Farmacocinética: eliminação dos fármacos eliminação dos fármacos

Farmacocinética:
eliminação dos fármacos
Tatiana Brunini
FARMACOCINÉTICA
Destino dos fármacos
Compreende o estudo quantitativo dos
fenômenos de absorção, distribuição,
biotransformação e excreção dos fármacos
FARMACODINÂMICA
É o estudo das ações e
efeitos dos fármacos
Farmacocinética
Farmacodinâmica
Distribuição
Absorção
Fármaco Livre
Fármaco + Proteína
Fármaco Livre
Local
de
ação
Depósito
Metabolismo
Excreção
Renal
Efeito
Biotransformação ou Metabolização
Conceito: É um termo usado para indicar as alterações químicas que
ocorrem com os fármacos no interior do organismo, quando são
metabolizados e alterados por diversos mecanismos bioquímicos.
Objetivos:
Compostos hidrossolúveis (polares);
Compostos mais ionizados;
Compostos menos capazes de ser armazenados em tecido adiposo;
Compostos menos capazes de atravessar a membrana celular.
MENOS ATIVOS FARMACOLOGICAMENTE
Exemplos de Locais de Metabolização
de Fármacos
Plasma;
Mucosa do TGI;
 Pulmão;
 Fígado.
Biotransformação hepática
Fases da metabolização hepática
FASE I
Reações Oxidativas (citocromo P450)
(ex. codeína, ibuprofeno, etc)
Reações de Hidrólise
(ex. lidocaína e procainamida)
Reações de Redução
(ex. cloranfenicol e nitroglicerina)
FASE II
Reações de Conjugação:
Ácido Glicurônico,
Glicina, Glutationa ou Sulfato
Absorção
Metabolismo
FASE I
Eliminação
FASE II
Metabólito do fármaco
com atividade modificada
Conjugado
Metabólito do fármaco
inativo
Conjugado
Fármaco
Fármaco
Lipofílico
Hidrofílico
Metabolismo hepático: Inativação
Fármaco
Fase I
Derivado
inativo
Fase II
Conjugado
OH
OH
OH
R
Fase I
Oxidação
R-OH +
HO
o
UDP
O
COOH
Ácido Glicurônico
OH
Fase II
Glicuronidação
R
HO
o
O
COOH
Reações da Fase I: Citocromo P450
Esteróides
Xenobióticos
Ácidos
Graxos
1B1
7A1
7B1
8B1
11A1
11B1
11B2
17A1
19A1
21A2
27A1
39A1
46A1
51A1
1A1
1A2
2A6
2A13
2B6
2C8
2C9
2C18
2C19
2D6
2E1
2F1
3A4
3A5
3A7
2J2
4A11
4B1
4F12
Eicosanóides Vitaminas
4F2
4F3
4F8
5A1
8A1
2R1
24A1
26A1
26B1
26C1
27B1
Localização do citocromo P450
FARMACO + O2 + NADPH + H+ → FARMACOMODIFICADO + H2O + NADP-
Metabolismo hepático: Fase 1
Metabolismo hepático: Ativação
Pró-Fármaco
Enalapril
Codeína
Fármaco Ativo
Enalaprilato
Morfina
Metabolismo hepático: Ativação
Fármaco
Metabólito ativo
Espironolactona
Canrenona
Indução enzimática
Inibição enzimática
Citocromo P450: substratos, indutores e inibidores
Citocromo P450: substratos, indutores e inibidores
INDUTORES
INIBIDORES
BARBITÚRICOS
CIMETIDINA
FENOBARBITAL
ALOPURINOL
CARBAMAZEPINA
TICLOPIDINA - CLOPIDOGREL
RIFAMPICINA
DISULFIRAM
ETANOL
ISONIAZIDA
FENITOÍNA
ERITROMICINA
RITONAVIR
CETOCONAZOL
17
Reações da Fase II
 Reações sintéticas;
Moléculas com grupo terminal hidroxila (-OH), tiol
(-SH) ou amino (-NH2), gerados pela fase I do
metabolismo, são suscetíveis à conjugação (fixação
de um grupo substituinte);
Na maioria das vezes, as reações de conjugação
são processos de inativação.
