Tratamento do cancro colo-rectal avançado com metastização

Artigo Original
Original article
Tratamento do cancro colo-rectal avançado
com metastização hepática síncrona
Treatment of advanced colorectal cancer
with synchronous liver metastases
R. Barreira1 , E. Barbosa1,2,
RESUMO
ABSTRACT
Introdução: A metastização hepática surge em metade dos
pacientes com cancro colo-rectal, dos quais 25% têm metastização síncrona. Esta monografia tem como objectivo rever
o momento ideal da cirurgia, o papel da quimioterapia e das
intervenções loco-regionais não cirúrgicas, no tratamento da
metastização hepática síncrona do cancro colo-rectal.
Métodos: Pesquisa na base de dados Pubmed desde Janeiro
de 2008 até Setembro de 2010.
Resultados: A ressecção cirúrgica continua a ser a única
terapêutica potencialmente curativa. A abordagem clássica
da metastização hepática síncrona consiste em ressecar o
tumor primário, seguindo-se quimioterapia e, por fim, ressecção hepática. Estudos recentes verificaram que a ressecção
simultânea e inversa (se primário assintomático) podem ser
realizadas com segurança e outcomes comparáveis. Também
foi demonstrado um aumento da sobrevida global/sobrevida
livre de doença em pacientes submetidos a quimioterapia.
Adivinha-se uma maior eficácia com a introdução dos agentes
biológicos. A ablação por radiofrequência e a terapêutica
regional têm tido sucesso, a primeira em combinação com a
ressecção, a segunda nos casos refractários à quimioterapia
sistémica.
Conclusão: Consequentemente à multiplicidade de modalidades de tratamento e sequências de tratamento existentes, a
abordagem deve ser feita por uma equipa multidisciplinar. Há
consenso quanto à necessidade de estudos randomizados
prospectivos.
Introduction: Colorectal cancer liver metastases occur in half
the patients. Of these, 25% have synchronous metastases.
This paper aims to review the ideal time for surgery, the role
of chemotherapy and non-resectional locoregional interventions, on the treatment of synchronous colorectal cancer liver
metastases.
Methods: Search on Pubmed database from January (2008)
until September (2010).
Results: Surgical resection remains the only potentially curative approach. The classical management of synchronous
hepatic metastases is to resect the primary tumor, followed
by chemotherapy and, finally, liver resection. Recent studies
verified that simultaneous resection and reverse resection (if
primary asymptomatic tumor) can be performed safely and with
comparable outcomes. It was also demonstrated an increase
in overall survival and disease-free survival in patients who received chemotherapy. Additionally, the introduction of biological
agents is expected to increase that efficiency. Radiofrequency
ablation and regional therapies have been successful, the first
in combination with resection and the latter in refractory cases
to systemic chemotherapy.
Conclusion: Due to the multiplicity of treatment modalities and
sequences of treatment available, the approach must be made
by a multidisciplinary team. Prospective randomized trials are
needed to clarify the best management of each individual case.
INTRODUÇÃO
O cancro colo-rectal (CCR) é uma neoplasia
muito frequente e letal.1 É o terceiro cancro mais
frequente tanto no homem como na mulher.1,2
Raramente leva a morte por crescimento local
do tumor, mas sim por disseminação.3 Os locais
mais comuns de metastização são, por ordem
de frequência, os nódulos linfáticos regionais, o
fígado, pulmões e peritoneu.4 Estima-se que, na
altura de apresentação, as metástases síncronas
apareçam em até 30% dos casos de CCR.5
A metastização hepática surge em aproximadamente metade dos pacientes com CCR, e
entre estes, 25% têm metástases hepáticas (MH)
síncronas no momento do diagnóstico.6 A cirurgia
continua a ser a única terapêutica potencialmente
curativa, no entanto, a hepatectomia só é possível
em cerca de 20% dos casos, com sobrevida aos
5 anos de 35-58%.7,8 As MH síncronas podem
ser ressecadas com segurança.6,9 No entanto, o
momento ideal para a intervenção cirúrgica e o
seu tratamento antes do tratamento do tumor
primário (desde que não esteja em oclusão ou a
sangrar), permanece controverso.6,10 Também se
discute o verdadeiro papel da quimioterapia (pré e
pós operatória) e das intervenções loco-regionais
não cirúrgicas.11-15
O tratamento do CCR avançado evoluiu dras-
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto; 2Serviço de Cirurgia Geral, Hospital São João
1
Correspondência: Elisabete Barbosa • Departamento de Cirurgia Geral, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Alameda Hernâni Monteiro,
4200-319 Porto • E-mail: [email protected]
REVISTA PORTUGUESA DE COLOPROCTOLOGIA | JAN/ABR 2012 17
Artigo Original
Original article
ticamente na última década tanto a nível cirúrgico
como a nível da terapêutica adjuvante e paliativa.
Actualmente, um paciente com CCR metastizado
tem uma sobrevida média esperada de cerca de 24
meses, comparativamente aos 12 meses esperados
há alguns anos.8 No entanto, as melhores estratégias para cada caso ainda não estão bem definidas.
O objectivo desta monografia é rever, analisar
e discutir os argumentos defendidos na literatura
actual, relativamente à abordagem do CCR avançado, nomeadamente com metastização hepática.
lução ao nível da anestesiologia, da radiologia
diagnóstica e de intervenção, da terapêutica
quimioterápica e, muito importante, da cirurgia
hepato-biliar.16,17 Por outro lado, há uma crescente
preocupação e pressão em reduzir os custos nos
cuidados de saúde.16 Tudo isto conduziu ao crescimento progressivo de controvérsias em torno
dos métodos tradicionais de tratamento do CCR
com metastização hepática. Actualmente, existem
várias opções a ter em conta no tratamento da
metastização hepática síncrona do CCR.
