muitas doenças malignas com
concomitante hipometilação global e hipermetilação localizada. Aumento da
metilação afeta regiões regulatórias (gene promotor) localizadas e supressão da
expressão do gene. Nesses casos leva ao câncer com alternativa de mutação ou
deleção para inativação dos genes supressores do tumor ou outros genes críticos.
Em leucemias e mielodisplasias são caracterizadas por hipermetilação e múltiplos
genes silenciosos5.
Decitabina (Dagogen®) é administrado por infusão intravenosa. Não é necessário
cateter venoso central. Decitabina (Dagogen®) deve ser reconstituído com 10 ml de
água estéril para injeção4.
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Esquema posológico de três dias:
Recomenda-se que os pacientes sejam tratados por pelo menos quatro ciclos para
avaliação de resposta clínica. Entretanto, uma resposta completa ou parcial pode
levar mais do que quatro ciclos.
No estudo de Fase III, o tempo mediano para a resposta (resposta parcial ou
completa) de acordo com os critérios do International Working Group (IWG 2000),
que inclui independência de transfusão, foi de três ciclos de tratamento. Uma vez
obtida uma resposta completa, devem ser administrados, no mínimo, dois ciclos
adicionais. Existe experiência clínica limitada com mais de oito ciclos de tratamento
usando este regime de três dias.
Em um único ciclo de tratamento, Dagogen® deve ser administrado numa dose fixa
de 15 mg/m2 de superfície corpórea, durante um período de três horas, a cada oito
horas, durante três dias consecutivos (ou seja, um total de nove doses por ciclo). A
dose total diária não deve ultrapassar 45 mg/m2 e a dose total por ciclo de
tratamento não pode ultrapassar 135 g/m2.
Este ciclo é repetido aproximadamente a cada seis semanas dependendo da
resposta clínica do paciente e da toxicidade observada. Se após quatro ciclos, os
valores hematológicos do paciente (por exemplo, contagem de plaquetas ou
contagem absoluta de neutrófilos) não retornarem aos valores pré-tratamento ou se
ocorrer progressão da doença (contagens crescentes de blastos periféricos ou
medulares), o paciente pode ser considerado que não-responde e opções
terapêuticas alternativas à decitabina devem ser consideradas.
Esquema modificado de cinco dias:
A decitabina pode ser administrada em uma posologia de 20 mg/m2 com infusão IV
de uma hora, diariamente por cinco dias consecutivos.
A quantidade total por ciclo é de 100 mg/m2. Não haverá escalonamento de dose
para a decitabina. Os ciclos serão administrados a cada quatro semanas.
A dose total diária não deverá exceder 20 mg/m2 e a dose total por ciclo de
tratamento não deve exceder 100 mg/m2. O tratamento pode ser continuado
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enquanto o paciente se beneficiar, isto é, na ausência evidente de progressão
da doença ou de toxicidade intolerável.
Antes de cada dose de decitabina, o paciente deverá ser avaliado.
O tratamento com a decitabina não deve ser reiniciado até que os efeitos tóxicos
tenham melhorado ou resolvido:
• Complicação associada à mielossupressão grave (infecções que não são
resolvidas com terapia anti-infecciosa adequada, sangramento não resolvido com
tratamento adequado);
• Creatinina sérica > 1,5 X o limite superior da normalidade;
• Aspartato transaminase > 2,5 X e bilirrubina total > 1,5 X o limite superior da
normalidade;
• Toxicidade não-mielossupressiva de Graus 3-44.
Para National Compreensive Câncer Network (NCCN) pacientes classificados de
acordo com escore de risco IPSS intermediário-II e alto podem ter indicação para
uso da droga decitabina, como terapia de baixa intensidade, com objetivo de
melhorar a sobrevida e evolução para LMA1.
As recomendações são baseadas em um ensaio clínico randomizado, aberto, fase
III, onde foram avaliados 177 pacientes: 89 foram randomizados para decitabina
mais cuidados suportivos e 81 para cuidados suportivos apenas. Os pacientes
receberam decitabina intravenosa, na dosagem de 15 mg/m2 a cada oito horas por
três dias consecutivos. Os resultados demonstraram uma taxa de resposta completa
(9%) e resposta parcial (8%) no grupo com intenção de tratar e no grupo de
cuidados suportivos ausência de resposta (0%) com p 0,001. No grupo decitabina a
mediana de duração da resposta foi de 288 dias e mediana do tempo de resposta foi
de 93 dias. Todos os pacientes que responderam ao tratamento receberam pelo
menos quatro ciclos. Decitabina não mudou o tempo para evolução para LMA ou
óbito1.
