CURSO DE PSICOFARMACOLOGIA

CURSO DE PSICOFARMACOLOGIA
Ansiolíticos
Existem medicamentos que capazes de atuar sobre a ansiedade e tensão. Estas drogas
foram chamadas de tranqüilizantes, por tranqüilizar a pessoa estressada, tensa e
ansiosa. Atualmente, estes tipos de medicamentos são denominados de ansiolíticos,
ou seja, que "destroem" (lise) a ansiedade.
Quando falamos de ansiolíticos estamos falando, praticamente, dos
Benzodiazepínicos. De longe, os Benzodiazepínicos são as drogas mais usadas em
todo o mundo e, talvez por isso, consideradas um problema da saúde pública nos
países mais desenvolvidos.
Os benzodiazepínicos são capazes de estimular no cérebro mecanismos que
normalmente equilibram estados de tensão e ansiedade. Ultimamente as pesquisas
têm indicado a existência de receptores específicos para os Benzodiazepínicos no
Sistema Nervoso Central (SNC), sugerindo a existência de substâncias endógenas
(produzidas pelo próprio organismo) muito parecidas com os benzodiazepínicos. Tais
substâncias seriam uma espécie de "benzodiazepínicos naturais", ou mais
precisamente, de "ansiolíticos naturais".
Aparentemente o efeito ansiolítico dos Benzodiazepínicos está relacionado com um
sistema de neurotransmissores chamado gabaminérgico do Sistema Límbico. O ácido
gama-aminobutírico (GABA) é um neurotransmissor com função inibitória, capaz de
atenuar as reações serotoninérgicas responsáveis pela ansiedade. Os
Benzodiazepínicos seriam, assim, agonistas (simuladores) deste sistema agindo nos
receptores gabaminérgicos.
Assim, quando, devido às tensões do dia-a-dia ou por causas mais sérias,
determinadas áreas do cérebro funcionam exageradamente, resultando num estado de
ansiedade, os benzodiazepínicos exercem um efeito contrário, isto é, inibem os
mecanismos que estavam funcionando demais e a pessoa fica mais tranqüila e menos
responsiva aos estímulos externos. Como conseqüência desta ação, os ansiolíticos
produzem uma depressão da atividade do nosso cérebro que se caracteriza por:
1) diminuição de ansiedade;
2) indução de sono;
3) relaxamento muscular;
4) redução do estado de alerta.
É importante notar que os efeitos dos benzodiazepínicos podem ser fortemente
aumentados pelo álcool, e a mistura álcool + benzodiazepínico pode ser prejudicial.
Os Benzodiazepínicos são utilizados nas mais variadas formas de ansiedade e,
infelizmente, sua indicação não tem obedecido, desejavelmente, determinadas regras
básicas. Os Benzodiazepínicos são ansiolíticos e nada mais que isso, não são
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antineuróticos, antipsicóticos ou antiinsônia, como pode estar pensando muitos
clínicos e pacientes.
A melhor indicação para os Benzodiazepínicos é para os casos onde a ansiedade
NÃO faça parte da personalidade do paciente ou seja, para os casos onde a ansiedade
tiver um início bem delimitado no tempo e uma causa bem definida.
Naturalmente podemos nos valer dos Benzodiazepínicos como coadjuvantes do
tratamento psiquiátrico, quando a causa básica da ansiedade ainda não estiver sendo
prontamente resolvida. No caso, por exemplo, de um paciente deprimido e,
conseqüentemente ansioso, os Benzodiazepínicos podem ser úteis enquanto o
tratamento antidepressivo não estiver exercendo o efeito desejável. Trata-se, neste
caso, de uma associação medicamentosa provisória e benéfica ao paciente.
Entretanto, com a progressiva melhora do quadro depressivo não haverá mais razões
clínicas para a continuação dos Benzodiazepínicos e/ou ansiolíticos.
Efeitos Colaterais
Do ponto de vista orgânico, os benzodiazepínicos são bastante seguros, pois são
necessárias altas doses (20 a 40 vezes mais altas que as habituais) para trazer efeitos
mais graves. Nessas doses pode haver hipotonia muscular, dificuldade grande para
ficar de pé e andar, a hipotensão, perda da consciência (desmaio). Com doses maiores
a pessoa pode entrar em coma e morrer.
O principal efeito colateral dos ansiolíticos benzodiazepínicos é a sedação e
sonolência, variável de indivíduo para indivíduo e de acordo com a dose do
medicamento. Um aumento da pressão intra-ocular teoricamente pode ocorrer mas,
na clínica, trata-se de raríssima observação. Os efeitos teratogênicos (malformações
fetais) são ainda objeto de estudo, porém, tendo em vista sua utilização clínica
durante décadas, permite-se uma indicação mais flexível do diazepam durante a
gravidez.prática clínica tem demonstrado que a dependência[1] aos
Benzodiazepínicos pode acontecer, mas não invariavelmente. A tendência do
paciente em aumentar a dose dos Benzodiazepínicos para obter o mesmo efeito, ou
seja, a tolerância[2], parece ser rara. Em relação a isso notamos, no mais das vezes,
uma má utilização da droga. Isto é, em não sendo tratada a causa básica da ansiedade
e esta se tornando mais intensa, haverá maior necessidade da droga.
Essa maior necessidade da droga decorrente do aumento da ansiedade não deve, de
forma alguma, ser confundida com o fenômeno da tolerância.aos sintomas de
abstinência[3] aos Benzodiazepínicos, embora possa ser possível com alguns deles,
o que observamos com mais freqüência é o retorno dos sintomas psíquicos que
promoveram sua indicação por ocasião de sua retirada. Isso pode, eventualmente, ser
confundido com abstinência na expressiva maioria dos casos. Ora, se a situação
psicoemocional que determinou a procura da droga não foi decididamente resolvida,
mas apenas protelada, então, retirando-se o ansiolítico os sintomas voltarão. Isso não
pode ser tomado como síndrome de abstinência.