MÉTODOS
A fim de avaliar a evidência científica recente no
que diz respeito ao tratamento do CCR com MH,
foi realizada uma pesquisa na base de dados Pubmed, com os seguintes limites: estudos realizados
em humanos, publicados em inglês, português ou
espanhol. A pesquisa foi efectuada com as seguintes
combinações de palavras-chave: metastatic colorectal cancer treatment, colorectal hepatic metastases or
colorectal liver metastases, synchronous resection of
colorectal liver metastases. Foram excluídos editoriais, cartas ao editor e artigos de opinião, assim
como, artigos que, após leitura do título, abstract ou
leitura integral, se revelassem inadequados para o
tema. Foram incluídas as publicações desde Janeiro
de 2008 até Setembro de 2010. Para uniformização
do trabalho foram apenas integrados os artigos cuja
definição de metastização síncrona compreendia
aquela detectada anteriormente ou durante a
ressecção do tumor primário. Foram ainda incluídos os artigos que, não tendo sido detectados na
pesquisa inicial e independentemente da data e
tipo de publicação, encontravam-se referenciados
nos artigos seleccionados e foram considerados
relevantes para a elaboração da monografia. Assim,
de um total de 5178 artigos obtidos na pesquisa
(723 revisões), foram seleccionados pela leitura
do título, desde Janeiro de 2008 até Setembro
de 2010, 81 artigos. Após a leitura do abstract e
leitura integral, foram seleccionados 40 artigos.
Foram ainda incluídos 116 artigos referenciados a
partir dos artigos seleccionados. Concluindo, 117
(40+77) artigos foram usados para a elaboração
da monografia.
Ressecção cirúrgica
A ressecção cirúrgica das MH do CCR continua
a ser a única abordagem potencialmente curativa.18,19 No entanto, só é possível em cerca de 20%
dos casos.20 É um procedimento seguro e eficaz,
sendo que estudos a partir de 1990 revelam mortalidades menores que 5%.21 Já artigos mais recentes
revelam mortalidades de 1-2%.22 Esta diminuição
foi conseguida mesmo nas hepatectomias mais
extensas.23 A ressecção hepática tem sido ainda
associada a taxas de morbilidade da ordem dos
20-50%.24 Mais de 40% dos pacientes submetidos
a ressecção hepática por metástases de CCR sobrevivem pelo menos 5 anos após ressecção (20). A
recorrência ocorre em cerca de 2/3 dos pacientes,
sendo que metade delas ocorre no fígado.23
A abordagem clássica das MH do CCR consistia em ressecar o tumor primário e, passados
2-3 meses, realizar-se-ia a ressecção hepática se
não tivesse ocorrido progressão da doença, com
quimioterapia no período de intervalo entre ressecções.25 As MH síncronas podem ser ressecadas com segurança, e foram alcançadas taxas de
sobrevida sobreponíveis às das metástases metácronas.6,9 Contudo, a altura ideal para a remoção
cirúrgica da metastização síncrona ainda não está
bem definida, e as várias abordagens possíveis são
alvo de discussão nesta monografia (vide infra).
Existem vários factores de prognóstico identificados que são úteis para prever o risco de recorrência e a probabilidade de sobrevida a longo
prazo.23 Alguns estudos demonstraram que a apresentação síncrona de MH do CCR seria, por si só,
um indicador de pior prognóstico a longo-prazo,
o que justificaria uma abordagem clássica.11,16 No
entanto, em estudos mais recentes, a apresentação
síncrona das MH do CCR não foi identificada
RESULTADOS/DISCUSSÃO
Na última década assistiu-se a uma grande evo-
18 REVISTA PORTUGUESA DE COLOPROCTOLOGIA | JAN/ABR 2012
Artigo Original
Original article
como factor de pior prognóstico quando comparada com a apresentação metácrona.27
Considerações cirúrgicas
Em 1950, Couinaud clarificou a anatomia segmentar hepática.28 Este conhecimento, aliado
ao uso de ecografia intra-operatória (EIO), possibilitou o mapeamento individual da anatomia
vascular e das relações do tumor, e assim delinear
a cirurgia “óptima” para cada paciente, minimizando a morbilidade e mortalidade.29 De facto, os
cirurgiões hepáticos conseguiram demonstrar a
superioridade da EIO sobre o estudo imagiológico
pré-operatório.30 Por norma, a EIO utiliza ultra-sons de elevada resolução, detectando tumores
de 3-4mm.30
Contudo, a melhor maneira de diminuir ao
máximo a morbilidade e mortalidade da cirurgia
hepática é minimizando as perdas sanguíneas.31
Historicamente, utilizava-se a digitocrasia, em que
o fígado era “esmagado” pelos dedos, mantendo-se intactas as estruturas vasculares de maior
calibre, mas não os vasos mais pequenos nem
as frágeis veias hepáticas, grandes responsáveis
pela hemorragia.31 Mais recentemente, o uso de
baixas pressões venosas centrais e os avanços na
anestesia permitiram reduzir a morbilidade e mortalidade da cirurgia hepática.29 O fluxo sanguíneo
hepático pode ser controlado impedindo o influxo proveniente da veia porta e artéria hepática.
Consequentemente, se existir um clamp a impedir
este influxo, a hemorragia só poderá ocorrer pelas
veias hepáticas, que estão em continuidade com
a veia cava.32 Assim, se a pressão venosa central
e a pressão na veia cava for baixa, a ruptura de
uma veia hepática não resultará em hemorragia
significativa.32
Nos últimos anos houve um grande interesse
na cirurgia hepática minimamente invasiva ou
laparoscópica que, no geral, é tecnicamente mais
exigente, sendo pouco provável que traga algum
benefício significativo para os pacientes em termos de controlo da doença.33 A maior vantagem é
uma menor duração do internamento.33 As áreas
de mais simples acesso são os segmentos 2 e 3, 5
e 6 (os mais periféricos).32
Relativamente à margem de ressecção, estudos mostraram que a obtenção de uma margem
negativa diminui a recorrência local e melhora a
sobrevida.35,36 Cady et al.36 reportaram que uma
margem de ressecção menor que 1cm associa-se a
uma sobrevida livre de doença significativamente
menor e, por isso, muitos centros têm adoptado
a regra de 1cm como a margem mínima a obter
durante a ressecção hepática.
