Objetivos
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Vírus & Antivirais Equipe de Virologia DEMIP/ICBS / UFRGS Prof Paulo Roehe Fonte: http://www.google.com/imghp 1 Fonte: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/16/Viral_infections_and_involved_species.png/1072px-Viral_infections_and_involved_species.png 2 O antiviral ideal • Deve interromper a replicação do vírus sem afetar significativamente o metabolismo de células do hospedeiro • A chave é a seletividade Fonte: http://images.wisegeek.com/brass-key.jpg 3 O antiviral ideal • Deve ser capaz de penetrar nas células infectadas • Interferir com a síntese e/ou regulação de ácidos nucleicos virais • Interferir com a habilidade dos vírus se ligarem a célula • Estimular a resposta imune do organismo – Deve agir sinergicamente com o sistema imune para eliminar ou suprimir a atividade viral 91 Local de ação dos antivirais http://www.labgrab.com/users/jack-payette/blog/novel-approaches-antiviral-drugs-and-ways-fight-viral-infections_id=2608 5 Local de ação dos antivirais Fonte: http://fixtexasinsurance.com/image/552008ee988e9.jpg 6 7 Pró-droga • Muitos antivirais são pró-drogas: devem ser modificados (ex: fosforilados) por enzimas virais ou celulares para se tornarem ativos 90 Pró-droga Fonte: http://www.scielo.br/img/revistas/bjps/v46n3/a03fig05.jpg 90 Problemas dos antivirais • Inibem a replicação, mas após a remoção da droga o vírus volta a se replicar • Outros problemas: – Toxicidade – Rápido metabolismo – Baixa absorção – Rápida excreção 90 DROGAS NOME COMERCIAL ANO INDICAÇÃO Metisazona Marboran 1960 Profilaxia da varíola Idoxuridina Stoxil, Herplex, Dendrid, Pomada oftálmica, Herpesine Symetrel 1962 Queratite por herpes simplex Amantadina 1966/1976 Profilaxia da influenza A Vidarabina Vira-A 1976/1978 Queratite por HSV / encefalite por HSV; infecção disseminada e localizada por HSV em neonatos. Aciclovir Zovirax 1982 Infecção primária genital por HSV; infecção mucocutânea por HSV em hospedeiros imunodeprimidos Trifluridina Viroptic ? Queratite por HSV Interferon A Intron A ? Hepatite C Ribavirin Viramid / Rebetol Zidovudina Retrovir/AZT 1986/1998 1987 Infecção por HRSV & Hepatite C AIDS 11 Ganciclovir DHPG 1989 Retinite por CMV em aidéticos Didanosina, ddi Videx 1991 SIDA Ácido fosfonofórmico (FPA) Zalcitabina, ddC Foscarnet 1991 Retinite por CMV em aidéticos HIVID 1992 SIDA Stavudina ZERIT 1994 SIDA Famciclovir FAMVIR 1995 VZV Rimantadina Flumadine 1995 Influenza Lamivudina, 3TC EPIVIR/EPIVIR HBV Saquinavir Invirase 1995 SIDA Cidofovir Vistide 1995 Retinite por CMV em aidéticos Valaciclovir Valtrex 1995 VZV - adultos imunocompetentes Doxorubucin lipossomal Doxil 1995 Sarcoma de Kaposi em aidéticos Daunorubicin lipossomal Daunaxone 1995 Sarcoma de Kaposi em aidéticos Indinavir 1996 SIDA Crixivan 1995/1998 SIDA/Hepatite B 12 Ritonavir Norvir 1996 SIDA Nevirapina Viramune 1996 SIDA Penciclovir Denavir 1996 Tratamento de herpes labial em adultos Nelfinavir Viracept 1997 SIDA Delavirdine Rescriptor 1997 SIDA Paclitaxel Taxol 1997 Sarcoma de Kaposi em aidéticos AZT + 3TC Combivir 1997 SIDA Efavirenz Suativa 1998 SIDA Abacavir Ziagen 1998 SIDA Formivirsen Vitravene 1999 Retinite por CMV em aidéticos Alitretinoin Panretim 1999 Sarcoma de Kaposi