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Em alguns poucos casos, de fato, observamos sintomas de abstinência. Estes
ocorrem, predominantemente, com o Clonazepam e Lorazepam. Quando ocorre a
síndrome de abstinência ao benzodiazepínico, esta tem início cerca de 48 horas após
a interrupção da droga e os sintomas correspondem à ansiedade acentuada, tremores,
visão turva, palpitações, confusão mental e hipersensibilidade a estímulos externos.
Antes de confirmar o diagnóstico de síndrome de abstinência convém observar, como
alertamos, se tais sintomas não são os mesmos que anteriormente levaram o paciente
a iniciar o tratamento.
Os casos de dependência aos Benzodiazepínicos relatados na literatura ou
constatados na clínica se prendem, na grande maioria das vezes, ao uso muito
prolongado e com doses acima das habituais. Há uma tendência atual em se
considerar o fenômeno da dependência ao Benzodiazepínico, até certo ponto, mais
dependente de traços da personalidade do que de alguma característica da droga.
Antes de considerarmos a dependência, pura e simplesmente, devemos ter em mente
que, se o Benzodiazepínico não foi bem indicado e estiver sendo usado como
paliativo de uma situação emocional não resolvida, como atenuante de uma situação
vivencial problemática, como corretivo de uma maneira ansiosa de viver, enfim,
como um "tapa-buracos" para alguma circunstância existencial anômala, então a sua
supressão colocará à tona a penúria situacional em que se encontra a pessoa, dando
assim a falsa impressão de dependência ou até de síndrome de abstinência.
ANSIOLÍTICOS BENZODIAZEPÍNICOS DISPONÍVEIS NO BRASIL
NOME QUÍMICO NOME COMERCIAL
ALPRAZOLAM
BROMAZEPAM
BUSPIRONA**
CLOBAZAM
CLONAZEPAM
CLORDIAZEPÓXIDO
CLOXAZOLAM*
DIAZEPAM
LORAZEPAM*
Apraz, Frontal, Tranquinal
Brozepax, Deptran, Lexotam, Nervium, Novazepam, Somalium, Sulpam
Ansienon, Ansitec, Bromopirim , Brozepax, Buspanil, Buspar
Frizium, Urbanil
Rivotril
Psicosedim
Elum, Olcadil
Ansilive, Calmociteno, Diazepam, Diazepan, Kiatriun, Noam, Somaplus, Valium
Lorium, Lorax, Mesmerin
Notas
[1]- Dependência é a necessidade imperiosa, compulsiva às vezes, do uso
continuado.
[2]- Tolerância é a necessidade de se aumentar a quantidade da droga para se
obter o mesmo efeito
[3]- Abstinência é a ocorrência de sintomas físicos importantes decorrentes da
interrupção do uso da droga.
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Antidepressivos
Os antidepressivos são drogas que aumentam o tônus psíquico melhorando o humor
e, conseqüentemente, melhorando a psicomotricidade de maneira global. Acredita-se
que o efeito antidepressivo se dê às custas de um aumento da disponibilidade de
neurotransmissores no SNC, notadamente da serotonina (5-HT), da noradrenalina ou
norepinefrima (NE) e da dopamina (DA). Ao bloquearem receptores 5HT2 (da
serotonina) os antidepressivos também funcionam como antienxaqueca.
O aumento de neurotransmissores na fenda sináptica se dá através do bloqueio da
recaptação da NE e da 5HT no neurônio pré-sináptico ou ainda, através da inibição
da Monoaminaoxidase (MAO) que é a enzima responsável pela inativação destes
neurotransmissores.
Será, portanto, nos sistemas noradrenérgico o serotoninérgico do Sistema Límbico o
local de ação das drogas antidepressivas empregadas na terapia dos transtornos da
afetividade.
Podemos dividir os antidepressivos em 4 grupos:
1 - Antidepressivos Tricíclicos (ADT)
2 – Inibidores da Monoaminaoxidase (IMAO)
3 - Antidepressivos Atípicos
4 - Inibidores Seletivos de Recaptação da Serotonina
Antidepressivos Tricíclicos (ADT)
O local de ação dos ADT é no Sistema Límbico aumentando a NE e a 5HT na fenda
sináptica. Este aumento da disponibilidade dos neurotransmissores na fenda sináptica
é conseguido através da inibição na recaptação destas aminas pelos receptores présinápticos.
Parece haver também, com o uso prolongado dos ADT, uma diminuição do número
de receptores pré-sinápticos do tipo Alfa-2, cuja estimulação do tipo feedback inibiria
a liberação de NE. Desta forma, quanto menor o número destes receptores, menor
seria sua estimulação e, conseqüentemente, mais NE seria liberada na fenda.
Portanto, dois mecanismos relacionados à recaptação; um inibindo diretamente a
recaptação e outro diminuindo o número dos receptores. Importa, em relação à
farmacocinética dos ADT, o conhecimento do período de latência para a obtenção
dos resultados terapêuticos.
Normalmente estes resultados são obtidos após um período de 15 dias de utilização
da droga e, não raro, podendo chegar até 30 dias. Os ADT são potentes
anticolinérgicos e por esta característica seus efeitos colaterais são explicados.
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Enquanto os efeitos terapêuticos exigem um período de latência, o mesmo não
acontece com os efeitos colaterais. Estes aparecem imediatamente após a ingestão da
droga e são responsáveis pelo grande número de pacientes que abandonam o
tratamento antes dos resultados desejados. Daí a importância na orientação ao
paciente.