Critérios de ressecabilidade
Tradicionalmente, não se considerava a hepatectomia como abordagem inicial das seguintes
situações: incapacidade de obter ressecções tumorais completas (MH de grande tamanho, má
localização), incapacidade de obter uma margem
de ressecção igual ou superior a 1cm, existência de 4 ou mais metástases, doença bilobar ou
doença extra-hepática.37,38 Alguns investigadores
consideraram ainda a metastização hilar nodal
uma contra-indicação para a ressecção hepática.22
Contudo, Yasui et al.39 e Jaeck et al.40) reportaram
uma taxa de sobrevida aos 5 anos em pacientes
com CCR e gânglios linfáticos hepáticos positivos,
submetidos a ressecção hepática, de 41,7% e 38%,
respectivamente. Assim, o envolvimento linfático
hepático é um factor de pior prognóstico mas não
deve ser considerado uma contra-indicação para
a cirurgia hepática.39,40
Actualmente, com o grande progresso na cirurgia hepática e nos cuidados intra e pós operatórios, muitos tumores anteriormente considerados
irressecáveis são agora passíveis de ressecção
completa.12 Tem-se adoptado a ideia de que ressecabilidade compreende a capacidade de atingir
uma ressecção completa, com margens negativas,
mantendo pelo menos dois segmentos hepáticos
contíguos e um remanescente do volume hepático
funcional total superior a 20%.28 Simmonds et al.7,
Rees et al.17, e Adam et al.41, afirmaram que, actualmente, dever-se-ia indicar a ressecção na doença
que possa ser cirurgicamente ressecada (inclusive
perante doença extra hepática). O remanescente
deve ser suprido pela veia porta e artéria hepática,
o ducto biliar deve ficar em continuidade com o
intestino, uma das três veias hepáticas principais
deve ser mantida e o remanescente deve possuir
cerca de 20-25% do volume hepático funcional
total.28,42 De notar que, a sobrevivência com um
remanescente de 25% requer que o tecido hepático residual não possua cirrose, esteatose e, com
maior importância actualmente, esteatohepatite
REVISTA PORTUGUESA DE COLOPROCTOLOGIA | JAN/ABR 2012 19
Artigo Original
Original article
associada a quimioterapia (CASH).43
Relativamente às ressecções R0 de MH, estudos
mais recentes mostram que o benefício da cirurgia
estende-se não só às ressecções R0 (sobrevida
média aos 5 anos de 37%) mas também às R1,
ou seja, com margens de ressecção positivas (sobrevida média aos 5 anos pós-cirurgia de 20%).13
E, no que diz respeito, à doença extra-hepática
também têm surgido novas linhas de pensamento.
O envolvimento metastático extra-hepático no
CCR é frequentemente considerado como representando doença disseminada, o que contribui
para a relutância na proposta desses doentes para
metastasectomia. Adicionalmente, os estudos
relativos a esta situação ainda são escassos, o
que torna difícil definir quando é que a metastasectomia deve ser proposta. Contudo, estudos
recentes revelaram que pacientes seleccionados
com doença metastática hepática e extra-hepática
(pulmonar ou carcinomatose peritoneal) podem
beneficiar da ressecção cirúrgica.44-47
Como aumentar o número de candidatos
à ressecção cirúrgica?
As duas técnicas cirúrgicas actualmente mais
usadas aumentam o tecido hepático disponível,
sendo elas: a ressecção em dois estadios e a embolização da veia porta (EVP), que na prática
são realizadas em conjunto.28 No primeiro caso,
a doença tumoral é removida de um dos lobos
ou este é inicialmente ressecado.28 Após um período de recuperação, que permite a regeneração
do lobo tratado e que dura geralmente um mês,
segue-se o tratamento do lado contralateral.28 A
outra técnica, a EVP, foi descrita pela primeira vez
por Makuuchi no contexto de colangiocarcinoma
hilar.28 Baseia-se no facto da embolização de determinados ramos da veia porta levar à atrofia do
segmento/lobo suprido pelo ramo e hipertrofia
dos restantes supridos pela veia porta.28 É um
procedimento seguro, contudo, o risco de embolia mantém-se, como resultado de uma possível
migração de material para a veia porta principal
ou para ramos que suprem o futuro remanescente
hepático.12
O desenvolvimento destas técnicas foi muito
importante, pois permitiu ponderar a doença
metastática bilobar como candidata a metastasectomia.48 De facto, esta é uma questão complexa
uma vez que implica ressecções extensas. Karoui
et al.48 reportaram, pela primeira vez, os resultados
de pacientes seleccionados com doença metastática hepática bilobar síncrona de CCR. Estes foram
submetidos a hepatectomia em dois estadios, EVP
e ainda ablação por radiofrequência (nas metástases de mais difícil ressecção ou localizadas mais
profundamente).48 Na primeira fase foi realizada
uma segmentectomia lateral ou uma ressecção
em cunha para ressecar a(s) metástase(s) do
remanescente hepático.48 Adicionalmente, esta
fase foi combinada com a ressecção do tumor
primário.48 A EVP é, então, realizada para permitir a hipertrofia do remanescente e cerca de 3-4
semanas depois, é realizada a segunda cirurgia.49
Esta abordagem foi tecnicamente possível em 75%
dos pacientes com doença bilobar, tendo-se obtido
uma eficácia oncológica em 67%.48
A quimioterapia também pode aumentar a
probabilidade de ressecção em doentes que inicialmente se apresentam com metástases irressecáveis, como será discutido mais à frente (vide infra).
