3ª aula: biotransformação - Laboratório de Síntese de Produtos

Interação
Fármaco- Biofase
Q uais os ca m inhos percorridos por um
fármaco na biofase ?
O que é biofase ?
O que é farm acocinética e farmacodinâmica?
Qual é a im portância na relação fárm acobiofase?
Absorção, Distribuição, M etabolismo
Excreção ( o processo AD M E)
e
F
A
R
M
A
C
O
C
I
N
E
T
I
C
A
F
A
R
M
A
C
O
C
D
I
N
Â
M
I
C
A
Fármaco
administrado
Absorção
Fármaco
metabolizado
ou excretado
Concentração do
Fármaco na
Circulação sistêmica
Fármaco
nos tecidos
Distribuição
Eliminação
Concentração do
Fármaco no sítio de ação
Efeito farmacológico
Resposta clínica
Toxicidade
Eficácia
Circulação
Geral
Pulmões
Coração
Mucosa
Instestinal
Fígado
O destino
do xenobiótico
no organismo
Luz
instestinal
Piloro
Estômago
Veias subepáticas
Administração
oral
As diferentes etapas da absorção
Ingestão do
Medicamento
Desagregação
no estômago
Passagem para
o sangue
Absorção
Intestinal
Débito
Sanguíneo
intestinal
Passagem
duodenal
pelo piloro
Dissolução
do
medicamento
Absorção
estomacal
parcial
Esvaziamento
gástrico
Fatores que afetam a administração oral
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Desintegração da forma farmacêutica
Dissolução das partículas
Estabilidade química do fármaco
Estabilidade do fármaco frente as enzimas
Motilidade e mistura no trato GI
Presença e tipo de alimento
Passagem através da parede do trato GI
Fluxo sanguineo no trato GI
Tempo de esvaziamento gástrico
Luz
instestinal
Piloro
Estômago
Administração
oral
Parâmetros fisico-químicos importantes
•
•
•
Solubilidade : hidro x lipossolubilidade
Polaridade
pH : sal x neutra (estômago x intestino)
Luz
instestinal
Piloro
Estômago
Administração
oral
Efeito de primeira
passagem
Definição:
Consiste em uma perda do medicamento por
biotransformação (ou metabolismo) pela ação das
enzimas de um órgão, desde o primeiro contato da
substância medicamentosa com este órgão.
A substância medicamentosa se encontra transformada
em produtos denominados metabólitos.
Efeito
de Primeira
Passagem
pulmonar
Circulação
Geral
Pulmões
Coração
Mucosa
Instestinal
Luz
instestinal
Enzimas do
Metabolismo
Veias subepáticas
Fígado
Efeito
de Primeira
Passagem
intestinal
Efeito
de Primeira
Passagem
hepática
Enzimas do
Metabolismo
Biodisponibilidade
• Corresponde à fração ou a percentagem
da substância (xenobiótico) que após a
administração atinge a circulação geral
• A quantidade absorvida
• A quantidade eliminada pelas
diferentes etapas de primeira
passagem
BIOTRANSFORMAÇÃO
Objetivo:
Converter substância lipofílicas em hidrofílicas com o objetivo de facilitar o processo
de excreção.
Metabolismo x Biotransformação
Onde ocorre o processo ?
Como o processo ocorre ?
Dois Tipos de Reação:
Reações não sintéticas
Reações sintéticas
Fases da Biotransformação
Fase I: reações catalisadas pela família de
enzim as citocromo P450 e por outras enzim as do
reticulo endoplásmatico
Reações não sintéticas: Oxidação, hidrólise,
dealquilação,
desaminação,
desalogenação,
formação de anéis e quebra de ligações.
gações
Fase II: reações de conjugação, ou seja, síntese
de substâncias através da ligação covalente entre
substâncias químicas absorvidas
ou dos
produtos obtidos na fase I, co m substâncias, tais
co m o, glutationa,
ácido
glucurônico,
a minoácidos
O complexo Citocromo P450
O sistema citocromo P450 - Por que do nome?
O sistema citocromo P450
R-OH
R-H
CYP450 (Fe+3)
CYP450 (Fe+3)-RH
H2O
O
CYP450 (Fe+3)-RH
Fe+2
P450
Reductase
Fe+3
FAD
NAD(P)H
FADH2
NAD(P)+
CYP450 (Fe+3)-RH
OOH
NAD(P)+
NAD(P)H
+ H+
CYP450 (Fe+2)-RH
CYP450
(Fe+2)-RH
O2
O2
Microssomas do fígado
Isoformas do citocromo P450
• Nomenclatura
p.ex: CYP2D6
• CYP1A2
• CYP3A
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP2D6
•
•
•
•
•
do Citocromo P450;
CYP = citocromo P450
2= família genética
D= sub-família genética
6= gem específico
Essa nomenclatura é baseada nos
dados
genéticos:
não
tem
nenhuma implicação funcional
A estrutura tridimensional do citocromo P450
A especificidade de ação das isoenzimas CYP450
Citocromo P4503A
• Responsável pelo metabolismo de:
• maioria dos bloqueadores do canal de cálcio;
benzodiazepínicos;a maioria dos inibidores de HIV
protease; a maioria dos inibidores de HMG-CoAreductase; clicosporina; a maioria dos antihistamínicos não sedativos; cisapride.