A - Efeitos Colaterais
1 – Oftalmológicos
Pode-se observar com certa freqüência alguma dificuldade de acomodação visual
dependendo da dose do ADT, fato que não chega a ser importante a ponto de obrigar
uma interrupção no tratamento. Midríase (dilatação da pupila) também é uma
ocorrência que pode ser observada.
2 – Gastrintestinais
Secura na boca ocorre em quase 100% dos pacientes em doses terapêuticas dos ADT.
Embora incômoda, esse sintoma pode perfeitamente ser suportável e em casos mais
severos podemos ter como conseqüência gengivite e mesmo glossite. Constipação
intestinal também acontece em quase 100% das vezes e é resolvido com a mudança
no hábito alimentar ou com a utilização de laxantes.
3 – Cardiocirculatórios
Os ADT podem provocar, principalmente no início do tratamento, um aumento na
freqüência cardíaca, mas as taquicardias importantes são de ocorrência rara. Embora
tenha havido grandes preocupações no passado em relação ao potencial disrítmico
dos ADT, na realidade, hoje se constata que podem ter uma atuação até antiarrítmica,
principalmente quando a arritmia é conseqüência de problemas emocionais. Outro
efeito circulatório que pode molestar o paciente é a ocorrência de hipotensão
postural, também perfeitamente suportável e que não exige mudança na posologia.
4 – Endocrinológico
Alguns trabalhos apontam um aumento nos níveis de prolactina e, paradoxalmente,
outros autores demonstram diminuição e outros ainda, níveis inalterados. A mesma
disparidade encontramos em relação aos trabalhos sobre alterações dos hormônios
teroideanos. Em relação ao eixo hipófise-suprarenal também não há nada conclusivo.
A maioria dos autores concorda em que não há alterações neste sistema. Entretanto,
parece ser relevante o aumento nos níveis de hormônio do crescimento com o uso de
desipramina, um metabólito da imipramina.
5 – Geniturinário
A retenção urinária pode ser observada, principalmente, em pacientes homens e
portadores de adenoma de próstata. Embora deva ser dado mais atenção a estes
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pacientes, tal ocorrência não é contra-indicação absoluta ao uso dos ADT. Com muita
freqüência encontramos disúria em ambos os sexos. Na esfera sexual podemos ter
uma diminuição da libido, retardamento do orgasmo e mais raramente, anorgasmia
(em ambos sexos). Como freqüentemente na depressão a libido já se encontra
diminuída ou até abolida, com a melhora do quadro afetivo pelos ADT o paciente
notar comumente uma melhora desta função, ao contrário do que poderíamos esperar
se considerarmos apenas os efeitos colaterais.
6 - Sistema Nervoso Central
A sedação inicial e sonolência são encontradas no início do tratamento, diminuindo
sensivelmente após os 6 primeiros dias. Em doses terapêuticas a insônia, agitação e
aumento da ansiedade não são comuns de se observar. Em pacientes mais idosos
podemos encontrar a chamada "síndrome anticolinérgica central" com agitação,
confusão mental, delírios e alucinações. Daí considerar-se a utilização de doses
menores em tais pacientes. Em pessoas predispostas podem ocorrer convulsões do
tipo generalizadas devido ao fato dos ADT diminuírem o limiar convulsígeno.
7 - Alterações Gerais
Tremores finos das mãos são observados com certa freqüência e respondem muito
bem aos betabloqueadores (Propranolol). Sudorese excessiva pode também
incomodar o paciente mas não necessita cuidado especial. É comum um ganho de
peso e, às vezes, os pacientes referem impulso para comer doce. Apesar disso os
estudos controlados sobre o metabolismo dos glicídios não revelam maiores
explicações.
C – Intoxicação
Sinais de intoxicação começam a aparecer quando a ingestão de ADT ultrapassa 500
mg/dia, porém, a dose letal e maior que isso: varia entre 1.800 e 2.500 mg. Na
intoxicação por ADT podemos encontrar agitação ou sedação, midríase, taquicardia,
convulsões generalizadas, perda da consciência, depressão respiratória, arritmia
cardíaca, parada cardíaca e morte. Tendo em vista a grande afinidade protéica dos
ADT, sua eliminação por diálise ou diurese é muito difícil. Nos casos de intoxicação
está indicado o uso de anticolenesterásicos (Prostigmina IM ou EV) e medidas de
sustentação geral.
D – Indicações
Os ADT, em geral, estão indicados para tratamento dos estados depressivos de
etiologia diversa: depressão associada com esquizofrenia e distúrbios de
personalidade, síndromes depressivas senis ou pré-senis, distimia, depressão de
natureza reativa, neurótica ou psicopática, síndromes obsessivo-compulsivas, fobias e
ataques de pânico, estados dolorosos crônicos, enurese noturna (a partir dos 5 anos e
com prévia exclusão de causas orgânicas).
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A Amitriptilina (Tryptanol®) está mais indicada também para os casos de ansiedade
associados com depressão, Depressão com sinais vegetativos, Dor neurogênica,
Anorexia e nos casos de dor crônica grave (câncer, doenças reumáticas, nevralgia
pós-herpética, neuropatia pós-traumática ou diabética).
A Maprotilina (Ludiomil®), embora seja descrito pelo fabricante como tetracíclico,
não se justifica uma abordagem em separado dos tricíclicos. Tem melhor indicação
na depressão de início tardio (involutiva ou senil), depressão na menopausa e na
depressão por exaustão (esgotamento).
Alguns autores indicam a maprotilina para os casos de Depressão Mascarada
(denominação antiga da Depressão Atípica com Sintomas Somáticos). Também é útil
na depressão com ansiedade subjacente, devido sua capacidade sedativa (como a
Amitriptilina).
Inibidores Seletivos de Recaptação da Serotonina (ISRS)
O efeito antidepressivo dos ISRS parece ser conseqüência do bloqueio seletivo da
recaptação da serotonina (5-HT). A fluoxetina foi o primeiro representante dessa
classe de antidepressivos e ela tem um metabólito ativo, a norfluoxetina. Esse
metabólito é o ISRS que se elimina mais lentamente do organismo.