As controvérsias
Ressecção por estadios: Tumor primário em
primeiro lugar. Tradicionalmente, a maioria dos
cirurgiões defendia a ressecção do tumor primário em primeiro lugar, seguida da ressecção das
MH, se estas permanecessem operáveis durante
o intervalo de tempo entre cirurgias.16 Estão
descritos vários factores a favor do adiamento
da ressecção hepática. 1) Quando adiada por
aproximadamente 3-6 meses, para outros 2-3,
permitiria que a doença oculta se manifestasse e,
dessa forma, a cirurgia hepática não representaria
benefício adicional.50 Assim, com esta abordagem
era possível conhecer o comportamento do tumor,
e seleccionar os pacientes que mais provavelmente beneficiariam da hepatectomia parcial.50
Consequentemente, aqueles que deixassem de
ser candidatos à ressecção durante o intervalo
entre cirurgias seriam poupados à morbilidade
e mortalidade de uma cirurgia intra-abdominal
major, seguindo para quimioterapia paliativa.50
2) A quimioterapia neoadjuvante administrada
neste intervalo de tempo poderia diminuir o
número de micrometástases e melhorar a sobrevida global a longo prazo.50 3) Anulava-se o
efeito cumulativo dos riscos de duas cirurgias no
20 REVISTA PORTUGUESA DE COLOPROCTOLOGIA | JAN/ABR 2012
Artigo Original
Original article
mesmo tempo cirúrgico.12 4) As hepatectomias e
ressecções intestinais mais complexas poderiam
ser realizadas com a equipa focada num dos procedimentos, para assim diminuir a morbilidade e
a mortalidade.12 No entanto, com esta abordagem,
MH originalmente ressecáveis podem-se tornar
irressecáveis.10,51 Adicionalmente, se a ressecção
hepática ainda for possível depois do intervalo de
tempo, é necessário um segundo procedimento
cirúrgico que implica custos e stress psicológico
para o doente.51
Ressecção simultânea (ou combinada ou síncrona): ressecção do tumor primário e MH na mesma
cirurgia.Parece haver consenso quanto ao facto da
ressecção síncrona só dever ser considerada por
equipas cirúrgicas com experiência considerável
em ambos os campos.10 Contudo, o paradigma do
tratamento destas metástases tem mudado, em
parte devido à melhoria significativa da segurança
e da eficácia da ressecção simultânea nos últimos
anos.52,53 Estudos recentes têm mostrado que a
ressecção simultânea pode ser realizada com segurança e com resultados comparáveis a longo prazo
e até melhores a curto-prazo comparativamente
à ressecção clássica.52-55 Adicionalmente, vários
estudos confirmaram que a ressecção síncrona
não está associada a uma maior morbilidade ou
mortalidade.53,56-58
Foram identificados vários factores a favor da
ressecção síncrona. 1) Numa única cirurgia toda
a doença tumoral poderia ser ressecada, com
maior conforto e menos stress psicológico para o
doente.12,50,54 2) Alguns estudos documentaram
menor tempo de hospitalização.12 3) Permitiria
ainda a redução maciça da carga tumoral e melhorar a resposta à quimioterapia.53 4) Risco de
disseminação potencialmente menor.52 5) Há
estudos em que a ressecção síncrona se associou
a menor morbilidade, principalmente no que diz
respeito a complicações hepáticas.59 No entanto,
esse menor número de complicações pode estar a
ser mascarado pelo facto de em vários estudos o
grupo submetido à ressecção clássica se encontrar
mais provavelmente associado a quimioterapia
pré-operatória, esta sim comprovadamente associada a hepatotoxicidade, podendo ser responsável pelas complicações hepáticas deste grupo.60
Vários estudos recentes obtiveram bons resultados com a ressecção simultânea.53,54,61-66 Os
resultados estatisticamente significativos desses
estudos estão sumariados no Quadro I.
Aqueles que são contra a ressecção síncrona
justificam-no com o facto de: 1) alguns estudos
terem demonstrado um aumento da morbilidade,
do tempo de internamento e até da mortalidade
associados à ressecção simultânea;67,68 2) não
permite observar o comportamento biológico
da doença metastática pós-ressecção do tumor
1º, comprometendo a selecção dos melhores
candidatos a cirurgia;50 3) aparentemente está
associada a um aumento da taxa de recorrência
(parece ser um factor independente preditivo de
recorrência.59 Santibañes et al.53 obtiveram taxas
de recorrência em pacientes com ressecção síncrona da ordem dos 64%, a maioria das lesões
localizadas no fígado, sugerindo presença de
doença microscópica residual no momento da
cirurgia. É provável que as micrometástases permaneçam irressecadas na ressecção simultânea.3
Contudo, tem sido reportada uma probabilidade
de apenas 5-10% de se detectar novas metástases
no intervalo entre ressecções.69
Existem, ainda, algumas situações em que a
ressecção simultânea deve ser protelada, como
por exemplo nas hepatectomias major. Nestes
casos, parece associar-se a maior morbilidade
e mortalidade em relação à ressecção hepática
major isolada.16,59 Adam et al.11 concluíram que
as ressecções simultâneas deveriam ser evitadas
quando as MH são identificadas na exploração,