Anexo 1: Registro na Anvisa
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2
MÉTODO
2.1 Base de dados e estratégia de busca
Inicialmente foi conduzida busca de avaliações e recomendações referentes à droga
Decitabina, elaborados por entidades internacionais reconhecidas:
CADTH - Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health
http://www.cadth.ca
INAHTA – International Network of Agencies for Health Technology Assessment
http://inahta.org
NICE - National Institute for Health and Clinical Excelence
http://www.nice.org.nk
Posteriormente procedeu-se a busca no Medline, via PubMed. O quadro abaixo
mostra o resultado das buscas.
Bases
BIREME
http://www.bireme.br
LILACS
Biblioteca Cochrane
Termos
Myelodysplastic
Syndromes/classificati
on"[Majr] OR
"Myelodysplastic
Syndromes/diagnosis"
[Majr] OR
"Myelodysplastic
Syndromes/drug
therapy"[Majr] OR
"Myelodysplastic
Syndromes/economic
s"[Majr] OR
"Myelodysplastic
Syndromes/epidemiol
ogy"[Majr]) AND
"decitabine"[Title/Abstr
act] Limits: Humans
Sort by: Publication
Date
Resultados
Estudos Selecionados
64
ECR - 3
Coorte - 1
Revisões narrativas - 3
Grupo Técnico de Auditoria em Saúde
MEDLINE (via PubMed)
www.ncbi.nlm.nih.gov
Palavras-chave:
Myelodysplastic
Syndromes;
Decitabine
Grupo Técnico de Auditoria em Saúde
3 RESULTADOS
Apresentação dos resultados dos estudos selecionados:
Tipo de
População
Estudos
6
Kantarjian et al., 2006
Estudo
Ensaio clínico
randomizado para
avaliar decitabina mais
cuidado suportivo
versus cuidado
suportivo
Desfechos
Resultados
ORR (Taxa de
resposta
completa+ taxa de
resposta parcial)
Grupo Decitabina: 17% (15
pacientes) X 0% Grupo
cuidado suportivo (p = 0,001)
Mediana de tempo de duração
da resposta a decitabina foi de
10,3 meses com confirmação
de progressão da doença.
População: 170
pacientes
Grupo da decitabina:89
Grupo controle: 81
Critério de inclusão:
pacientes ≥18 anos;
com diagnóstico
confirmado de SMD (de
novo ou secundária)
que fosse qualificado
pela classificação (FAB)
ou IPSS escore ≥ a 0,5.
Critério de exclusão:
diagnóstico de LMA
(Blastos ≥ a 30%) ou
progressão para outra
doença maligna.
Respostas foram
avaliadas de acordo
com os critérios do
Grupo de Trabalho
Internacional para Taxa
de resposta completa
ou resposta parcial
Tempo para
progressão para
Leucemia Mielóide
Aguda (LMA) ou
tempo para óbito
Tempo de
sobrevida
Analisado pela ITT
Progressão para LMA ou
óbito: Grupo decitabina X
Grupo suportivo: 12,1 meses X
7,8 meses (p = 0,16)
Tempo mediano para
progressão de LMA ou óbito
maior para decitabina de 4,3
meses
Subgrupos (IPSS e pacientes
sem tratamento prévio)
analisados pelo modelo de
proporção de Cox: grupo do
cuidado suportivo X grupo
decitabina tem duas vezes
mais risco de progressão para
LMA ou óbito. HR (hazards
ratio) = 0,580; IC 95% = 0,370,91
Grupo de decitabina versus
grupo de cuidado suportivo:
semelhante: 14,0 X 14,9
(p=0,636)
Comentários do revisor: Não foi descrito o cálculo do tamanho da amostra. Havia diferença entre os
grupos quanto a características e fatores de prognóstico. O grupo de cuidado suportivo já apresentava
maior tempo desde o diagnóstico, maior número de pacientes com 20% de blastos. Essas diferenças
podem não ter tido significância quando analisadas individualmente, mas para o conjunto pode ter
contribuído para um desfecho pior desse grupo. Há inconsistência de informação da faixa etária descrita
nas tabelas e descrita no corpo do artigo. A análise das respostas foi realizada por hematologistas
independentes. A análise da eficácia foi realizada pela intenção de tratar. Pacientes classificados em
risco intermediário-II e alto risco eram 70% dos casos. Dependentes de transfusão de hemácias (71%) e
23% dependentes de transfusão de plaquetas. A taxa de resposta global pela análise de ITT foi de 18%
(sete pacientes do grupo risco intermediário-II), p = 0,011, para os demais grupos o valor de p não foi
significativo. Na análise de subgrupo, a curva de sobrevida foi significativa para risco intermediário-II ou
alto risco – 12,0 meses versus 6,8 meses, p = 0,03, diferença de 5,2 meses. Na avaliação das curvas de
sobrevida de ambos os grupos tratados e não tratados não houve diferença entre as curvas, p não