Exceção:
Procainamida
Acetilprocainamida
Reações da Fase II: enzimas envolvidas
Metiltransferases
de tiopurinas
Nacetiltransferase
Glutationa-Stransferase
Sulfotransferase
UDP-glicoruniltransferase
Reações da Fase II
Tipos de
conjugação
Reagente
endógeno
Transferase
(localização)
Exemplos
Glicuronidação
UDP-ácido
glicurônico
UDP-glicuronosiltransferase
(microssomos)
Paracetamol, diazepam,
morfina, digitoxina,
digoxina
Acetilação
Acetil-CoA
N-acetiltransferase
(citosol)
Sulfonamidas,
isoniazida,clonazepam
Conjugação de
glutationa
Glutationa
(GSH)
GSH-sensibilidadetransferase
(citosol,microssomos)
Paracetamol, ácido
etacrínico,
bromobenzeno
Conjugação de
glicina
Glicina
Acil-CoA glicina
transferase
(mitocôndria)
AAS, ácido nicotínico,
ácido benzóico, ácido
cólico
Sulfatação
Fotossulfato de
fosfo-adenosil
Sulfotransferase
(citosol)
Estrona, cumarina,
paracetamol, metildopa
Metilação
S-adenosilmetionina
Transmetilases
(citosol)
Catecolaminas,
histamina, captopril
Fatores que alteram o Metabolismo Hepático
 Diferenças marcantes entre as espécies;
 Variações interindividuais (polimorfismos genéticos);
 Fatores ambientais;
 Dieta;
 Substâncias químicas (pesticidas, álcool, nicotina etc.);
 Condições patológicas (hepatite, cardiopatia etc.);
 Idade e sexo;
 Outros fármacos.
Fatores que alteram o Metabolismo
Hépático: Polimorfismos Genéticos
Exemplos: CYP2D6 - nortripitilina (Arábia Saudita e Etiópia)
CYP2C19 - mefenitoína (Japão)
Metabolismo Hepático
FASE I
CYP3A4 é responsável pela metabolização
de 50 % dos fármacos clinicamente prescritos
FASE II
UDP-glicuronosil-transferase é a
principal enzima
Eliminação de Fármacos
Principais
Secundárias
RENAL
Pulmonar
Hepato-biliar
Leite materno - amamentação
Fezes
Glândulas: suor, saliva e lágrima
Mecanismos Básicos da
Excreção Renal
Filtração glomerular:
180L/dia
Cápsula de Bowman
Reabsorção tubular
178.5L/dia
Ao longo do segmento tubular
Secreção tubular ativa
Túbulo proximal
Excreção
1.5L/dia
Filtração e Reabsorção
Túbulo proximal
Túbulo distal
Túbulo coletor
Ligação à proteínas
Tamanho
Glomérulo
Alça de Henle
Hidrossolubilidade
Ionização
Ducto coletor
Secreção Tubular Ativa
Ânions
orgânicos
Cátions
orgânicos
salicilatos
noradrenalina
furosemida
adrenalina
tiazídicos
atropina
uréia
dopamina
probenecida
amilorida
indometacina
serotonina
penicilina
morfina
Saturação
Competição
energia
Fatores que interferem na eliminação renal
Secreção tubular ativa: competição
Gentamicina
Importância do pH da urina
Fármacos Ácidos
(urina alcalina aumenta a
excreção)
Anfetaminas
Amilorida
Dopamina
Efedrina
Histamina
Morfina
Petidina
Quinidina
Serotonina
Talazolina
Tocainida
Meio ácido
Grau ionização
Grau ionização
Ácido úrico
Ácido salicílico
Conjugados de glicina
Conjugados de sulfato
Conjugados de ác. Glicurônico
Diuréticos tiazídicos
Fenobarbital
Probenicida
Penicilina
Meio básico
Sulfimpirazona
Sulfonamidas
Fármacos Básicos
(urina ácida aumenta a
excreção)
Importância do pH da urina na
eliminação renal : exemplo
Importância do pH da urina na
intoxicação: exemplo
Ácido Acetilsalicílico
Cp g/ml
1000
INTOXICAÇÃO
Insuficiência renal
Insuficiência respiratória
GRAVE
Colapso cardiovascular
Coma, alucinações e convulsão
MODERADA
Alcalose respiratória → acidose metabólica
Desidratação, hipocalemia e febre
LEVE
Hiperventilação
750
450
350
300
150
75
0
ANTIINFLAMATÓRIO
ANALGÉSICO
ANTIPIRÉTICO
ANTIPLAQUETÁRIO
Tratamento
Alcalinização da urina
Fármacos eliminados praticamente
inalterados na urina
Porcentagem
Fármacos
75-100%
Furosemida, lisinopril,
gentamicina, atenolol, digoxina
e metformina
50-75%
Penicilina, cimetidina,
neostigmina, procaianamida e
tetraciclina
~ 50%
Clopidogrel, atropina,
trimetoprim, salbutamol e
cefalotina
Fatores que interferem na eliminação renal
 Insuficiência Renal;
 Fluxo sangüíneo renal:
Hemorragias;
Insuficiência cardíaca;
Choques.
 Competição de dois fármacos pelo mesmo mecanismo
de secreção;
pH da urina;
Idade.