em aidéticos Amprenavir Agenerase 1999 SIDA Oseltamivir phospate Tamiflu 1999 Tratamento de doenças agudas pela influenza em adultos 13 Resposta imune a infecção • Os antivirais não eliminam vírus que não estejam replicando ou estejam latentes • Então a efetividade do sistema imune é essencial para se livrar da infecção viral • Importância do Interferon 14 Resposta imune a infecção Fonte: http://mrwoosley.com/image/551466cb3d0c6.jpg 15 Interferon • Proteínas naturais produzidas pelas células do sistema imune na resposta a vírus, bactéria, parasitas e céls tumorais • Ação antiviral que modula a resposta imune • Três classes: alfa, beta e gama 16 Interferon • Alfa e Beta: produzidos por todas as células em resposta a infecção viral • Gama: produzido somente por linfócitos T e células NK em resposta a citocinas • Alfa e Beta são mais efetivos que o Gama na atividade antiviral 17 Interferon • Mecanismos de ação – Induz a proteína quinase que inibe a síntese proteica – Induz a oligoadenilato sintetase que comanda para a degradação do mRNA viral – Induz a fosfodiesterase que inibe o tRNA inibindo a transdução 18 Imunidade inata antiviral Fonte: http://www.nature.com/ni/journal/v13/n8/images_article/ni.2373-F1.jpg 19 Interferon • Farmacocinética Fonte: http://hepatite.org.br/hepatite/tratamento-e-cura – Biodisponibilidade oral: menor que 1% – Administrado IV e SC (injetável) – Distribuição em todos os tecidos, exceto SNC e olhos – Meia vida: 1 a 4 horas 20 Interferon • Efeitos colaterais – Febre, dor de cabeça, prurido – Supressão da medula óssea (anemia) – Neuro e cardiotoxicidade – Perda de fertilidade 21 Interferon • Alguns usos – Hepatite B e C crônicas – Infecções por CMV em pacientes transplantados – Sarcoma de Kaposi em pacientes com Aids • Interferon peguilado – Modificado através da adição de uma molécula de polietilenoglicol 22 Interferon + Ribavirina => HCV • Interferon peguilado • Ribavirina: análogo nucleosídeo sintético • Tratamento: de 6 (genótipo 2 e 3) a 12 meses (genótipo 1) • Muitos efeitos colaterais – Cefaleia, febre, dores musculares, cansaço, perda de apetite, perda de peso, prurido, depressão, queda de glóbulos brancos, plaquetas e anemia 23 Imunidade inata antiviral - HCV 24 Fonte: http://www.nature.com/nm/journal/v19/n7/images/nm.3253-F1.jpg Análogos de nucleosídeos • Muitas drogas antivirais são nucleosídeos sintéticos que interferem de alguma maneira com a síntese de DNA ou RNA • Exemplos: – – – – – Ribavirina Aciclovir Cidofovir Famciclovir Idoxuridina - Ganciclovir - Trifluridina - Didanosina (ddl) - Lamivudina (3TC) - Zidovudina (AZT) 25 Antivirais nucleosídicos 26 Fonte: http://www.toomuchof.com/wp-content/uploads/2014/02/acyclovir-toxicity-1.jpg 27 Acyclovir • Amplamente utilizado (Herpesvirus) – Nucleosídeo análogo da purina que diminui a replicação viral nas células infectadas – Sintético – Falta a OH na -3’ 28 Acyclovir • Passo 1: ativação 29 Acyclovir • Passo 2: incorporação na fita de DNA Inibe a DNA polimerase 30 Acyclovir • Efetivo contra – HHV-1 (HSV-1) – HHV-2 (HSV-2) – HHV-3 (Varicela-zoster) – HHV-4 (Epstein-Barr) – HHV-5 (Citomegalovírus) – menos efetivo 31 Acyclovir • Farmacocinética – Baixa absorção oral (15 a 20%) – Excretada na urina – Meia-vida: 2 a 3 horas