significativo. Na análise de curva de sobrevida para o subgrupo de pacientes classificados pelo IPSS
risco intermediário-II e alto risco a resposta foi significativa com p = 0,028. Análise comparativa da
resposta de subgrupos com alterações citogenéticas, deleção do gene 7e 5q, não foi significativa p ≥ a
0,05. Benefícios clínicos para o grupo de 15 pacientes que responderam ao tratamento, o tempo mediano
Grupo Técnico de Auditoria em Saúde
para óbito ou progressão para LMA foi de 17,5 meses versus 9,8 meses com p = 0,01 e 100% desses
pacientes estavam livres de transfusão de hemácias ou plaquetas enquanto apresentava resposta a
decitabina. O número médio de ciclos de tratamento com decitabina foi de três, sendo que 43 pacientes
receberam dois ou menos ciclos devido à progressão da doença, óbito ou eventos adversos a droga.
Somente 46 pacientes receberam mais ou três ciclos de decitabina e 23 (26%) receberam até seis ciclos
de decitabina. Os 15 pacientes que responderam, receberam em média seis ciclos (2-8 ciclos). A dose foi
reduzida ou atrasada em 35% no grupo da decitabina por eventos adversos, a maioria dos relacionados
a citopenias (90% neutropenias e 75% de trombocipenia), neutropenia febril, hiperbilirrubinemia e
pneumonia (15%).
2
A dosagem prescrita durante o ensaio foi de 15mg/m , a cada oito horas, durante três dias e limitada a
2
dosagem máxima por ciclo de 135mg/m e ao final do artigo, a dose recomendada pelos autores não foi a
dose testada no ensaio. O grupo controle poderia ter sido tratado com drogas anti-neoplásicas de ação
comprovada e não somente com cuidados suportivos.
Estudos
Kantarjan et al.,
7
2007
Tipo de Estudo
População
Coorte histórica de
quimioterapia de alta
intensidade versus série
de casos de pacientes de
alto risco tratados com
decitabina para análise de
sobrevida.
População: 376 pacientes
da coorte histórica,
comparados com 115
pacientes série histórica
(grupo A) e 115 pacientes
grupo da decitabina e
Grupo B = total de
pacientes da série
histórica (376), tratados
com quimioterapia
intensiva
Critérios de inclusão:
Pacientes com idade > ou
= 16 anos; diagnóstico de
SMD (IPSS de risco
intermediário ou de alto
risco); Função renal e
hepática normal.
Diagnóstico de leucemia
mielóide crônica com
9
leucocitose >12x10 /L nos
últimos três meses
Desfechos
Resultados
Mortalidade
1ª Análise Grupo A: Grupo
decitabina versus Grupo A
Em seis semanas: decitabina: 3% X
Grupo A: 13% p= 0,006 Em 3 meses:
Grupo decitabina: 7% X grupo A:
23%, p= 0,001
Taxa de
resposta
Grupo decitabina X grupo A 43% X
46%, p= 0,69 – semelhantes
Mortalidade
2ª Análise Grupo B: Grupo
decitabina (115 pacientes) X Grupo
B (376 pacientes) Em seis semanas:
3%X12%, p= 0, 002
Taxa de
resposta
Sobrevida
Grupo decitabina X Grupo B
(Quimioterapia intensiva) Taxa de
resposta: 43% X 52%, p=0,09
Semelhantes
Grupo decitabina X Grupo A: 22
meses x 12 meses
Grupo decitabina versus Grupo A:
em dois anos: 47% versus 24%;
p= 0,001
Grupo decitabina versus Grupo B
(376 pacientes). Em dois anos: 47%
X 21%; p=0,0001
Em pacientes idosos, em dois anos:
40% X 17%: p= 0,001
HR= 0,74; p= 0,006 (Decitabina X
Quimioterapia de alta intensidade)
Comentários do revisor: Os 376 pacientes avaliados dentro da série histórica receberam vários
esquemas diferentes preconizados com predominância do esquema antraciclina mais citarabina em altas
doses (156 pacientes) ou topotecan mais citarabina em altas doses com ou sem ciclofosfamida (138
pacientes) entre outros. As características do grupo comparativo A não eram semelhantes ao grupo
decitabina, com p valor= 0,05, os pacientes tinham percentual de blastos maior de 10%, isto significa que
pacientes são mais graves e com possibilidade maior de óbito. A utilização de drogas com maior
potencial de eventos adversos também pode ter colaborado para maior taxa de mortalidade. Embora a
Grupo Técnico de Auditoria em Saúde
análise sugira benefícios da quimioterapia de baixa intensidade sobre a alta intensidade, ainda é
necessário realizar estudos prospectivos que comprovem esse benefício. A taxa de resposta completa e
parcial ao tratamento foi semelhante entre os grupos.