• Presente no trato GI
Inibidores do Citocromo P4503A
• Cetoconazol;
itraconazol;
fluconazol;
cimetidina;
claritromicina; etritromicina; troleandomicina; suco de
grapefruit.
A especificidade de ação das isoenzimas CYP450
Citocromo P450 2D6
• Ausente em 7% dos caucasianos e em 1-2% dos não
caucasianos
• Hiperativo em mais de 30% da população da África
tal.
• Catalisa o metabolismo primário de: codeína,muitos Bbloqueadores e muitos antidepressivos
Inibidores do Citocromo P450 2D6
• Fluoxetina, haloperidol, paroxetina e quinidina
A especificidade de ação das isoenzimas CYP450
Citocromo P450 2C9
• Ausente em 1% dos caucasianos e afro-americanos
• Catalisa o metabolismo primário de: maioria dos
NSAIDs (inclusive os COX-2); S-warfarina (forma
ativa); fenitoína.
Inibidores do Citocromo P450 2C9
• Fluconazol
A especificidade de ação das isoenzimas CYP450
Citocromo P450 2C19
• Ausente em 20-30% dos asiáticos e 3-5% dos
caucasianos
• Catalisa o metabolismo primário de: diazepam; fenitoína;
omeprazol
Inibidores do Citocromo P450 2C19
• Omeprazol, isoniazida, cetoconazol
A especificidade de ação das isoenzimas CYP450
Citocromo P450 1A2
• Induzido pelo tabaco
• Catalisa o metabolismo primário de: teofilina, imipramina,
propanolol, clozapina
Inibidores do Citocromo P450 1A2
• Muitos antibióticos
cimetidina
fluoroquinolonas,
fluvoxamina,
Reações Catalisadas pelo sistema Citocromo P450
Oxidações
Reduções
• hidroxilações
aromaticos, alifáticos, nitrogênio
• Dealquilações (N-, S-, P)
• Desaminações
• Oxidações de N-, S- e P- oxidoreductases
• Deslocamento de S
oxidases
monoamine oxidases
• Epoxidações
oxidases de função mista
• Outras
• Redução de azo
• Redução de nitro
• Redução de dissulfetos
• Outras
oxidoreductases
reductases
esterases
Hidrólise
• Ésteres
• Amidas
amidases
peptidases
lipases
Grupos funcionais passíveis de oxidação biológica
C
C OH
O
O
N
NH
CONH2
P
O
S
O
N OH
CONHOH
P
O
S
O
S
Si
Si OH
O
S
N
Hidroxilação de átomos de carbono saturado
CH2 CH2OH
CH2 CHO
CH2 CH3
posição
ω−1
CH CH3
OH
posição
ω
O
C
O
CH2 CO2H
CH3
O
O
CYP 450
HN
O
H
SO2
HN
N
H
O
O
SO2
N
H
OH
O
H
N
N
H
O
O
N
H
O
Reações de
O
H
N
N
H
N
Amobarbital
O
H
O
OH
O
O
Pentobarbital
OH
N
N
H
O
oxidação do
carbono
Reações de oxidação em carbonos ativados
Regiosseletividade das oxidações em carbonos ativados
ataque oxidativo
preferencial
R N
R'
R N
R'
OH
+
R N
R'
OH
R N
R'
hidroxiaminal
R N H
R'
oxidações secundárias
OH
+
O
H
Desalquilação oxidativa
Reações de oxidação em carbonos ativados –
desalquilação oxidativa
Regiosseletividade das oxidações em carbonos ativados
O
H
O
H
N
O
H
N
N
O
CYP 450
+
O
O
OH
PARACETAMOL
OH
Fenacetina
(Tylenol)
hemiacetal
Compostos Halogenados
R1
CH X
R2
X= Cl ou Br
HX
R1
R2
C
OH
R1
X
R2
O
H
acetaldeído
Reações de oxidação em carbonos ativados –
desalquilação oxidativa
H3C
Cl
H
N
O
N
N
Diazepam
(Valium) 
Cl
O
N
O
+
H
H
Reações de oxidação em carbonos insaturados
CYP450
Cl
O
Metabólito
tóxico
Cl
cloreto de
vinila
epoxicloroetano
Agente
alquilante
O
O
O
N
H N
H2 N
N
O
Cl
N
R
resíduo de guanina
N
H N
H 2N
O
N
N
R
N
H N
H 2N
OH
H
N
N
R
hemiacetal
Reações de oxidação em carbonos insaturados
Dupla ligação
OH
OH
O
CYP 450
HO
HO
Dietilstilbestrol
Tripla ligação
H
HO
O
HO
Oxireno
HO
O
O
HO
Expansão de
ciclo
Reações de oxidação em carbonos insaturados
OH
Sistema aromático
O
H
O
O
CYP 450
N
N
H
O
H
N
N
H
O
O
Fenobarbital
Cl
Cl
Cl
Cl
OH
+
+
OH
clorobenzeno
NHCOCH3
OH
50%
20%
30%
NHCOCH3
Paracetamol
acetanilida
OH
Mecanismo da oxidação de sistemas aromáticos
N
N
O
+4
Fe
N
N
b
a
H a
b
O
H
+3
N
N
Fe
N
N
H
O
H
OH
a
H
H
O
Mecanismo de adição-rearranjo para a formação do oxido de
areno e rearranjo proton-catalisado para a formação de fenol