MARA_FILOMENA_FERREIRA_DE_MELO - FCFAR

MARA FILOMENA FERREIRA DE MELO
TÍTULO:
PREPARAÇÃO E DETERMINAÇÃO DA ATIVIDADE TOXICOLÓGICA DO PRÓ-FÁRMACO
HIDROXIMETILNITROFURAL, POTENCIALMENTE ANTICHAGÁSICO. 2006. 96p.
Data da defesa: 05/06/2006
RESUMO:
A doença de Chagas representa um dos mais sérios problemas médicosanitários da América Latina. Nos 21 países endêmicos, estima-se que
18 a 20 milhões de pessoas estejam infectadas e cem milhões estão sob
risco. No Brasil apenas o benznidazol está disponível para o tratamento
apresentando alta incidência de efeitos adversos e ineficácia na fase
crônica da doença. O desenvolvimento de fármacos mais eficazes e com
menor toxicidade contra a doença de Chagas é necessário, e para tal é
importante o conhecimento dos alvos terapêuticos para o planejamento
racional por novos compostos. Estudos demostraram que a tripanotiona
redutase (TR) é a enzima chave do metabolismo anti-oxidativo do T.
cruzi. Os nitrofuranos atuam como substratos da TR e são também
efetivos inibidores enzimáticos da redução do tripanotiona dissulfeto.
Entre os compostos nitrofurânicos, o nitrofural apresentou atividade
contra T. cruzi, mas alta toxicidade por via oral e severos efeitos
adversos. A latenciação de fármacos é um dos métodos de modificação
molecular que tem como objetivo melhorar as características de
fármacos protótipos. Sabendo disto, Chung (1996) sintetizou uma série
de pró-fármacos recíprocos seletivos de nitrofural e primaquina,
culminando na obtenção do derivado hidroximetilnitrofural (NFOH). Este
se mostrou mais ativo de todos os derivados sintetizados, tanto em
formas amastigotas quanto em tripomastigotas nos ensaios in vitro contra
T. cruzi. Os compostos que possuem grupos nitro na sua molécula
geralmente apresentam atividade mutagênica, estudos indicaram que a
latenciação do nitrofural em NFOH foi capaz de diminuir a atividade
mutagênica em aproximadamente 4 vezes. Diante do exposto, o objetivo
deste trabalho foi iniciar os estudos de toxicidade do derivado. Os
resultados obtidos nos testes de toxicidade aguda, com camundongos e
ratos, sugerem baixa toxicidade do derivado, obtendo-se uma dose letal
mediana maior em relação ao fármaco de partida. Os testes de
toxicidade a médio prazo em camundongos também foram favoráveis,
não apresentando alterações significativas nos parâmetros avaliados.