Insuficiência cardíaca congestiva: visão atual e

ISSN 0103-8559
Volume 25 • Nº 2 • Abril/Junho 2015
Insuficiência cardíaca congestiva:
visão atual e perspectivas futuras
• SISTEMA PEPTÍDEO NATRIURÉTICO EM
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: PERSPECTIVAS
NO DIAGNÓSTICO E NO TRATAMENTO
• MECANISMOS DA INFLAMAÇÃO
E INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: NOVAS
PERSPECTIVAS TERAPÊUTICAS
ICFEN confirmada
Restrição de sal,
Diuréticos
SIM
Presença de congestão
sistêmica/pulmonar
NÃO
Hipertensão
arterial
Hipertrofia do VE
SIM
IECA, BRA, BCC, BB,
diuréticos
NÃO
SIM
IECA, BRA, Inibidor de Renina
NÃO
Isquemia miocárdica
SIM
Estatina, BB, AAS, BCC,
Nitrato, ICP
NÃO
Fibrilação atrial
SIM
Controle FC, cardioversão,
anticoagulação
NÃO
Controle da FC
SIM
BB, BCC, MP
NÃO
Identificar e tratar
comorbidadades
IRC, Obesidade, Diabetes, DPOC, Anemia,
Hipotiroidismo, DAC, Sedentarismo, Síndrome
Metabólica, apnéia do sono, depressão
Editor Chefe: Luiz A Bortolotto
www.socesp.org.br
• INSUFICIÊNCIA CARDÍACA COM FRAÇÃO
DE EJEÇÃO NORMAL - NOVAS EXPECTATIVAS
NO DIAGNÓSTICO E TERAPÊUTICA
• ESTRATÉGIAS PARA MELHORAR O
ATENDIMENTO E TRATAMENTO DE
PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA:
HEART TEAM
• IMPACTO DOS NOVOS ESTUDOS CLÍNICOS
NO TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA
CARDÍACA
• TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
AGUDA DESCOMPENSADA: O QUE HÁ DE
NOVO?
• ESTRATÉGIAS FARMACOLÓGICAS
PARA PRESERVAÇÃO DE FUNÇÃO RENAL
EM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA AGUDA
DESCOMPENSADA
POSICIONAR
ANUNCIO
BENEFICIÊNCIA
PORTUGUESA
TM
valsartana+anlodipino+hidroclorotiazida
PRIMEIRA COMBINAÇÃO TRIPLA
EM UM ÚNICO COMPRIMIDO NO
TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO1
As imagens dos comprimidos são meramente ilustrativas e não refletem a imagem real dos medicamentos.
• EFEITO COMPENSATÓRIO DO EDEMA PELO ANLODIPINO2
• COMPENSAÇÃO DA ATIVAÇÃO DO SRA PELO HCT2
POSICIONAR
=
+
+
ANUNCIO
NOVARTS
VALSARTANA
HIDROCLOROTIAZIDA
ANLODIPINO
160 mg / 12,5 mg /5 mg
160 mg / 25 mg / 5 mg
160 mg / 12,5 mg / 10 mg
160 mg / 25 mg / 10 mg
TRIPLA COMBINAÇÃO
SINÉRGICA2
Diferentes opções
de doses para
melhor flexibilidade
no tratamento.3
320 mg / 25 mg / 10mg
Contraindicações:hipersensibilidade a qualquer componente do Exforge HCT™ ou derivados de sulfonamida; gravidez; anúria; uso concomitante com alisquireno em pacientes
com diabetes tipo 2. Interação medicamentosa: O uso concomitante com outros agentes inibidores do SRA como IECAs ou alisquireno pode aumentar a incidência de hipotensão,
hipercalemia e alterações na função renal. É recomendada a monitoração da pressão arterial, função renal e eletrólitos quando houver uso concomitante com estes medicamentos.
EXFORGE HCTTM valsartana + hidroclorotiazida + besilato de anlodipino. Forma Farmacêutica e apresentações: comprimidos revestidos de 160/12,5/5 mg, 160/12,5/10 mg, 160/25/5 mg, 160/25/10 mg ou 320/25/10 mg. Embalagens contendo 14 ou 28 comprimidos revestidos.
