Síndrome de Gilbert, estudo genético da

Estudo Genético da Síndrome de Gilbert
A Síndrome de Gilbert consiste em uma hiperbilirrubinemia não conjugada crônica benigna que
ocorre mesmo na ausência de doenças hepáticas e hemólise, sendo caracterizada por episódios de
icterícia. Ocorre em 5 a 7% da população e é causada por uma mutação no gene UGT1A1,
localizado no lócus 2q37. A proteína UGT1A1 é responsável pela conjugação da bilirrubina em ácido
glicurônico. Porém, como resultado da mutação, que tem mecanismos variados de herança, a
atividade da enzima UDP-glucuronil-transferase torna-se reduzida em diversos graus, resultando na
variabilidade fenotípica da síndrome de pessoa para pessoa. Geralmente, esta redução ocorre em
torno de 25% do normal, minimizando a transformação da bilirrubina indireta (não conjugada) em
bilirrubina direta (conjugada). A síndrome é benigna e, geralmente, sem conseqüências clínicas. A
icterícia pode surgir na adolescência, após jejum, exercícios físicos, menstruação ou após a
utilização de alguns medicamentos.
Genética
A síndrome de Gilbert é uma das mais comuns doenças hereditárias decorrentes da deficiência
na glicuronidação da bilirrubina, podendo também afetar o metabolismo de certas drogas, como o
irinotecan. Este medicamento é indicado como terapia para pacientes com carcinoma metastásico
de colón ou reto, com recorrência ou progressão destes e com câncer de colón metastásico
avançado. A adição de um par extra de dinucleotídeos na região promotora do gene da isoenzima
UGT1A1, responsável pelo metabolismo da bilirrubina, predispõe o indivíduo a desenvolver a
síndrome.
O gene UGT1A1 pode apresentar de 5 a 8 repetições TA, sendo denominadas, respectivamente
de UGT1A1 (TA)5, UGT1A1 (TA)6, UGT1A1 (TA)7 e UGT1A1 (TA)8. Cada indivíduo apresenta uma
combinação de quaisquer duas destas repetições, ou melhor, quaisquer dois destes alelos. O
número de repetições TA está associado com maior [(TA)5] ou menor [(TA)8] expressão de
UGT1A1. Abnet et al mostraram em um estudo da população brasileira que os genótipos 6/6, 6/7,
7/7 apresentam, respectivamente, freqüências de 0.57, 0.32 e 0.10; enquanto 5/5 e 7/8 são
encontrados em apenas 3% da população.
Necessidade de diagnóstico molecular
É freqüente o achado de resultados elevados de bilirrubina sem qualquer explicação aparente.
Estes casos só são aceitos após diversas repetições e geralmente há a necessidade de análise
genética, o que tem permitido confirmar muitos casos de Síndrome de Gilbert. Atualmente sabe-se
que pacientes portadores da Síndrome de Gilbert são mais sensíveis aos efeitos adversos dos antineoplásicos e outras drogas que sofrem metabolismo via glicuronidação hepática. Apesar de
benigna, é indicado realizar o diagnóstico genético de Síndrome de Gilbert a fim de se afastar a
hipótese de doença hepática ou doenças das vias biliares e outras. Vale ressaltar que são
necessários outros fatores além do genético para o desenvolvimento da Síndrome de Gilbert, pois
fatores ambientais e alterações em outros genes desconhecidos são potenciais desencadeadores.
Interpretação dos genótipos
Genótipos 7/7, 7/8 e 8/8: O indivíduo possui os dois alelos com expansão de dinucleotídeos:
alelos 7 e/ou 8, significando que há predisposição genética à Sindrome de Gilbert.
Genótipos 5/5, 5/6 ou 6/6: Negativo. Não há expansão de dinucleotídeos. Ausência de
predisposição genética à Sindrome de Gilbert.
Genótipos 5/7, 5/8, 6/7 ou 6/8: Heterozigoto. Há um alelo com expansão de dinucleotídeos e
outro sem expansão. Ausência de predisposição genética à Sindrome de Gilbert.
Departamento de Genética Humana
Técnica
Reação em Cadeia da Polimerase Fluorescente seguida de genotipagem em sequenciador
automático.
Liberação
15 dias úteis.
Material
Sangue total colhido em EDTA.
O material deve ser enviado em até 7 dias e refrigerado entre 2° e 8°C.
Referências bibliográficas
1. Radu P, Atsmon J - Gilbert’s syndrome - clinical and pharmacological implications. Isr Med Assoc
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UGT1A1 on urine 1-hydroxypyrene glucuronide concentrations in healthy subjects from Rio Grande
do Sul, Brazil. Carcinogenesis. 2007 Jan;28(1):112-7. Epub 2006 Jul 24.