As doses dos ISRS, seja a fluvoxamina, sertralina, paroxetina, fluoxetina ou outros,
devem ser individualizadas para cada paciente. A incidência de efeitos colaterais
anticolinérgicos, antihistamínicos e alfa-bloqueantes, assim como o risco de
soperdosagem é menor nos ISRS que nos chamados antidepressivos tricíclicos
(ADT). Estes últimos, causam mais efeitos colaterais que os ISRS, mais intolerância
digestiva (até 21 % dos pacientes podem experimentar náuseas, anorexia, boca seca),
sudorese excessiva, temores, ansiedade, insônia.
Por outro lado, a fluoxetina tem se associado a alguns casos de acatisia,
especialmente quando a dose é muito alta, e a estimulação de SNC parece maior com
a fluoxetina que com outros ISRS. A fluvoxamina também parece produzir mais
intolerância digestiva, sedação e interações farmacológicas que outros ISRS. A
paroxetina origina mais sedação (também a fluvoxamina), efeitos anticolinérgicos e
extrapiramidais que outros ISRS. Tem-se relatado sintomas de abstinência com a
supressão brusca do tratamento com a paroxetina e com a venlafaxima.
ANTIDEPRESSIVOS ISRS
Nome Químico Nome Comercial
CITALOPRAM Cipramil, Parmil
FLUOXETINA Daforim, Deprax, Fluxene, Nortec, Prozac, Verotina
NEFAZODONA Serzone
PAROXETINA Aropax, Pondera, Cebrilin
SERTRALINA Novativ, Tolrest, Zoloft
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INDICAÇÕES
Os ISRS estão indicados para o tratamento dos Transtornos Depressivos, Transtorno
obsessivo-compulsivo (TOC), Transtorno do Pânico, Transtornos Fóbico-Ansiosos,
neuropatia diabética, dor de cabeça tensional crônica e Transtornos Alimentares.
Nos casos de Depressão Grave com Sintomas Psicóticos, alguns fabricantes de ISRS
não recomendam essas drogas, como é o caso, por exemplo, da orientação da
Nafazodona (Serzone®). Outros, como é o caso da Paroxetina (Aropax®), já
preconizam-na também para Episódios Depressivos maiores ou severos.
Outros, como é o caso do Citalopram (Cipramil®), recomendam a substÂncia para o
tratamento das depressões e do abuso do álcool.
Precauções
A fluoxetina tem ação anorexígena com uma discreta redução do peso corporal
durante seu uso. Nos pacientes sensíveis pode ocorrer rash cutâneo, urticária,
incluindo febre, leucocitose e artralgias, edema. Esses sintomas de hipersensibilidade
são extremamente raros.
Antidepressivos Atípicos
São os antidepressivos que não se caracterizam como Tricíclicos, como ISRS e nem
como Inibidores da MonoAminaOxidase (IMAOs). Alguns deles aumentam a
transmissão noradrenérgica através do antagonismo de receptores a2 (pré-sinápticos)
no Sistema Nervoso Central, ao mesmo tempo em que modulam a função central da
serotonina por interação com os receptores 5-HT2 e 5-HT3, como é o caso da
Mirtazapina. A atividade antagonista nos receptores histaminérgicos H1 da
Mirtazapina é responsável por seus efeitos sedativos, embora esteja praticamente
desprovida de atividade anticolinérgica.
ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS
Nome Químico
Nome Comercial
FLUVOXAMINA Luvox
MIANSERINA
Tolvon
MIRTAZAPINA
Remeron
REBOXETINA
Prolift
TIANEPTINA
Stablon
TRAZODONA
Donaren
VENLAFAXINA Efexor
Outros atípicos são inibidores da recaptação de Serotonina e Norepinefrina, alguns
inibindo também, a recaptação de dopamina. É o caso da Venlafaxina, da
Mirtazapina. Algumas dessas drogas também costumam reduzir a sensibilidade dos
receptores beta-adrenérgicos, inclusive após administração aguda, o que pode sugerir
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um início de efeito clínico mais rápido.Também estão aqui os inibidores da
recaptação da Norepinefrina (Noradrenalina), como é o caso da Riboxetina.
Alguns atípicos, como é o caso da Tianeptina, embora sejam serotoninérgicos, não
inibem a recaptação da Serotonina no neurônio pré-sináptico mas, induzem sua
recaptação pelos neurônios da córtex, do hipocampo e do sistema límbico.
Amineptina, outro atípico, é uma molécula derivada dos tricíclicos mas seu
mecanismo de ação é essencialmente dopaminérgico, enquanto que os outros
antidepressivos tricíclicos são essencialmente noradrenérgicos e serotoninérgicos. As
melhoras sintomáticas poderão ser observadas a partir do 3º ao 5º dias e sobre o sono
REM a partir do 20º dia de tratamento em posologia suficiente.
Antidepressivos IMAOs
Os chamados antidepressivos Inibidores da Monoamina Oxidase (MAO) promovem
o aumento da disponibilidade da serotonina através da inibição dessa enzima
responsável pela degradação desse neurotransmissor intracelular.
A monoaminoxidase (MAO), é uma enzima envolvida no metabolismo da serotonina
e dos neurotransmissores catecolaminérgicos, tais como adrenalina, noradrenalina e
dopamina. Os antidepressivos IMAOs são inibidores da MAO e, havendo uma
redução na atividade MAO, produz-se um aumento da concentração destes
neurotransmissores nos locais de armazenamento, em todo o SNC ou no sistema
nervoso simpático.