durante uma ressecção colo-rectal emergente (por
perfuração, obstrução ou hemorragia) e quando
a probabilidade de insuficiência hepática pós-operatória é alta. Outros estudos defendem que
as ressecções simultâneas também deveriam ser
evitadas se não for possível atingir uma margem
de ressecção negativa11 nos idosos e nas cirurgias
complicadas do tumor primário.12
Ressecção inversa (Ressecção por estadios: Metástases em primeiro lugar). Como já foi referido,
existem algumas desvantagens quando se opta
pela abordagem clássica e, no que diz respeito à
metastização hepática, as principais desvantagens
são: a quimioterapia realmente eficaz contra as
MH não pode ser dada durante o tratamento do
tumor primário, principalmente se existirem
complicações associadas à cirurgia colo-rectal.70
A segunda desvantagem importante é o rápido
REVISTA PORTUGUESA DE COLOPROCTOLOGIA | JAN/ABR 2012 21
Artigo Original
Original article
n QUADRO 1
Resumo dos resultados estatisticamente significativos, a curto e a longo prazo, dos diferentes
estudos analisados sobre ressecção simultânea versus ressecção por estadios
Autor
Ano
Cirurgia
NTP
Resultados estatisticamente significativos*
Curto prazo
CP
Weber
2003
54
Martin
2003
61
Chua
2004
62
Slupski
2009
63
Martin II,
Augenstein64
2009
Moug
2010
65
Santibañes
53
Yanxin Luo66
2010
2010
SIM
35
EST
64
SIM
Longo prazo
TI
MH
SG*’
SLD
NS
NS
NS
NS
NS
134
<PS
<PO:49%
TS:NS
10
NS
—
—
EST
106
>PO:67%
18
—
—
SIM
64
NS
11
—
NS
NS
EST
32
22
—
SIM
28
TC: 250
PS: 950
NS
NS
45
—
EST*’’
61
TC: 200
PS: 620
38
—
SIM
70
NS
—
—
EST
160
—
—
SIM
32
NS
NS
NS
EST
32
SIM
185
TS:33,5%
8
1,08%
36,1%
27,9%
EST
—
—
—
—
—
—
SIM
129
TC: 255
PS: 400
8
NS
—
—
EST
276
TC: 415
PS: 650
14
—
—
10
NS
18
NS
12
20
CP: complicações; EST: por estadios; MH: mortalidade hospitalar (taxa); NS: diferenças não significativas; NTP: número total de pacientes; PO: pós operatórias; PS: perdas sanguíneas (mL);
SG: sobrevida global (taxa); SIM: simultânea; SLD: sobrevida livre de doença (taxa); TC: tempo cirúrgico (min); TI: tempo de internamento (em dias) TS: transfusões sanguíneas; *p <0,05;
*’aos 5 anos; *’’os resultados só incluem dados da ressecção hepática (não cumulativos com a colectomia)
crescimento das MH (em modelos de ratos) após a
remoção do tumor primário.71 Este último parece
estar associado à inibição da angiogénese nas metástases.71 Adicionalmente, em humanos, tem-se
demonstrado um aumento da densidade vascular
em MH de CCR depois da ressecção do tumor
primário.72 Estas duas desvantagens principais
deram ímpeto a uma nova abordagem que consiste em liver first (metastasectomia em primeiro
lugar, seguida de quimioterapia e depois remoção
do tumor primário, ou quimioterapia inicial seguida de metastasectomia e finalmente remoção
do primário). Contudo, associa-se a um risco,
raro, do tumor primário se tornar obstrutivo, e
que pode ser ultrapassado pela colocação de uma
prótese, de um estoma ou mesmo por ressecção
tipo Hartmann.12 Brouquet et al.73 avaliaram as
diferentes abordagens possíveis (simultânea, por
estadios e inversa) em 156 pacientes com MH
ressecáveis e síncronas de CCR. No Quadro 2
estão representados os resultados a curto e longo
prazo. Os autores concluíram que as três abordagens têm resultados similares, e que a estratégia
inversa pode ser considerada uma alternativa em
pacientes com CCR metastizado e tumor primário
assintomático.73
Ressecção cirúrgica do tumor primário assintomático em pacientes com MH irressecáveis: ressecção do tumor primário ou quimioterapia paliativa?
O CCR raramente causa morte por crescimento
22 REVISTA PORTUGUESA DE COLOPROCTOLOGIA | JAN/ABR 2012
Artigo Original
Original article
n QUADRO 2
Resultados, a curto e a longo prazo, de pacientes com
metástases hepáticas ressecáveis e síncronas de cancro
colo-rectal submetidos a cirurgia de ressecção hepática
combinada ou clássica ou inversa
Autor
Brouquet et al73
Ano
2010
Cirurgia
SIM vs EST
Curto prazo
Longo prazo
SIM vs INV
EST vs INV
CP*
PS:
PS:
300 mL vs 600 mL 300 mL vs 500 mL
NS
MH
NS
NS
SG
NS
SIM: 55% vs EST: 48% vs INV: 39%
SLD
NS
SIM, EST e INV: 11 meses
NS
nestes casos a cirurgia colo-rectal
permite o início precoce de quimioterapia, que prolonga a sobrevida e cria
a possibilidade de tornar a doença
metastática ressecável. Em conclusão, a morbilidade pós-operatória
da ressecção colo-rectal, a falta de
benefícios em termos de sobrevida,
o pequeno número de complicações
de tumores não ressecados e o atraso
no início da quimioterapia afastam a
necessidade de cirurgia colo-rectal
em pacientes com MH irressecáveis
de CCR assintomático.
Papel da quimioterapia
e terapêuticas biológicas
CP: complicações; EST: por estadios; INV: inversa; MH: mortalidade hospitalar; NS: não significativos; PS: perdas
sanguíneas; SG: sobrevida global; SLD: sobrevida livre de doença; SIM: simultânea; *resultados estatisticamente
Vários estudos têm demonstrado um
significativos.