somente – Valaciclovir e Famciclovir: melhor absorção oral (50 e 70%, respectivamente) 32 Acyclovir • Resistência – Mutações na timidina quinase ou na DNA polimerase viral • Efeitos colaterais – Oral: náusea, diarréia e dor de cabeça 33 Inibidores enzimáticos • São aqueles que interferem com os processos de replicação viral, mas não são análogos de nucleosídeos • Podem inativar as enzimas virais por ligarem-se diretamente a elas ou por serem inibidores da protease • Exemplos: – Fosfato de oseltamivir - Efavirenz – Foscarnet - Indinavir – Nevirapina - Ritonavir – Delavirdine - Saquinavir 34 Hepatite C – novo tratamento • Inclui inibidor de protease: boceprevir ou telaprevir • Chance de cura aumenta para 70% • Limitado ao genótipo 1 • Mais efeitos colaterais: – anemia grave e quadros dermatológiocos severos 35 HCV – Sofosbuvir e Simeprevir • Antiviral de ação direta: inibe a RNA polimerase viral NS5B • Menor efeito colateral • Associado a Interf + Ribav: ~90% de cura • Tempo de tratamento diminui: 12 semanas • Daclatasvir: inibe a NS5A Fonte: http://www.blog.saude.gov.br/index.php/34964-daclatasvir-novo-medicamento-hepatite-c-recebe-registro-da-anvisa 36 HCV – Sofosbuvir e Simeprevir Fonte: http://en.wikipedia.org/wiki/File:HCV_genome.png 37 Inibidores de protease • Saquinavir (SQV), Nelfanir (NFV), Indinavir (IDV), Ritonavir (RTV), Lopinavir e Aprenavir (AMP) • Se ligam a poliproteina e impedem a clivagem em proteínas funcionais • Administrado oralmente • Saquivir: meia-vida de 12 horas 38 Nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa • Utilizadas contra retrovirus (HIV) • Uso prolonga e melhora a qualidade de vida • Não curam a infecção • Zidovudine (AZT), Abacavir (ABC) • Lamivudine (3TC), Didanosine (ddl) • Zalcitabine (ddC), Estavudine (d4T) 39 Azidotimidina (AZT) O CH3 HN O O HOCH2 H N H H N N N H H 93 Azidotimidina (AZT) Fonte: http://www.intechopen.com/source/html/45649/media/image2.png 41 Azidotimidina (AZT) • Inibe a transcriptase reversa • Previne a infecção de novas células pelo HIV • Resistencia: mutação pontual que altera a transcriptase reversa • Cinética: Biodisponibilidade: 60 a 80% – Meia-vida: 1 hora / intracelular: 3 horas 42 Azidotimidina (AZT) • Efeitos colaterais: – Anemia, náusea, vomito, dor abdominal • Interação: paracetamol (inibe o metabolismo de AZT) • Uso: HIV em combinação com Lamivudine (3TC) e NVP 43 Duovir-N • Composto contendo: Lamivudine: 150 mg Zidovudine: 300 mg Nevirapine: 200 mg Fonte: http://www.dropshipmd.com/wp-images/hiv/duovir-n/duovir-n_tablets.jpg 44 Inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa • Nevirapine (NVP), Delavirdine (DLV), Efavirenz (EFZ), • Inibem diretamente a transcriptase reversa sem fosforilação intracelular • Se liga próximo a sitio catalítico e causa desnaturação • Mais potente que AZT contra HIV-1, mas não contra HIV-2 45 Não-nucleosideos inibidores da transcriptase reversa • Cinética: • Administração oral • Meia vida: 20 min no plasma • Pode prevenir a transmissão de HIV da mãe para o feto se administrado em ambos • Efeito colateral: febre, dor de cabeça, letargia, hepatite 46 Terapia combinada contra o HIV • Objetivos: alcançar eficácia máxima, minimizar a toxicidade pela redução da dosagem individual da droga e diminuir