Acredita-se que a ação antidepressiva dos IMAOs se correlacione também, e
principalmente, com alterações nas características dos neuroreceptores, alterações
essas no número e na sensibilidade desses receptores, mais até do que com o bloqueio
da recaptação sináptica dos neurotransmissores, propriamente dita. Isso explicaria o
atraso de 2 a 4 semanas na resposta terapêutica.
ANTIDEPRESSIVOS IMAOs
Nome Químico
TRANILCIPROMINA
MOCLOBEMIDA
SELEGILINA
Nome Comercial
Parnate, Stelapar
Aurorix
Elepril, Jumexil
Indicações para Antidepressivos
As indicações para o uso dos antidepressivos vêem, progressivamente, sofrendo
ampliação, de acordo com o melhor entendimento sobre a participação dos elementos
emocionais em outros transtornos médicos, além da própria depressão.
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A própria manifestação clínica polimórfica da depressão já recomenda o uso desses
medicamentos para os casos onde essa alteração afetiva se manifesta atipicamente.
Indicações Formais
• Estados Depressivos
• Estados Ansiosos (Pânico...)
• Estados Fóbicos
• Estados Obsessivo-Compulsivos
• Anorexia
• Bulimia
Segundas Indicações
• Estados Hipercinéticos
• Somatizações
• Ejaculação Precoce
• Doenças Psicossomáticas
• Enxaqueca
• Dores neurogênicas
Poderíamos fazer uma analogia didática com o uso dos antialérgicos; não importa se
a manifestação da alergia se dá através de rinite, bronquite, sinusite, urticária,
dermatite, etc. Para todos esses casos, tendo como base da patologia uma reação
alérgica, estariam indicados antialérgicos indistintamente.
Hoje nós sabemos que uma série de manifestações emocionais teria uma base
depressiva, portanto, objetos do tratamento com antidepressivos; é o caso, por
exemplo, da síndrome do Pânico. Nesses casos o próprio paciente pode não se sentir
clinicamente deprimido mas o afeto depressivo (inseguro e pessimista) estaria na
base da manifestação ansiosa.
Antipsicóticos
Os antipsicóticos ou neurolépticos são medicamentos inibidores das funções
psicomotoras, a qual pode encontrar-se aumentada em estados, como por exemplo, de
excitação e de agitação. Paralelamente eles atenuam também os distúrbios neuropsíquicos chamados de psicóticos, tais como os delírios e as alucinações. São
substâncias químicas sintéticas, capazes de atuar seletivamente nas células nervosas
que regulam os processos psíquicos no ser humano e a conduta em animais.
Os neurolépticos são drogas lipossolúveis e, com isso, têm facilitada sua absorção e
penetração no Sistema Nervoso Central. Os antipsicóticos têm sua primeira passagem
pelo fígado, portanto, sofrem metabolização hepática.
A grande maioria dos antipsicóticos possui meia vida longa, entre 20 e 40 horas, e
esse conhecimento é importante na medida em que permite prescrição em uma única
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tomada diária. Outra conseqüência desta meia vida longa é o fato de demorar
aproximadamente cinco dias para se instalar estado estável da droga no organismo.
Por causa disso, o uso contínuo dos antipsicóticos resulta num acúmulo progressivo
no organismo, até que o nível se estabilize depois de alguns dias. O equilíbrio ideal
seria atingir uma situação onde a quantidade absorvida seja igual à excretada. Neste
momento ocorre chamado de Equilíbrio Plasmático.
Mecanismo de Ação
Apesar dos neurolépticos tradicionais bloquearem receptores adrenérgicos,
serotoninérgicos, colinérgicos e histaminérgicos, todos eles têm em comum a ação
farmacológica de bloquear os receptores dopaminérgicos. É em relação a estes
últimos que os estudos têm demonstrado os efeitos clínicos dos neurolépticos. O
bloqueio dos outros receptores, além dos dopaminérgicos, estaria relacionado mais
aos efeitos colaterais da droga do que aos terapêuticos.
Atualmente, uma das hipóteses mais aceitas como sendo relacionadas na patogenia
da esquizofrenia fala de uma combinação de hiperfunção da dopamina e hipofunção
dos glutamatos no sistema neuronal, juntamente com um envolvimento pouco
esclarecido dos receptores da serotonina (5HT2) e um balanço entre esses receptores
com os receptores dopamínicos (D2).
Os receptores da dopamina mais conhecidos são o D1 e o D2 (ambos pós-sinápticos),
além dos receptores localizados no corpo do neurônio dopamínico e no terminal présináptico. A atividade terapêutica dos antipsicóticos parece estar relacionada,
principalmente, com o bloqueio da dopamina nos receptores pós-sinápticos do tipo
D2.
Os antipsicóticos tradicionais, tais como a Clorpromazina e o Haloperidol, são
eficazes em mais de 80% dos pacientes com esquizofrenia, atuando
predominantemente nos sintomas chamados produtivos ou positivos (alucinações e
delírios) e, em grau muito menor, nos chamados sintomas negativos (apatia,
embotamento e desinteresse).
Duas vias, mesolímbicas e mesocorticais, são as envolvidas nos efeitos terapêuticos
dos antipsicóticos. As vias mesolímbicas e mesocorticais confundem-se
anatomicamente e ambas se originam no segmento ventral do mesencéfalo. A via
mesolímbica inerva diversos núcleos subcorticais do Sistema Límbico: amígdala,
núcleo acumbens, tubérculo olfatório e o septo lateral. A via mesocortical tem suas
terminações sinápticas localizadas no córtex frontal, na parte anterior do giro do
cíngulo e no córtex temporal medial.
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As primeiras suspeitas de que este era o sítio da atuação terapêutica surgiram pela
observação da semelhança sintomatológica entre determinadas patologias dos lobos
frontais e temporais com a esquizofrenia, além da notável importância do sistema
límbico nas emoções e na memória.