Fatores que interferem na eliminação renal
Insuficiência renal
Gentamicina
Excreção Biliar
O ciclo entero-hepático
Droga
Fígado
Ducto
biliar Vesícula
Hidrólise pela
Beta- glicuronidase
biliar
Formação de
bile
Biotransformação;
Glicuronídeo gerado
Circulação porta
Intestino
Farmacocinética Clínica: Conceitos
Dose:
Ataque;
Manutenção;
Frequência posológica;
Meia
Meia--vida;
Clearance
Clearance;;
Volume de distribuição;
Índice terapêutico:
Amplo;
Estreito.
Compartimentos de Distribuição
Cinética de dois compartimentos: central e periférico
“Compartimento Central”
“Compartimento Periférico”
Distribuição
Administração
Dose
Volume
Periférico
Volume
Central
Eliminação
Cp
Fase  (distribuição)
Co
Fase  (eliminação)
iv
Tempo após a administração
37
Farmacocinética Clínica
Cee ou Css
4-5 meia-vidas
92-95% da curva
máxima
Índice terapêutico
Amplo:
Ibuprofeno
dose normais podem variar de 400 a 3.200 mg/dia
mg/dia
sem que haja diferença substancial no efeito ou na
toxicidade
Paracetamol
 concentrações efetivas – 15 mg
mg/L
/L
 concentrações > 300 mg/L
mg/L – efeitos tóxicos
Índice terapêutico
Estreito:
Digoxina
 concentrações efetivas – 0.50.5-2 ng/ml
ng/ml
 concentrações > 2 ng
ng/ml
/ml - efeitos tóxicos
Teofilina
 concentrações efetivas - 1010-20
20
g/ml
 concentrações > 20 g/ml efeitos tóxicos
Clearance ou Depuração
 Definição: é o volume de sangue totalmente
depurado de um fármaco por unidade de
tempo (mL/min).
Cl = taxa de eliminação do fármaco (mg/min)
[ ] plasmática do fármaco (mg/ml)
Clearance ou Depuração
Meia-vida de Eliminação
Definição:
É o tempo que leva para que metade da droga seja
eliminada do corpo.
Importância:
É usada para avaliar o tempo durante o qual se espera
que a droga permaneça no corpo após a última dose
dose;;
O tempo necessário para que uma droga atinja seu
estado de equilíbrio dinâmico
dinâmico;;
Número de doses diárias
diárias..
Meia-vida de Eliminação
Concentração
Plasmática
T1/2
0.693 x Vd/CL
50 % de decréscimo
(Conc. = 50)
50 % de decréscimo
(Conc. = 25)
50 % de decréscimo
(Conc. = 12.5)
3 4
5
1
2
Tempo (múltiplos de meia vida)
Quantidade de uma dose de fármaco que
permanece e é eliminada no organismo
Número de
meias--vidas
meias
decorridas
1
2
3
4
5
Quantidade da dose
que permanece
no organismo,%
50,00
25,00
12,50
6,25
3,125
Quantidade da
dose
eliminada,%
50,00
75,00
87,50
93,75
96,875
Fatores que afetam a meia-vida
Efeitos na distribuição do fármaco
Meia-vida
Envelhecimento (massa muscular diminuída → distribuição diminuída)
Diminuída
Obesidade (massa adiposa aumentada → distribuição aumentada)
Aumentada
Fluido patológico (distribuição aumentada)
Aumentada
Efeitos na eliminação do fármaco
Indução do citocromo P450 (metabolismo aumentado)
Diminuída
Inibição do citocromo P450 (metabolismo diminuído)
Aumentada
Insuficiência hepática (clearance diminuído)
Aumentada
Insuficiência cardíaca (clearance diminuído)
Aumentada
Insuficiência renal (clearance diminuído)
Aumentada
Dose de Ataque
 Definição: é a dose usada no intuito de
atingir imediatamente níveis terapêuticos do
fármaco, isto é, concentração do estado de
equilíbrio desejada
Dose de ataque = Concentração plasmática alvo (mg/L) x Vd (L)
Dose de Manutenção
 Definição:
é administração periódica de uma
quantidade suficiente do fármaco para repor o
fármaco eliminado desde a dose anterior de modo a
manter um estado de equilíbrio dinâmico do fármaco
no organismo.
Dose de manutenção = taxa de dosagem (mg/h) x intervalo (h)
biodisponibilidade oral (%)
Taxa de dosagem= [ ] plasmática alvo do fármaco (mg/ml) x clearance l/h
Farmacologia Clínica
Quanto mais freqüente um fármaco é
administrado, maior será a quantidade do
fármaco numa concentração estável e menores
serão as flutuações.
FIM