aumento da sobrevida global e da
local do tumor, mas sim pela disseminação, prin- sobrevida livre de doença em pacientes com CCR
cipal factor limitante da sobrevida.74 Embora a avançado submetidos a quimioterapia.79
Os agentes quimioterápicos mudaram subsressecção cirúrgica do CCR sintomático na presença de MH irressecáveis seja generalizadamente tancialmente ao longo da última década, no
aceite, estudos recentes questionam a abordagem entanto, o 5-fluorouracilo (5-FU) mantém-se
do tumor primário quando este é assintomáti- como a peça chave da maioria dos protocolos
co.11,25 Tradicionalmente, tem sido realizada para de tratamento correntes.80 Do regime tradicional
prevenir 1) eventuais complicações consequentes fazem então parte o 5-FU e o leucovorine (LV) ou
a crescimento tumoral local e 2) desenvolvimento ácido folínico. Dois novos agentes, o irinotecano
adicional da doença metastática influenciando e oxaliplatina, são usados em combinação com o
negativamente os resultados a longo prazo.11 Con- regime tradicional. À combinação do irinotecano
tudo, estudos recentes mostraram que a maioria e da oxaliplatina com o 5-FU/LV chama-se FOLdos pacientes com doença metastática generali- FIRI e FOLFOX, respectivamente.12,81 Enquanto
zada não desenvolve complicações resultantes de a quimioterapia tradicional tinha uma eficácia
um tumor primário irressecável, e que a taxa de limitada, com taxas de resposta não excedendo os
obstrução intestinal subsequente a crescimento 25%, as novas combinações parecem permitir uma
tumoral é semelhante à taxa de obstruções cau- resposta tumoral em aproximadamente 50% dos
sadas por adesões pós cirurgia colo-rectal.75 Já o pacientes, com aumento da sobrevida média de 12
conceito tradicional de que a redução cirúrgica da meses com 5-FU/LV para mais de 20 meses com a
carga tumoral promove benefício imunológico e associação aos novos agentes.82 Adicionalmente,
aumento da susceptibilidade para a quimioterapia os esquemas FOLFIRI/FOLFOX parecem facilitar
é ainda aplicado no tratamento de alguns tumores a ressecção em 9-40% das metástases inicialmente
sólidos.76 No entanto, foi recentemente demons- irressecáveis.83 A combinação da ressecção com
trado que a ressecção primária do CCR avançado a quimioterapia moderna está associada a uma
em doentes assintomáticos não tinha nenhum sobrevida aos 5 anos que praticamente alcança
efeito na sobrevida a longo prazo, reforçando al- os 60% em pacientes seleccionados.84
Mais recentemente, adivinha-se ainda uma
gumas publicações anteriores que mostravam que
a ressecção exclusiva do tumor primário, sem re- maior eficácia com a introdução dos agentes
moção completa das MH, não promovia nenhuma biológicos dirigidos, o bevacizumab, anticorpo
melhoria na sobrevida.77,78 Além disso, renunciar humanizado contra o factor de crescimento
REVISTA PORTUGUESA DE COLOPROCTOLOGIA | JAN/ABR 2012 23
Artigo Original
Original article
n QUADRO 3
Lesões hepáticas, características das mesmas e impacto pós-operatório dos diferentes agentes
quimioterápicos
Fármaco
Características
Lesão hepática
+ frequente
Impacto clínico pós-operatório
HP
MAC
5-FU
EST (90)
Armazenamento lipídico
nos hepatócitos60,109
AM60,92
↑ Morbilidade pós-operatória (++complicações
infecciosas)89,93,94
Irinotecano
ESTH (95)
Esteatose + inflamação lobular
+ hepatócitos balonizados92
AM92
↓ Função hepática95
↓ Sobrevida pós-ressecção95
Oxaliplatina
SOS (96,97)
Edema dos hepatócitos centrolobulares,
dissecção dos cordões celulares,
oclusão fibrótica sinusoidal98
AZ60,92
↑ Morbilidade pós-operatória99,100
↑ Transfusões sanguíneas99,100
↑ Tempo de estadia hospitalar99,100
Bevacizumab —
—
—
↑ Hemorragia , cicatrização e regeneração
hepática + difícil101
↓ Hemorragia e transfusões102
↓ insuficiência hepática pós-ressecção103
Protecção dos efeitos da oxaliplatina104
Cetuximab
—
—
Não ↑ Morbilidade pós-operatória105
↑ Morbilidade, mortalidade e insuficência
hepatocelular106
—
AM: amarelado; AZ: azulado; EST: esteatose; ESTH: esteatohepatite; HP: histopatológicas; MAC: macroscópicas; SOS: Síndrome de obstrução sinusoidal
vascular endotelial (VEGF, sigla em inglês), e o
cetuximab, anticorpo quimérico contra o receptor
do factor de crescimento epitelial (EGFR, sigla
em inglês).85 A introdução destes agentes parece
permitir uma melhoria extra das taxas de resposta e sobrevida.13,79 Um outro aspecto merecedor
de atenção são as mutações K-ras que têm sido
detectadas em aproximadamente 40% dos CCR
e são responsáveis pela falência da inibição do
EGFR.86 Assim, só o bevacizumab promove benefício clínico significativo tanto naqueles com
K-ras wild-type como mutado.87 Adicionalmente,
mutações neste gene têm-se revelado preditivas
de pior prognóstico.87
Contudo, a quimioterapia tem sido associada
a hepatotoxicidade, com alterações específicas
no tecido hepático não tumoral: esteatose, esteatohepatite e doença veno-oclusiva denominada
síndrome de obstrução sinusoidal (SOS).88-90 A
prevalência destas complicações varia entre 3779%.91 No Quadro 3 encontram-se sumariadas
as lesões hepáticas, características das mesmas e
impacto pós-operatório dos diferentes agentes.92-106
Recentemente, Kishi et al.107 demonstraram que períodos prolongados (igual ou superior a 9 ciclos) de
quimioterapia FOLFOX pré-operatória associam-
-se a maior morbilidade pós-operatória, incluindo
insuficiência hepática e dano sinusoidal e, por
outro lado, não estavam associados a melhoria na
resposta patológica.107 Este estudo, é o primeiro
que mostra o risco de insuficiência hepática após
quimioterapia pré-operatória prolongada.
Quimioterapia pré-operatória
ou neoadjuvante
A quimioterapia pré-operatória pode ser analisada
de duas perspectivas diferentes: 1) Quimioterapia
com intenção indutora ou conversora, cujo objectivo é converter metástases irressecáveis em metástases ressecáveis e 2) Quimioterapia pré-operatória com intenção neoadjuvante em metástases
inicialmente ressecáveis, para aumentar a taxa
de ressecções completas, permitir hepatectomias
mais limitadas, tratar micrometástases e promover
um teste de resposta à quimioterapia.12,41
Quimioterapia pré-operatória indutora. As combinações dos novos quimioterápicos têm sido
reportadas como facilitadoras da ressecção em
9-40% das metástases inicialmente irressecáveis.83
Thomay et al.108 reportaram que 12-45% dos pacientes com MH de CCR inicialmente irressecáveis tornaram-se candidatos a ressecção curativa
24 REVISTA PORTUGUESA DE COLOPROCTOLOGIA | JAN/ABR 2012
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após quimioterapia. Adicionalmente, a sobrevida
aos 5-anos aproximou-se da dos pacientes que seguem para ressecção por metástases inicialmente
ressecáveis.108 De facto, taxas de sobrevida aos
5-anos de 50% após tratamento combinado têm-se
tornado cada vez mais comuns.109 Presentemente,
a adição de cetuximab e bevacizumab aumentou
a taxa de resposta, assim como, a sobrevida livre
de progressão.83
A prática corrente em pacientes com MH
inicialmente irressecáveis passa por dar o regime
mais eficaz, em termos de taxa de resposta e sobrevida livre de doença, que o doente possa tolerar;83
aliada à recomendação de que a cirurgia deva
ser feita o mais cedo possível para minimizar os
efeitos da quimioterapia no fígado.13 Actualmente,
a quimioterapia sistémica é o tratamento óptimo
para doentes com MH de CCR irressecáveis.110
Quimioterapia neoadjuvante em MH ressecáveis.