A dopamina liberada próxima aos capilares da circulação porto-hipofisária chega à
hipófise anterior e acaba, dentre outros efeitos, por aumentar a liberação secundária
de prolactina. Mais um efeito colateral indesejável.
A hipotensão, sedação e tontura, efeitos colaterais comuns aos neurolépticos
tradicionais, normalmente acontecem devido à capacidade desses medicamentos
bloquearem também os receptores alfa-adrenérgicos.
Efeitos Colaterais
Entre os efeitos colaterais provocados pelos neurolépticos, o mais estudado é o
chamado Impregnação Neuroléptica ou Síndrome Extrapiramidal. Essa situação é o
resultado da ação do medicamento na via nigro-estriatal, onde parece haver um
balanço entre as atividades dopaminérgicas e colinérgicas. Desta forma, o bloqueio
dos receptores dopaminérgicos provocará uma supremacia da atividade colinérgica e,
conseqüentemente, uma liberação dos sintomas ditos extra-piramidais. Estes efeitos
colaterais, com origem no Sistema Nervoso Central, podem ser divididos em cinco
tipos:
1 - Reação Distônica Aguda
Este sintoma extrapiramidal ocorre com freqüência nas primeiras 48 horas de uso de
antipsicóticos, portanto, é uma das primeiras manifestações de impregnação pelo
neuroléptico.
Clinicamente se observam movimentos espasmódicos da musculatura do pescoço,
boca, língua e às vezes um tipo crise oculógira, quando os olhos são forçadamente
desviados para cima. A possibilidade dessa Reação Distônica deve estar sempre
presente nas hipóteses de diagnóstico em pronto-socorros, para diferenciá-la dos
problemas neurológicos circulatórios.
O tratamento desse efeito colateral é feito à base de anticolinérgicos injetáveis
intramusculares (Biperideno - Akineton®, por exemplo), e são sempre eficazes em
poucos minutos.
2 - Parkinsonismo Medicamentoso
Esse tipo de impregnação geralmente acontece após a primeira semana de uso dos
antipsicóticos. Clinicamente há tremor de extremidades, hipertonia e rigidez
muscular, hipercinesia e fácies inexpressiva. O tratamento com anticolinérgicos ou
antiparkinsonianos é igualmente eficaz.
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Para prevenir o aparecimento desses desagradáveis efeitos colaterais muitos autores
preconizam o uso concomitante ao antipsicótico de antiparkinsonianos (Biperideno Akineton®) por via oral.
Muitas vezes, pode haver desaparecimento de tais problemas após 3 meses de
utilização dos neurolépticos, como se houvesse uma espécie de tolerância ou
adaptação ao seu uso. Esse fato favorece uma possível redução progressiva na dose
do antiparkinsoniano que comumente associamos ao antipsicótico no início do
tratamento.
Alguns autores preferem utilizar os antiparkinsonianos apenas depois de constatada a
existência de efeitos extrapiramidais, entretanto, em nossa opinião essa não é a
melhor prática. Sabendo antecipadamente da cronicidade do tratamento com
neurolépticos e, principalmente, sendo as doses empregadas um pouco mais incisivas,
será quase certa a ocorrência desses efeitos colaterais. Já que o paciente deverá
utilizar esses neurolépticos por muito tempo, é desejável que tenham um bom
relacionamento com eles. Ora, nenhum paciente aceitará de bom grado um
medicamento capaz de fazê-lo sentir-se mal, como é o caso dos efeitos
extrapiramidais.
3 – Acatisia
A Acatisia ocorre, geralmente, após o terceiro dia de medicação. Clinicamente é
caracterizado por inquietação psicomotora, desejo incontrolável de movimentar-se e
sensação interna de tensão. O paciente assume uma postura típica de levantar-se a
cada instante, andar de um lado para outro e, quando compelido a permanecer
sentado, não para de mexer suas pernas.
A Acatisia não responde bem aos anticolinérgicos como a Ração Distônica Aguda e o
Parkinsonismo Medicamentoso, e o clínico é obrigado a decidir entre a manutenção
do tratamento antipsicótico com aquele medicamento e com aquelas doses e o
desconforto da sintomatologia da Acatisia.
Com freqüência é necessária a diminuição da dose ou mudança para outro tipo de
antipsicótico. Quando isso acontece, normalmente deve-se recorrer aos
Antipsicóticos Atípicos ou de última geração.
4 - Discinesia Tardia
Como o próprio nome diz, a Discinesia Tardia aparece após o uso crônico de
antipsicóticos (geralmente após 2 anos). Clinicamente é caracterizada por
movimentos involuntários, principalmente da musculatura oro-língua-facial,
ocorrendo protusão da língua com movimentos de varredura látero-lateral,
acompanhados de movimentos sincrônicos da mandíbula. O tronco, os ombros e os
membros também podem apresentar movimentos discinéticos.
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A Discinesia Tardia não responde a nenhum tratamento conhecido, embora em
alguns casos possa ser suprimida com a readministração do antipsicótico ou,
paradoxalmente, aumentando-se a dose anteriormente utilizada. Procedimento
questionável do ponto de vista médico.
É importante sublinhar que, embora alguns estudos mostrem uma correlação entre o
uso de antipsicóticos e esta síndrome, ainda não existem provas conclusivas da
participação direta destes medicamentos na etiologia do quadro discinético. Alguns
autores afirmam que a Discinesia Tardia é própria de alguns tipos de esquizofrenia
mais deteriorantes.
Tem sido menos freqüente e Discinesia Tardia depois do advento dos Antipsicóticos
Atípicos ou de última geração.
