Síndrome de Gilbert, estudo genético da

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Estudo Genético da Síndrome de Gilbert
A Síndrome de Gilbert consiste em uma hiperbilirrubinemia não conjugada crônica benigna que
ocorre mesmo na ausência de doenças hepáticas e hemólise, sendo caracterizada por episódios de
icterícia. Ocorre em 5 a 7% da população e é causada por uma mutação no gene UGT1A1,
localizado no lócus 2q37. A proteína UGT1A1 é responsável pela conjugação da bilirrubina em ácido
glicurônico. Porém, como resultado da mutação, que tem mecanismos variados de herança, a
atividade da enzima UDP-glucuronil-transferase torna-se reduzida em diversos graus, resultando na
variabilidade fenotípica da síndrome de pessoa para pessoa. Geralmente, esta redução ocorre em
torno de 25% do normal, minimizando a transformação da bilirrubina indireta (não conjugada) em
bilirrubina direta (conjugada). A síndrome é benigna e, geralmente, sem conseqüências clínicas. A
icterícia pode surgir na adolescência, após jejum, exercícios físicos, menstruação ou após a
utilização de alguns medicamentos.
Genética
A síndrome de Gilbert é uma das mais comuns doenças hereditárias decorrentes da deficiência
na glicuronidação da bilirrubina, podendo também afetar o metabolismo de certas drogas, como o
irinotecan. Este medicamento é indicado como terapia para pacientes com carcinoma metastásico
de colón ou reto, com recorrência ou progressão destes e com câncer de colón metastásico
avançado. A adição de um par extra de dinucleotídeos na região promotora do gene da isoenzima
UGT1A1, responsável pelo metabolismo da bilirrubina, predispõe o indivíduo a desenvolver a
síndrome.
O gene UGT1A1 pode apresentar de 5 a 8 repetições TA, sendo denominadas, respectivamente
de UGT1A1 (TA)5, UGT1A1 (TA)6, UGT1A1 (TA)7 e UGT1A1 (TA)8. Cada indivíduo apresenta uma
combinação de quaisquer duas destas repetições, ou melhor, quaisquer dois destes alelos. O
número de repetições TA está associado com maior [(TA)5] ou menor [(TA)8] expressão de
UGT1A1. Abnet et al mostraram em um estudo da população brasileira que os genótipos 6/6, 6/7,
7/7 apresentam, respectivamente, freqüências de 0.57, 0.32 e 0.10; enquanto 5/5 e 7/8 são
encontrados em apenas 3% da população.
Necessidade de diagnóstico molecular
É freqüente o achado de resultados elevados de bilirrubina sem qualquer explicação aparente.
Estes casos só são aceitos após diversas repetições e geralmente há a necessidade de análise
genética, o que tem permitido confirmar muitos casos de Síndrome de Gilbert. Atualmente sabe-se
que pacientes portadores da Síndrome de Gilbert são mais sensíveis aos efeitos adversos dos antineoplásicos e outras drogas que sofrem metabolismo via glicuronidação hepática. Apesar de
benigna, é indicado realizar o diagnóstico genético de Síndrome de Gilbert a fim de se afastar a
hipótese de doença hepática ou doenças das vias biliares e outras. Vale ressaltar que são
necessários outros fatores além do genético para o desenvolvimento da Síndrome de Gilbert, pois
fatores ambientais e alterações em outros genes desconhecidos são potenciais desencadeadores.
Interpretação dos genótipos
Genótipos 7/7, 7/8 e 8/8: O indivíduo possui os dois alelos com expansão de dinucleotídeos:
alelos 7 e/ou 8, significando que há predisposição genética à Sindrome de Gilbert.
Genótipos 5/5, 5/6 ou 6/6: Negativo. Não há expansão de dinucleotídeos. Ausência de
predisposição genética à Sindrome de Gilbert.
Genótipos 5/7, 5/8, 6/7 ou 6/8: Heterozigoto. Há um alelo com expansão de dinucleotídeos e
outro sem expansão. Ausência de predisposição genética à Sindrome de Gilbert.
Departamento de Genética Humana
Técnica
Reação em Cadeia da Polimerase Fluorescente seguida de genotipagem em sequenciador
automático.
Liberação
15 dias úteis.
Material
Sangue total colhido em EDTA.
O material deve ser enviado em até 7 dias e refrigerado entre 2° e 8°C.
Referências bibliográficas
1. Radu P, Atsmon J - Gilbert’s syndrome - clinical and pharmacological implications. Isr Med Assoc
J, 2001;3:593-598.
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3. Burchell B; Hume R Molecular genetic basis of Gilbert's syndrome. J Gastroenterol Hepatol. 1999;
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5. Schmid, R. Gilbert's syndrome: a legitimate genetic anomaly? (Editorial) New Eng. J. Med. 333:
1217-1218, 1995.
6. Abnet CC, Fagundes RB, Strickland PT, Kamangar F, Roth MJ, Taylor PR, Dawsey SM. The
influence of genetic polymorphisms in Ahr, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, GST M1, GST T1 and
UGT1A1 on urine 1-hydroxypyrene glucuronide concentrations in healthy subjects from Rio Grande
do Sul, Brazil. Carcinogenesis. 2007 Jan;28(1):112-7. Epub 2006 Jul 24.
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