Polimorfismo do gene UGT1A1

POLIMORFISMOS DO GENE UGT1A1 E A
TOXICIDADE DO ANTINEOPLÁSICO IRINOTECAN
Terapia com irinotecan
O irinotecan, um inibidor de topoisomerase I, apresenta função antineoplásica. É
indicado como terapia para pacientes com carcinoma metastásico de colón ou reto, com
recorrência ou progressão destes e com câncer de colón metastásico avançado. Seu
metabolismo envolve numerosas enzimas, garantindo que a forma ativa, SN-38, sofra
eficaz eliminação biliar ao se transformar em SN-38G, a forma inativa. No entanto, muitos
estudos indicam que é comum a ocorrência de neutropenia e diarréia, até mesmo em 8
horas após a administração.
Farmacogenética
O irinotecan apresenta grande variabilidade interindividual no comportamento
farmacogenético. Recentes investigações indicam que o metabolismo do irinotecan é
substancialmente influenciado por um polimorfismo na seqüência TATAbox do gene
UGT1A1. Este gene codifica a enzima UGT1A1, que é responsável pela glucuronidação de
vários componentes, incluindo SN-38. Um polimorfismo genético no promotor de
UGT1A1 resulta em baixa expressão enzimática, causando prejuízo no seu metabolismo
(redução de 70%). Como tais pacientes não podem metabolizar adequadamente o
irinotecan, eles podem apresentam alto risco de toxicidade quando tratados com este
medicamento.
A dosagem de irinotecan para pacientes com atividade UGT1A1 reduzida deve ser
iniciada em quantidades pequenas e a continuidade do tratamento deve levar em
consideração a tolerância do paciente. Doses precisas para cada genótipo não são
estipuladas, uma vez que há outros genes envolvidos na farmacocinética do irinotecan,
como o MDR1, MRP2, CYP3A4 e CYP3A5.
Polimorfismo UGT1A1
O gene UGT1A1 pode apresentar de 5 a 8 repetições TA, sendo denominadas,
respectivamente de UGT1A1 (TA)5, UGT1A1 (TA)6, UGT1A1 (TA)7 e UGT1A1 (TA)8.
Cada indivíduo apresenta uma combinação de quaisquer duas destas repetições, ou melhor,
quaisquer dois destes alelos. O número de repetições TA está associado com maior [(TA)5]
ou menor [(TA)8] expressão de UGT1A1.
UGT1A1 versus toxicidade do irinotecan
Pacientes homozigotos para o alelo UGT1A1*28, mais conhecido como genótipo UGT1A1
(TA)7, apresentam maior risco de diarréia e neutropenia, além de mielossupressão, quando
tratados com este antineoplásico, visto que há menor conversão do metabólito ativo SN-38
para SN-38G e, consequentemente, menor eliminação corporal deste. A presença do alelo
(TA)8 é rara em diversas populações, incluindo a população brasileira, mas também
representa risco de toxicidade. As repetições (TA)5 e (TA)6 apresentam menor toxicidade
para o irinotecan, graças a eliminação adequada do medicamento. Abnet et al mostraram
em um estudo da população brasileira que os genótipos 6/6, 6/7, 7/7 apresentam,
respectivamente, freqüências de 0.57, 0.32 e 0.10; enquanto 5/5 e 7/8 são encontrados em
apenas 3% da população.
Assim, a análise dos polimorfismos do gene UGT1A1 permite uma abordagem
personalizada da medicina, ao viabilizar a seleção de dosagens terapêuticas adequadas,
levando maior segurança e efetividade do fármaco para cada paciente
Departamento de Genética Humana do Instituto Hermes Pardini
Considerando que o câncer colorretal (CCR) é a 5ª causa de morte por câncer mais
freqüente no Brasil e a importância de um tratamento adequado conforme o perfil de cada
paciente, o Departamento de Genética Humana do Instituto Hermes Pardini disponibiliza a
análise genética dos POLIMORFISMOS DO UGT1A1 - TOXICIDADE DO
IRINOTECAN, baseada em metodologia confiável, moderna e de preço acessível para
atender as crescentes solicitações da clínica médica. O teste é realizado pela técnica de
PCR- FLUORESCENTE E GENOTIPAGEM EM SEQUENCIADOR AUTOMATICO. O
Departamento de Genética Humana oferece suporte técnico e científico necessários para os
médicos e pacientes. Para realizar o exame é necessário coleta de uma amostra de 4 a 5mL
de sangue em EDTA, conservado à temperatura ambiente ou 1 papel filtro FTA. O
resultado é liberado em 15 dias úteis.
Referências bibliográficas
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