5 - Síndrome Neuroléptica Maligna
Trata-se de uma forma raríssima de toxicidade provocada pelo antipsicótico. É uma
reação adversa dependente mais do agente agredido que do agente agressor, tal como
uma espécie de hipersensibilidade à droga. Clinicamente se observa um grave
distúrbio extrapiramidal acompanhado por intensa hipertermia (de origem central) e
distúrbios autonômicos. Leva a óbito numa proporção de 20 a 30% dos casos. Os
elementos fisiopatológicos desta síndrome são objeto de preocupação de
pesquisadores e não há, até o momento, nenhuma conclusão sobre o assunto, nem se
pode garantir, com certeza, ser realmente uma conseqüência dos neurolépticos.
Além dos efeitos adversos dos neurolépticos tradicionais sobre o Sistema Nervoso
Central, são observados reflexos de sua utilização em nível sistêmico. São seis as
principais ocorrências colaterais:
1 - Efeitos Autonômicos
Por serem, os antipsicóticos, drogas que desequilibram o sistema dopaminaacetilcolina, em algumas situações podemos encontrar efeitos colinérgicos, em outros
efeitos anticolinérgicos. É o caso da secura da boca e da pele, constipação intestinal,
dificuldade de acomodação visual e, mais raramente, retenção urinária.
2 – Cardiovasculares
Alguns neurolépticos podem produzir alterações eletrocardiográficas, como por
exemplo, um aumento do intervalo PR, diminuição do segmento ST e achatamento
de onda T. Estas alterações são benignas e não costumam ter significado clínico. Das
alterações cardiovasculares a mais comum é a hipotensão (postural ou não) a qual,
como dissemos, decorre do bloqueio alfa-adrenérgico proporcionado por essas
drogas.
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Na maioria das vezes a hipotensão desencadeada pela utilização de neurolépticos
tradicionais proporciona apenas um certo incômodo ao paciente, entretanto, nos casos
com comprometimento vascular prévio, como nas arterioscleroses, poderá precipitar
um acidente vascular cerebral isquêmico, isquemia miocárdica aguda ou
traumatismos por quedas.
3 – Endocrinológicos
A ação dos neurolépticos no sistema túbero-infundibular repercute na hipófise
anterior produzindo distúrbios hormonais. Embora incomum, esses antipsicóticos
tradicionais podem produzir amenorréia (parada das menstruações) e, menos
freqüente, galactorréia (secreção de leite) e ginecomastia (aumento da mama).
Todos esses efeitos são decorrentes das alterações na síntese de prolactina, ou seja, da
hiperprolactinemia. Há também referências de alterações nos hormônios
gonadotróficos e do crescimento, porém, ainda não há consenso conclusivo sobre
isso.
4 – Gastrintestinais
Tendo em vista a ação nos mecanismos da acetilcolina, os neurolépticos tradicionais
podem ter boa ação antiemética. A constipação intestinal e boca seca também podem
ser observadas durante o tratamento, como conseqüência dos efeitos anticolinérgicos.
5 – Oftalmológicos
Embora raras, duas síndromes oftálmicas podem ser descritas com a utilização dos
antipsicóticos tradicionais. A primeira pode ocorrer com uso da Clorpromazina em
altas doses, e é conseqüência do depósito de pigmentos no cristalino. A segunda, com
o uso de altas doses de Tioridazina, causando uma retinopatia pigmentosa.
6 – Dermatológicos
Com uma incidência de 5 a 10% podemos encontrar o aparecimento de um rash
cutâneo, foto-sensibilização e aumento da pigmentação nos pacientes em uso de
Clorpromazina.
Tipos de Antipsióticos
Os antipsicóticos podem ser divididos em três grupos:
1. Antipsicóticos Sedativos
2. Antipsicóticos Incisivos
3. Antipsicóticos Atípicos e de última geração
1. Antipsicóticos Sedativos
Os antipsicóticos sedativos são aqueles cujo principal efeito é a sedação, ao contrário
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dos antipsicóticos incisivos (como o Haloperidol, p. ex.) cujo efeito principal e a remoção dos
chamados sintomas produtivos (delírios e alucinações). Os antipsicóticos sedativos têm melhor
indicação nos casos de agitação psicomotora, portanto, nem sempre usados exclusivamente na
esquizofrenia mas, de preferência, diante dos quadros onde haja agitação, inquietude, ansiedade
muito séria, etc.
Principais Antipsicóticos Sedativos no Brasil
Nome químico
Nome comercial
CLORPROMAZINA
Amplictil, Clorpromazina
LEVOMEPROMAZINA
Levozine, Neozine
TIORIDAZINA
Melleril
TRIFLUOPERAZINA
Stelazine
AMISULPRIDA
Sociam
1.a- Indicações
Os antipsicóticos sedativos (neurolépticos) são indicados como:
a) Antipsicótico,
b) Antiemético e
c) Ansiolítico,
Os antipsicóticos sedativos são usados para o tratamento dos distúrbios psicóticos, sendo eficazes
na esquizofrenia e na fase maníaca da doença maníaco-depressiva. Também para o tratamento do
controle de náuseas e vômitos graves em pacientes selecionados. É terapêutica alternativa aos
benzodiazepínicos no tratamento de curto prazo (não mais de 12 semanas) da ansiedade não
psicótica. Muitos neuropediatras têm utilizado dos neurolépticos sedativos para o tratamento de
problemas graves de comportamento em crianças (hiperexcitabilidade).
Como antipsicótico, ele atua bloqueando os receptores pós-sinápticos dopaminérgicos
mesolímbicos no cérebro. A maioria deles (fenotiazinas) também produz um bloqueio alfaadrenérgico e deprimem a liberação de hormônios hipotalâmicos e hipofisários.
Ainda assim, o bloqueio dos receptores dopaminérgicos aumenta a liberação de prolactina na
hipófise. Como antiemético (para vômito), eles inibem a zona medular disparadora do vômito, e sua
ação ansiolítica pode ocorrer por redução indireta dos estímulos sobre o Sistema Reticular do talo
encefálico. Além disso, os efeitos de bloqueio alfa-adrenérgico podem ocasionar sedação.