Estudos
Kantarjian et al.,
8
2007
Estudo fase II
Tipo de Estudo
População
ECR para avaliar três
esquemas de baixa
dose de decitabina em
pacientes com SMD e
alto risco ou Leucemia
Mielóide Crônica
(LMC).
População: 95
pacientes, 77 com
SMD e 18 com
Leucemia mielóide
crônica (LMC).
Desfechos
Avaliar a taxa de
resposta a três
esquemas de dose de
decitabina:
2
A - 20mg/m
endovenoso por cinco
dias;
2
B - 20mg/m
subcutânea dividida
em duas doses por
cinco dias;
2
C - 10mg/m
endovenoso por 10
dias
Resultados
Taxa de reposta para os três
esquemas respectivamente:
A.39% X; B. 21% X; C. 24%
(p<0,05)
Conclusão dos autores:
O melhor esquema foi A, que
2
utilizou 20mg/m endovenoso por
cinco dias não excedendo o total
2.
do ciclo em 100mg/m
Critério de inclusão:
Pacientes
classificados pela FAB
e IPSS para SMD de
alto risco ou risco
intermediário. Para
LMC foram utilizados
avaliação morfológica,
com leucocitose
inexplicável por mais
de 3 meses e
contagem maior que
9
12 X 10 /L, excluindo
outras doenças
mieloproliferativas.
Comentários do revisor: Estudo fase II. Esse estudo não é comparativo com outro tratamento para
avaliar efetividade da droga. O método bayesiano de randomização indicou pacientes para tratamento de
acordo com a probabilidade de resposta e depende da sensibilidade da variável. Pode haver avaliação
9
de falso positivo de 36% .
Os pacientes, 19 (20%) classificados no risco intermediário-I não se beneficiariam do tratamento como
demonstrado no primeiro ensaio clínico randomizado e pode alterar os resultados da taxa de resposta.
Avaliação da modulação epigenética do gene p 15 que altera a expressão de taxa de resposta completa
não mostrou diferença entre os três esquemas de dose. A avaliação do impacto da expressão do gene p
15 tornou-se significativa após 12º dia (p=0,012) e essa diferença foi mantida no sangue periférico
(p=0,011). O tempo mediano de seguimento foi curto, 10 meses, com taxa de mortalidade alta, 31 (33%)
dos pacientes faleceram e 16 (17%) progrediram para LMA enquanto utilizavam decitabina. A
observação que o braço de melhor resposta clínica foi associado à indução mais rápida da hipometilação
e ativação do gene p 15, levou à suposição de que a decitabina é um agente hipometilante de acordo
com os trabalhos in vivo. Porém, não houve correlação da dose considerada ótima com a taxa de
resposta bioquímica. O fato de a resposta ser mais lenta sugere que a alteração do DNA pela metilação
não pode ser explicada simplesmente pela composição celular. A resposta a decitabiana foi
correlacionada com alterações de resposta citogenéticas. Os autores do estudo sugerem que as
respostas a indução da metilação ainda não estão claras e mais ensaios clínicos ainda são necessários
bem como os dados ainda são insuficientes para conclusão final sobre a melhor dosagem para
prescrição de decitabina.
Grupo Técnico de Auditoria em Saúde
Grupo Técnico de Auditoria em Saúde
Tipo de Estudo
População
Estudos
WijerMans et al.,
10
2008
ECR para avaliar
decitabina em dose
baixa versus cuidado
suportivo
População: 233 (149
sexo masculino e 84
sexo feminino)
Pacientes com 60
anos ou mais.
Classificados em risco
intermediário-II – 55%
e alto risco 38%
Desfechos
Resultados
Sobrevida global.