A quimioterapia neoadjuvante em doentes com
MH inicialmente ressecáveis ainda é controversa.11
Kornprat et al.111, constataram que pacientes com
quatro ou mais metástases que experienciavam
progressão da doença enquanto recebiam quimioterapia pré-operatória tinham uma pior sobrevida
global. Uma vez que muito poucos doentes experienciam progressão da doença durante o curto
período da quimioterapia pré-operatória, esta não
é capaz de identificar a maioria dos doentes com
MH, inicialmente ressecáveis, que teoricamente
não iriam beneficiar da hepatectomia.112 Ou seja,
seriam necessários longos períodos de quimioterapia pré-operatória, em pacientes com metástases
síncronas ressecáveis, para identificar aqueles
com tumores biologicamente mais agressivos.113
Adicionalmente, está claramente provado que
tratamentos prolongados associam-se a maior
morbilidade pós-operatória, principalmente na
hepatectomia major.11 Na revisão de Reddy et
al.11, verificou-se que o uso de quimioterapia pré-operatória não é uniformemente apoiado pelos
estudos actuais, que também não suportam o seu
uso na rotina como um método de selecção para
metastasectomia.11 Contudo, os pacientes que a
realizarem devem ser monitorizados de perto e
vigiados imagiologicamente para que, ao primeiro
sinal de progressão, a quimioterapia seja interrompida e a ressecção hepática realizada enquanto
ainda é possível.114
Adicionalmente, a quimioterapia pré-operatória tem sido associada ao desaparecimento de
metástases, ou seja, não é possível identificar
nenhuma lesão ou anomalia radiológica pós-quimioterapia no local onde inicialmente se
identificou uma metástase.12,115 Alguns estudos
mostraram doença microscópica/macroscópica
residual ou recorrência muito precoce em 83%
dos casos.116 Este achado não foi modificado pela
introdução do PET-CT (11). Assim, uma resposta
completa radiológica não significa uma resposta
histológica completa.51 O paradigma actual passa
por conseguir uma ressecção completa ou ablação
das áreas hepáticas onde a metástase fora observada previamente à quimioterapia.116 Contudo,
existem muitas limitações na sua visualização
e localização intra-operatória.116 A sensibilidade
da EIO e do exame visual é menor na detecção
de lesões pequenas após quimioterapia intensa,
aumentando a probabilidade de ressecções incompletas.51 Alguns autores sugerem a ressecção da
área correspondente com base nos limites vasculares.51 Quando tal não é possível, pode-se optar
por não avançar para a ressecção.115 No entanto,
estes locais não tratados têm um alto risco de
recorrência in situ.115
No estudo de Vledder et al.115, concluíram que
quando se realiza quimioterapia neoadjuvante
num doente com MH inicialmente ressecáveis, é
prudente limitar a sua duração. Naqueles com MH
irressecáveis que realizam quimioterapia pré-operatória conversora, é importante um seguimento
imagiológico apertado para que a ressecção seja
realizada mal seja possível, em vez de esperar pela
resposta máxima à quimioterapia.115
Quimioterapia pós-operatória ou adjuvante
Várias revisões concluíram que a quimioterapia
adjuvante após a ressecção hepática deve ser
considerada, particularmente naqueles que não
receberam quimioterapia pré-operatória.13 A
quimioterapia administrada pós-operatoriamente
está associada a melhor sobrevida livre de doença
e sobrevida global.117 Já a ausência de quimioterapia adjuvante está, em alguns estudos, associada
a piores resultados (p=0,001).25
Como já referido, a recorrência pós-ressecção
hepática é um problema significativo, com aproximadamente 70% dos pacientes desenvolvendo
REVISTA PORTUGUESA DE COLOPROCTOLOGIA | JAN/ABR 2012 25
Artigo Original
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MHS de CCR
Tumor 1º
Sintomático
Tumor 1º
Assintomático
Ressecção 1º
Avaliar Ressecabilidade das MH
QT sistémica
Irressecáveis
Avaliar ressecabilidade
das MH
Ressecáveis
Terapêuticas de
intenção conversora
Ponderar QT
neoadjuvante
1ªL: QT sistémica +/- agentes biológicos
2ªL: Terapêuticas regionais não cirúrgicas
Responde
Não Responde
QT sistémica paliativa
+/- agentes biológicos
Permanece
irressecável
Cirurgia
Ressecção 1º
Ressecção
combinada
+/- ARF
QT sistémica
QT sistémica
Metastasectomia
+/- ARF
Ressecável
QT sistémica
Continuar QT
Irressecáveis
ARF: Ablação por radiofrequência; CCR: cancro colo-rectal;
MH: metástases hepáticas; MHS: metastização hepática
síncrona; QT: quimioterapia; 1ª/2ªL: 1ª/2ª linha
Ressecção 1º
A decisão deve ser feita por uma Equipa Multidisciplinar tendo em
conta:
• Condição clínica do doente
• Extensão da ressecção hepática
• Complexidade da cirurgia do tumor primário
Figura 1. Resumo das diferentes abordagens possíveis no tratamento da metastização hepática síncrona do cancro colo-rectal.
