imunidade aos tumores - Alergia Imunopatologia

IMUNIDADE AOS
TUMORES
IMUNIDADE AOS
TRANSPLANTES
Aarestrup, F.M.
IMUNIDADE AOS TUMORES
Aarestrup, F.M.
Neoplasias
 Histórico
 Classificação
: linhagem
celular, histomorfologia e
comportamento clínicobiológico.
Aarestrup, F.M.
Carcinogênese experimental
  Luz
ultravioleta
 DMBA
 Radiação ionizante
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Co-carcinogênese
  Transformação
- imortalidade em
cultura de células
  Iniciação - mutagênese
*xeroderma pigmentoso, HPV,
Rous sarcoma-virus (v-src)
  Promoção
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Oncogenes
 Howard
Temin (1971) : protooncogenes (c-onc) e v-onc
 Bishop & Varmus Proto-oncogene Csrc (Rous
Sarcoma)
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Oncogenes : ⇑ proliferação celular
 Fatores
de crescimento ( GF ) sis ( ≈ PDGF )
 Receptores de GF - fms (CSF-1) ;
erbB (EGF); neu ( EGF - receptor)
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trnsducers” - src ; Haras ; N-ras; K-ras
 Fatores de transcrição - jun;
fos ; myc
 “Signal
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Oncogenes : ⇓ proliferação celular
(supressores)
 RB
- retinoblastoma
 p53 - Ca cólon, Ca pulmonar
 DCC - Ca cólon
 NF1 - Neurofibromatose
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Oncogenes e apoptose
bcl-2 - gene anti-apoptose
 vírus Epstein -Barr (EBV)
 
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Apoptose
  Controle
da vida média das cels.
  Neutrófilo: 5 X 105 (circulação) - vida
média = 1 dia
  Apoptose das cels. Progenitoras
  Descontrole da apoptose: neoplasias
hematopoiéticas
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Apoptose: “gene-regulation”
  Gene
bcl-2 - inibe apoptose
  ativação de linf. B e linf. T:
↑ receptores para citocinas e ↓
proteína Bcl-2 = ↑ apoptose
  faz/apo-1 - induz apoptose
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Proto-oncogenes
⇓
Oncogenes
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Oncogenes virais
Transformação
Proto-oncogenes
Vírus, radiação
mutagênicos, DMBA
Oncogenes cels
Amplificação
Translocação
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Carcinoma de cólon
⇓ APC
Epitélio
Hiperplasia
⇓ DCC
⇑ K-ras
Adenoma
Carcinoma
⇓ p53
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Ag TUMORAIS
 TSTA: tumor - specific transplantation Ag
 TATAs: tumor-associated transplantion Ag
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Baixa imunogenicidade
T
CD8
CD28
LFA-1
TCR
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Endocitose e degradação do Ag
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Supressão tumor-induzida
TGF-β
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TATAs e TSTAs
  Ag
oncofetais : α fetoproteína
(AFP) ; Ag carcinoembrionário
(CEA), MAGE-1 - Melan A - MART- 1
  Proteínas oncogênicas: Neu (Ca
mama)
  Proto-oncogene TSTA: ras (Ca
próstata)
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Tumor ⇔ resposta imune
  CTL
s ⇔ MHC I
  Fc NK ⇔ Ac sup. Tumoral (ADCC)
Ex: Síndrome Chediak-Higashi
  MØ ativados
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Morte
MHC I
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Cel. tumoral
Mediadores da atividade citotóxica
  O2-
, OH, O2 , H2 O2 , HOCl
  NO, N O2, HN O2
  TNF-α , lisozima, enzimas
hidrolíticas
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MØ ativado
NO O
2
MHC I
Receptor
TNF-α
MHC II
TNF-α
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IMUNOTERAPIA x CÂNCER
Transfecção : genes B7 e GM-CSF
  Citocina-terapia : IFNs , TNFs
  Anticorpos monoclonais
  Adjuvantes: BCG
  Vacina: cels. tumorais irradiadas
BCG
 
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IMUNOTERAPIA - IFN
  IFN-α
- leucemias, linfomas,
mieloma, Kaposi , mama.
  IFN-α - ⇑ MHC I
  IFN-γ - ⇑ MHC I e II, NK, MØ, TC
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IMUNOTERAPIA - TNF
  TNF-α
e TNF-β - necrose
  ⇓ angiogênese
  Efeitos colaterais
  Caquexia
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Ac monoclonal ⇔ NK
Ac
Tumor
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IMUNOTOXINA
Toxina
Ac
Tumor
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AC ⇔ quimioterapia
radioterapia
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Ag tumorais: reconhecimento
via linfócito T
Nude
Normal A Normal B
Transplante
Crescimento
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Imunização: TSTA - T CD8
A
A
Tumor
irradiado
a
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B
IMUNIDADE AOS
TRANSPLANTES
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Classificação
  Auto-enxerto
  Isoenxerto
- gêmeos idênticos,
camundongos singênicos
  Aloenxerto - espécie =
  Xenoenxerto - espécie ‡
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Rejeição - Linfócito T
  Medawar
- II guerra mundial ,
1945 “paper” (experimental)
  CD4+ e CD8+
  Especificidade e memória
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Aloenxerto
6 dias
10 dias
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Rejeição
MHC e Ag H menores
  Histocompatível e histoincompatível
 
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Ag H menores - peptídeos
MHC I
Autoproteína
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Rejeição hiperaguda
Endotélio
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enxerto branco
Receptor singênico
MHC a
Sobrevivência
MHC a
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Receptor alogênico
MHC a
MHC b
11 a 15 dias
1º conjunto de rejeição
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Receptor alogênico
MHC a
MHC b
6 a 8 dias
2º conjunto de rejeição
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Transferência adotiva Linf. T
nude
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Rejeição
Prova cruzada
Tipagem HLA
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Terapia imunossupressora
  Azatioprina
- anti-mitótico
  Ciclofosfamida - anti-mitótico
  CsA e Rapamicina -corticosteróides
  Ac monoclonais - anti-CD3; antiILsR; anti ICAM-1, anti-LFA-1
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Microquimerismo
  Indução
da tolerância - corticosteróide
  Transplante renal - descontinuidade
da terapia imunossupressora
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Xenotransplante
primatas e porco
  Perigo: xenozoonoses
  Animais transgênicos: expressão
de DAF (prevenção da ativação de
C3 e C5)
 
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