Mediana de sobrevida global:
Semelhantes - decitabina 0,84 X
cuidado suportivo 0,71 anos; HR
0,88 (IC 95% = 0,66 - 1,17 p=
0,38)
Desfechos
secundários:
Sobrevida livre LMA;
Sobrevida livre de
progressão da
doença;
Taxa de resposta;
Toxicidade e
qualidade de vida
Sobrevida livre de progressão:
decitabina 0,55 X 0,25 anos
cuidado suportivo: HR=0,68 (IC
95% = 0,52 - 0,88 p= 0,004)
Tempo de
seguimento: 2,5
anos
Tempo para progressão para LMA
ou Morte: semelhantes (mediana
de 0,73 X 0,51 anos)
Taxa de resposta para decitabina
X cuidado suportivo: Completa
(13%X0%); Parcial (6%X0%); HI*
(15%X2%)
Tempo médio para resposta: 0,32
anos
Toxicidade: citopenias ou
neutropenia febril (decitabina 26%
X 7% cuidado suportivo)
Média de ciclos: quatro (40%
usaram menos de dois ciclos)
Comentários do revisor: Os resultados completos desse ensaio clínico ainda não foram publicados,
apenas o abstract está disponível. Observa-se que os resultados para população acima de 60 anos sem
critério para terapia de alta intensidade, são muito semelhantes aos resultados já publicados para o
primeiro ensaio clínico.
*HI – Hematologic Improvement.
4 Considerações
As síndromes mielodisplásicas compreendem um conjunto heterogêneo de doenças
hematopoiéticas que se caracterizam por hematopoiese ineficaz, citopenias crônicas
(anemia, neutropenia e trombocitopenia) no sangue periférico e maturação celular
anormal. Como resultado, os pacientes podem apresentar anemia sintomática,
infecções, sangramento, bem como a progressão para leucemia mielóide aguda e
freqüentemente refratária aos tratamentos disponíveis1. A compreensão sobre sua
patogênese ainda não é clara e é uma doença que acomete mais pacientes na faixa
etária dos 70 anos. Sabe-se que as neoplasias estão associadas a alterações da
metilação do DNA, e que as síndromes mielodisplásicas com a hipermetilação do
DNA, levam a supressão dos genes responsáveis pelo controle do crescimento
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tumoral. Os tratamentos para síndromes mielodisplásicas foram definidos pela
estratificação por idade, fatores de risco e prognóstico1,4,6,7,8,10. Nos ensaios clínicos
encontrados na literatura, a taxa de mortalidade e progressão para LMA foram
semelhantes6,7,8,10 quando comparados o grupo tratado com decitabina e cuidados
suportivos apenas. Em análise de subgrupos, IPSS intermediário-II e alto risco, para
as variáveis taxas de mortalidade ou progressão para LMA mostrou significância
estatística (12,0 meses X 6,8 meses; p= 0,03), diferença de 5,2 meses. A dose ideal
ainda não está claramente definida8. Existe um benefício marginal para um subgrupo
de pacientes tratados com a droga. O custo da terapia é extremamente alto. A
análise do impacto financeiro está descrita no anexo 3.
5 Recomendação
Considerando a ausência de evidências consistentes para uso da decitabina em
SMD, o GATS não recomenda ainda a sua incorporação.
REFERÊNCIAS
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syndromes. Version 17.1 [last updated: Jan. 21 2009]. Acesso em: 20 jul. 2009.
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evidence for action. Cancer 2006; 106:1650-2.
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of the randomized phase III study (06011) of the EORTC leukemia and German
MDS study groups. Blood (ASH Annual meeting Abstracts) 2008; 112: abstract
226.
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ANEXO 1
Registro na Anvisa
Nome da Empresa:
JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA
CNPJ:
51.780.468/0001-87
Nome Comercial:
Dacogen
Princípio Ativo:
DECITABINA
Categoria:
ANTINEOPLASICOS CITOTOXICOS
Registro:
112363390
Processo:
25351.430547/2007-61
Vencimento do Registro:
12/2013
Apresentação
Forma Física
50 MG PO LIOF INJ CT FA
VD INC
PO LIOFILO INJETAVEL
Validade:
12/Mês
Embalagem:
Local de Fabricação:
Nº
Apres.
1
Autorização:1012361
Data de
Publicação
05/01/2009
11236.3390/001-0
Registro:
FRASCO AMPOLA DE VIDRO INCOLOR - Primária
CARTUCHO DE CARTOLINA - Secundária
-Pharmachemie B. V. - HOLANDA (PAÍSES BAIXOS)
1
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