as chances de desenvolvimento de resistência. • Combinação usual: 1 inibidor de protease + 2 inibidores de reversa transcriptase 47 Drogas liberadas para o tratamento da AIDS inibidores de transcriptase reversa inibidores de protease Análogos de nucleosídeos Inibidores não análogos de nucleosídeos Amprenavir Abacavir Nevirapina Indinavir Didanosina (ddl) Delavirdine (DLV) Nelfinavir Lamivudina (3TC) Efavirenz Ritonavir Stavudina (d4T) Saquinavir Zalcitabina (ddC) Zidovudina (AZT) 48 HAART • Highly active antiretroviral therapy Fonte: http://www.amfar.org/uploadedImages/_amfarorg/Articles/In_The_Lab/2013/HAART.jpg 49 HAART • Highly active antiretroviral therapy • Terapia antiretroviral agressiva com o objetivo de suprimir a carga viral no plasma • Combinações de várias drogas: • 2 NRTIs + 1 NNRTI (Z+L+Efavirenz) • 2 NRTIs + 1 ou 2 inibidor de protease (Z+L+Lopinavir) 50 Terapia combinada contra HIV 2 drogas 3 drogas AZT + ddl AZT + ddC AZT + DLV AZT + 3TC ddl + DLV d4T + ddl Ritonavir + 1 análogo de nucleotídeo Ritonavir + AZT Indinavir + AZT Norvir + AZT + 3TC Indinavir + AZT + 3TC Indinavir + AZT + ddI 51 Drogas anti-Influenza Fonte: http://media.syracuse.com/news/photo/2009/12/tamiflu-apjpg-38ced3484b9517ba_large.jpg 52 Drogas anti-Influenza • Inibidores de Neuraminidase – Oseltamivir - Tamiflu – Zanamivir - Relenza – Bloqueiam a liberação de partículas virais • Inibidores de canais de íons M2 – Amantadina – Mantidan – Rimantadina (não comercializado no BR) – Influenza A, B e o H1N1 já são resistentes 53 Fonte: http://www.cdc.gov/flu/images/h1n1/3D_Influenza_transparent_key_pieslice_lrg.gif 54 Drogas anti-Influenza • Amantadine, Oseltamivir, Rimantadine, Zanamivir Peramivir, • Amantadina: inibe o desnudamento viral • Somente Influenza A • Age especificamente sobre proteina M2 (Matriz) • Oseltamivir (Tamiflu): Influenza A, B e aviário 55 Drogas anti-Influenza • Oseltamivir (Tamiflu): • Inibidor da neuraminidase • Diminuir a duração dos sintomas em cerca de 24 horas e chance de hospitalização em 30% • Efeito colateral: náusea e vomito 56 Drogas anti-Influenza • Zanamivir (Relenza): • Inibidor da neuraminidase • Inalação oral • Diminuir a duração dos sintomas em cerca de 24 horas 57 Drogas anti-citomegalovírus humano (HCMV) • Ganciclovir (Cymevene)– inibidor de DNApol • Valganciclovir (Valcyte) – pró-droga (convertido em ganciclovir) • Fomivirsen (Vitravene) – inibidor antisense – liga ao mRNA viral do gene IE2 • Fosfonoformato ( Foscarnet)- análogo do pirofosfato – retinites por HCMV liga-se ao pirofosfato da DNApol viral. 58 Outros anti-virais • Polímero m-PEG • Age cobrindo as células (receptores) e não permitindo a adsorção viral • Amplo espectro (vírus respiratórios) • Efeito colateral: nulo (segundo os autores) • Kyluik et al., 2011 59 Polímero m-PEG 60 Polímero m-PEG 61 Polímero m-PEG 62 Polímero m-PEG 63 Mascaras antivirais Fonte: http://www.amazon.com/Curad-Antiviral-Face-Mask-Count/dp/B009GGUIK6 64 Vídeo exemplificando a replicação do HIV 65 Definição Estrutura dos vírus Replicação Viral Antivirais Resistencia viral Mensagem principal Fonte: http://www.google.com/imghp 66 Por que é tão difícil criar drogas antivirais? • Vírus utilizam a maquinaria celular para a replicação (parasita intracelular) • Se