1.b - Contra- Indicações
Depressão grave do SNC, estados comatosos, doença cardiovascular grave. A relação riscobenefício deve ser avaliada nas seguintes situações: alcoolismo, angina do peito, discrasias
sangüíneas, glaucoma, disfunção hepática, mal de Parkinson, úlcera péptica, retenção urinária,
síndrome de Reye, distúrbios convulsivos, vômitos (posto que a ação antiemética pode mascarar os
vômitos como sinal de superdosagem de outras medicações).
2. Antipsicóticos Incisivos
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O grupo farmacológico ao qual pertencem os antipsicóticos incisivos é das butirofenonas e
substâncias a elas relacionadas. Sua ação antipsicótica deve-se ao bloqueio dos receptores póssinápticos dopaminérgicos D2 nos neurônios do SNC (sistema límbico e corpo estriado).
Para produzir a ação antipsicótica, os antipsicóticos incisivos produzem um bloqueio seletivo sobre
o SNC, bloqueio este que se dá por competitividade dos receptores dopaminérgicos pós-sinápticos,
no sistema dopaminérgico mesolímbico, e um aumento do intercâmbio de dopaminas no nível
cerebral.
Além dos receptores D2, outros são afetados, o que acaba gerando diferentes efeitos adicionais
(bloqueio muscarínico, bloqueio alfa1 adrenérgico, bloqueio H1 histaminérgico), os quais podem
ser terapêuticos ou adversos.
Principais Antipsicóticos Incisivos no Brasil
Nome químico
Nome comercial
FLUFENAZINA
Anatensol, Flufenan
HALOPERIDOL
Haldol, Haloperidol
PENFLURIDOL
Semap
PIMOZIDA
Orap
PIPOTIAZINA
Piportil, Piportil L4
ZUCLOPENTIXOL
Clopixol
2.a - Indicações
a) Tratamento de distúrbios psicóticos agudos e crônicos, incluindo-se:
b) Esquizofrenia,
c) Fase maníaca do Transtorno Afetivo Bipolar,
d) Psicose Induzida por Substâncias,
e) Transtorno Delirante Persistente,
f) Nas fases piores e mais desadaptadas dos transtornos Esquizóides, Paranóides e ObsessivoCompulsivos da personalidade.
g) Problemas severos de comportamento em crianças como Hiperatividade grave, Síndrome de
Gilles de La Tourette, Autismo infantil
h) Alívio da psicopatologia da demência senil
i) Dor neurogênica crônica.
j) Tratamento coadjuvante do tétano
2.b - Contra-Indicações
Depressão do SNC, grave ou tóxica (induzida por fármacos). Mal de Parkinson. A relação riscobenefício deve ser avaliada em alcoolismo ativo, alergias, epilepsia, disfunção hepática ou renal,
hipertireoidismo ou tireotoxicose, glaucoma e retenção urinária.
3. Antipsicóticos Atípicos e de Última Geração
São os antipsicóticos mais recentemente introduzidos no mercado e que não se classificam nem
como Fenotiazínicos (sedativos) e nem como Butirofenonas (incisivos). Esses medicamentos têm se
mostrado um novo e valioso recurso terapêutico nas psicoses refratárias aos antipsicóticos
tradicionais, nos casos de intolerância aos efeitos colaterais extrapiramidais, bem como nas psicoses
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predominantemente com sintomas negativos, onde os antipsicóticos tradicionais podem ser
ineficazes.
De forma ampla os Antipsicóticos Atípicos são definidos como uma nova classe desses
medicamentos que causam menos efeitos colaterais extrapiramidais, ao menos em doses
terapêuticas.
Esses antipsicóticos atípicos costumam ser diferentes dos neurolépticos clássicos. A clozapina
(Leponex®), tem um mecanismo de ação que pode ser devido ao bloqueio seletivo dos receptores
dopaminérgicos, tanto D1 como D2, no sistema límbico. Esse bloqueio seletivo explicaria a
ausência de fenômenos extrapiramidais.
Sua notável e rápida ação antipsicótica e antiesquizofrênica, se associa à um leve efeito sobre os
níveis de prolactina. Devido a essa última ação o risco de efeitos adversos como ginecomastia,
amenorréia, galactorréia e impotência são menores.
A olanzapina (Zyprexa®), por sua vez, possui um amplo perfil farmacológico, já que atua sobre
vários tipos de receptores, dopaminérgicos, serotoninérgicos, adrenérgicos e histamínicos. Tem
maior capacidade de união aos receptores da serotonina e, além disso, reduz seletivamente a
descarga de neurônios dopaminérgicos mesolímbicos, com menor efeito sobre as vias estriatais,
envolvidas na função motora.
Em relação à risperidona (Risperdal®), seu mecanismo de ação é desconhecido, embora se acredite
que sua atividade seja devida a um bloqueio combinado dos receptores dopaminérgicos D2 e dos
receptores serotoninérgicos S2 (antagonista dopaminérgico-serotoninérgico). Outros efeitos da
risperidona podem ser explicados pelo bloqueio dos receptores alfa 2-adrenérgicos e
histaminérgicos H1.
Principais Antipsicóticos Atípico no Brasil
Nome químico
Nome comercial
AMISULPRIDA
Socian
CLOZAPINA
Leponex
OLANZAPINA
Zyprexa
QUETIAPINA
Seroquel
RISPERIDONA
Risperdal, Zargus, Risperidon
ZUCLOPENTIXOL
Clopixol
3.a – Indicações
Esquizofrenia e outras psicoses em que os sintomas positivos (delírios, alucinações, pensamento
desordenado, hostilidade e medo) ou os negativos (indiferença afetiva, depressão emocional e
social, pobreza de linguagem) são predominantes.
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