recorrência.23 A quimioterapia com 5-FU/LV após a
ressecção das MH tende a melhorar o prognóstico, a
sobrevida global e a sobrevida livre de doença.111,117
Terapêuticas loco-regionais não cirúrgicas
Termo-ablação (Radiologia de intervenção)
A ablação por radiofrequência (ARF) ganhou, recentemente, popularidade na abordagem das MH
do CCR.118 É de uso fácil e seguro.118 O objectivo é
aquecer o tecido tumoral e a margem de parênquima normal até provocar necrose.29 Contudo, deve
ser restrita aos casos em que há no máximo 3 lesões,
e a maior delas inferior a 3 cm.119 Outra limitação é
a localização anatómica das lesões, nomeadamente
quando próximas de grandes vasos.120 Algumas das
complicações associadas são: perfuração gastro-intestinal, estenose biliar, dano nos ductos biliares
e vasos, abcesso e peritonite.118 Está ainda descrita
a síndrome pós-ablação caracterizada por febrícula,
26 REVISTA PORTUGUESA DE COLOPROCTOLOGIA | JAN/ABR 2012
Artigo Original
Original article
mal-estar geral, náuseas e vómitos, em média, 3
dias após a ablação, durando 5 dias.118 Esta técnica
tem sido crescentemente usada em combinação
com a ressecção, permitindo ressecções mais completas pois pode ser usada intra-operatoriamente.121
Como não existem, actualmente, dados prospectivos que comparem as técnicas ablativas locais
com a ressecção hepática de intenção curativa, e
tendo em conta as limitações acima mencionadas,
a ARF não pode ser recomendada como alternativa
à ressecção cirúrgica.23,122 Contudo, de momento,
é útil nos pacientes sem indicação cirúrgica por
co-morbilidades, e pode ainda ser um suplemento
da ressecção permitindo a destruição completa do
tumor.23,122
Terapêuticas regionais
Pacientes com MH de CCR, não candidatos a cirurgia, ou com uma extensão/localização tumoral
não passível de ressecção nem ablação, são potenciais candidatos a terapêutica dirigida ao fígado.29
Radioembolização arterial (Radiologia de intervenção). Utiliza microesferas de vidro (TheraS-
pheres®) ou de resina (SIR-Spheres®). Ambas
têm cerca de 20-35μm e contêm o β-emissor
Yttrium-90 – semi-vida de 64h.123 Alojam-se preferencialmente nos plexos venosos tumorais.124
Por um lado, porque a maioria do fluxo sanguíneo
para as MH provém da vasculatura arterial.123 Por
outro lado, o diâmetro médio da microvascularização do tumor difere da do tecido normal.124
A principal vantagem é que o número e
distribuição das MH não limitam o alcance da
terapêutica.123 As complicações são raras: doença
hepática induzida pela radiação, úlceras gastrointestinais e hemorragia.125 Está contra-indicada se
existir shunt arterial hepato-pulmonar e refluxo
arterial major da vasculatura hepática para as
artérias da região gastroduodenal.126 Parece ser
eficaz e segura no tratamento de pacientes com
MH refractárias à quimioterapia, promovendo um
aumento da sobrevida.127 Adicionalmente, pode
permitir diminuir o estadio dos tumores, que
consequentemente podem ser considerados para
ressecção cirúrgica ou ablação local.128
Bombas de infusão intra-arterial (BIIA). Trata-se
de uma tecnologia que permite a entrega regional
de alta dose de quimioterápicos directamente
no interior das MH, reduzindo-se os seus efei-
tos sistémicos e no restante fígado.129 Contudo,
requer uma cirurgia para colocar o cateter na
artéria hepática comum, logo está associada a
complicações precoces (perfusão extra-hepática,
úlceras, trombose arterial/cateter, infecções) e
tardias (hemorragia, esclerose biliar).29 O carácter
invasivo, a toxicidade biliar e a falta de evidência
a longo prazo, levaram à sua menor aceitação.129
Papel emergente da radioterapia
A radioterapia (RT) conformal parece ser uma
opção de tratamento de MH que não são passíveis
a outras terapêuticas locais.130 O interesse no seu
uso tem vindo a crescer devido a dados recentes
que demonstram que a tolerância hepática à RT é
muito maior do que tradicionalmente se pensava
e, por outro lado, como resultado da melhoria das
técnicas de RT, incluindo o desenvolvimento da
RT com intensidade modulada e da RT guiada por
imagem.130 Se a irradiação hepática for considerada, devem ser preferidas a RT corporal estereotácica ou a RT conformal, para que a irradiação seja
segura e se consiga controlar as metástases.131,132
A combinação da RT com os novos agentes sistémicos deve levar ainda a um aumento maior nos
outcomes.130
CONCLUSÃO
Têm sido descritas várias abordagens terapêuticas da metastização hepática do CCR. Como
resultado da multiplicidade de modalidades de
tratamento e sequências de tratamento existentes
para estes pacientes, existem poucas dúvidas de
que a abordagem deva ser feita por uma equipa
multidisciplinar. Para além do cirurgião, médicos
e oncologistas radiológicos, também devem ser
incluídos nutricionistas, geriatricistas, terapeutas
enteroestomacais e especialistas de reabilitação,
contribuindo para encorajar o doente a completar
com sucesso um longo e difícil protocolo de tratamento.13,29,64 As diferentes propostas discutidas
nesta monografia estão resumidas na Figura 1.
No entanto, deve-se ter em consideração os limites de grande parte destes estudos. Para além de
serem estudos retrospectivos, são muito heterogéneos relativamente às características comparadas,
inerentes ao paciente, à metastização hepática, ao
tumor primário e inerentes ao próprio estudo. Na
abordagem dos doentes com MH síncronas de
REVISTA PORTUGUESA DE COLOPROCTOLOGIA | JAN/ABR 2012 27
Artigo Original
Original article
CCR, parece haver consenso no que diz respeito
à necessidade de estudos randomizados prospectivos, que avaliem as diferentes abordagens.11,29 n
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