replicam muito rapidamente e aos milhares ou milhões por células • Infectam novas células / hospedeiros • Fazem latência (Herpesvírus) ou promovem infecções persistentes (HIV) 67 Latência • Perpetuação dos herpesvírus na população humana 68 Provirus • Perpetuação do HIV na população humana Fonte: http://site.motifolio.com/images/The-formation-of-a-provirus-by-HIV-1021215.png 69 Por que é tão difícil criar drogas antivirais? • Possuem mais (Influenza) de um hospedeiro • Possuem reservatórios (vírus da Dengue) • Sofrem mutações (variações antigênicas) • Possuem vários tipos e subtipos 70 Por que é tão difícil criar drogas antivirais? • Falta de conhecimento de detalhes do método de replicação (HPV) • Sem contato prévio (Ebola) • Resistência viral • Não existe um padrão de replicação 71 Definição Estrutura dos vírus Replicação Viral Antivirais Resistencia viral Mensagem principal Fonte: http://www.google.com/imghp 72 Mensagens principais • Entender os mecanismos da replicação viral é a fonte para a descoberta de novas drogas antivirais 73 Medicamentos ativos contra herpesvírus 74 Medicamentos ativos contra herpesvírus • • • • • • • • Aciclovir Valaciclovir Penciclovir Fanciclovir Idoxuridina Trifluridina Brivudina Ganciclovir Zovirax Zelitrex, Denavir Famvir Herpesine Viroptic Zostex Cytovene HSV-1 e2 oral, tópica, IV “ + profilaxia CMV HSV1 e 2 = aciclovir queratite HSV queratite HSV queratite, VZV CMV trat e prev oral, IV, introcular, Implante intravítreo • • • oral tópica oral tópica tópica oral, tóp Valganciclovir Foscarnet Valcyte Foscavir CMV trat e prev Retinite CMV na AIDS; IV HSV mucocutânea e VZV resist. ao ACV na AIDS Cidofovir • Fomivirseno Vistide Retinite CMV; Herpes genital Molusco, Adenovírus, poliomavírus Vitravene Retinite CMV na AIDS 75 Antivirais para influenza • • • • • Amantadina Rimantadina Zanamivir Oseltamivir Ribavirina 76 Antivirais HBV • • • • • • IFN alfa IFN alfa peguilado Lamivudina Adefovir dipivoxil Entricitabina/FTC Entecavir 77 78 Antivirais para picornavírus • Pleconaril entero e rinovírus INasal 79 80 • Existem cerca de 1016 genomas de HIV no planeta atualmente • Com este número de genomas, é altamente provável que os genomas de HIV existentes são resistentes a qualquer uma das drogas antivirais atuais e futuras! 81 Sugestões de leitura Fonte: http://www.google.com/imghp 82 Sugestões de leitura • Livros: – Kyluik, D.L., Sutton, T.C., Le, Y., Scott, M.D. Polymer-Mediated Broad Spectrum Antiviral Prophylaxis: Utility in High Risk Environments, Progress in Molecular and Environmental Bioengineering - From Analysis and Modeling to Technology Applications, Angelo Carpi (Ed.), ISBN: 978-953-307-268-5, InTech. 2011. – Principles of Virology. Flint, S.J.; Enquist, L.W.; Racaniello, V.R. 3rd ed. ASM Press, 2009. – S.N J Korsman, G. Van Zyl, L. Nutt, M. I. Andersson, W. Preiser. Virologia Churchill Livingstone/Elsevier. 2014. • Artigos: – He, H. 2013. Vaccines and Antiviral Agents. Current Issues in Molecular Virology - Viral Genetics and Biotechnological Applications (http://dx.doi.org/10.5772/56866) • Blog / site: – Virology blog (http://www.virology.ws/). – Slide Share (http://pt.slideshare.net/drdhriti/antiviral-drugs-drdhriti) 83 Grato pela atenção!!! [email protected] 84