Indicação: tratamento da hipertensão essencial. O medicamento de combinação fixa não é indicado como terapia inicial na hipertensão. Posologia e administração: Adultos: um comprimido de Exforge HCT™ 160/12,5/5 mg ou Exforge HCT™ 160/12,5/10 mg ou Exforge
HCT™ 160/25/5 mg ou Exforge HCT™ 160/25/10 mg ou Exforge HCT™ 320/25/10 mg ao dia. Insuficiência hepática: começar com a menor dose disponível de anlodipino. Idoso: começar com a menor dose disponível de anlodipino. A menor concentração de Exforge HCT™
contém 5 mg de anlodipino. Contraindicações: hipersensibilidade a qualquer componente do Exforge HCT™ ou derivados de sulfonamida; gravidez; anúria; uso concomitante com alisquireno em pacientes com diabetes tipo 2. Advertências/Precauções: Evitar o uso em
mulheres que planejam engravidar e que estão amamentando. Risco de hipotensão em pacientes com depleção de sódio e/ou hipovolemia. Deve-se ter cautela quando administrar Exforge HCT™ a pacientes com comprometimento renal ou lúpus eritematoso sistêmico. Como
com outros diuréticos tiazidicos, a hidroclorotiazida pode causar hipocalemia, a qual pode favorecer o desenvolvimento de arritmias cardíacas induzidas por digitálicos. Deve-se ter cautela em pacientes com hipocalemia, hiponatremia, hipercalcemia ou hiperuricemia sintomática.
Não há dados disponíveis em pacientes com estenose da artéria renal unilateral ou bilateral, estenose em rim único ou após transplante renal recente. Alteração no balanço eletrolítico sérico (monitoramento recomendado), na tolerância à glicose e nas concentrações séricas de
colesterol, triglicérides e ácido úrico. Não recomendado a pacientes abaixo de 18 anos de idade. Deve-se ter cautela em pacientes com insuficiência hepática ou distúrbios biliares obstrutivos. Cautela em pacientes que apresentaram angioedema com Exforge HCT™ ou com
histórico de angioedema com outros fármacos. Descontinuar imediatamente Exforge HCT™ e não readministrá-lo. Cautela em pacientes com insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca crônica grave ou outras condições com ativação do sistema renina-angiotensinaaldosterona. Pode ocorrer comprometimento da função renal. Cautela em pacientes com infarto agudo do miocárdio. Agravamento da angina e infarto agudo do miocárdio podem ocorrer após o inicio ou aumento da dose de anlodipino, particularmente em pacientes com doença
arterial coronariana obstrutiva grave. Assim como com todos os outros vasodilatadores, cuidado especial em pacientes que sofrem de estenose mitral ou aórtica ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva. Glaucoma agudo de ângulo fechado. Cautela em pacientes com alergia
ou asma. Evitar uso concomitante com alisquireno em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min). É necessário precaução na coadministração de Exforge HCT™ com outros agentes inibidores do SRA como IECAs ou alisquireno. Gravidez: contraindicado.
Lactação: não recomendado. Interações: O uso concomitante com outros agentes inibidores do SRA como IECAs ou alisquireno pode aumentar a incidência de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal. É recomendada a monitoração da pressão arterial, função
renal e eletrólitos quando houver uso concomitante com estes medicamentos. Monitoramento é necessário quando usado concomitantemente com lítio. Cautela quando usado concomitantemente com diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, triantereno,
amilorida), suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros medicamentos que possam aumentar os níveis de potássio (heparina, etc). Monitoramento das concentrações séricas de potássio é recomendado. Monitoramento das concentrações séricas
de potássio quando usado com relaxantes musculares (ex.: derivados cumarínicos). Cautela se combinado com outros anti-hipertensivos. Cautela com fármacos que causam hipocalemia (ex.: corticosteroides, ACTH, anfotericina, penicilina G, carbenoxolona, antiarrítmicos).
monitoramento do equilíbrio eletrolítico plasmático com medicamentos que causam hiponatremia (por exemplo, antidepressivos, antipsicóticos, anticonvulsivantes). O tratamento concomitante com AINEs, incluindo inibidores da COX-2, pode diminuir os efeitos anti-hipertensivos.
Monitoramento da função renal com AINEs e inibidores da COX-2. A dose máxima de sinvastativa é 20 mg quando coadministrada com anlodipino. Cautela no uso concomitante de anlodipino com inibidores da CYP3A4 (por ex.: cetoconazol, itraconazol e ritonavir), pois pode
ocorrer aumento das concentrações plasmáticas de anlodipino. Cautela no uso concomitante de anlodipino e indutores da CYP3A4. Monitoramento dos efeitos clínicos é recomendado. A coadministração com inibidores do transportador de captação (rifampicina e ciclosporina)
ou transportador de efluxo (ritonavir) pode aumentar a exposição sistêmica à valsartana. Alteração do balanço eletrolítico com glicosídeos digitálicos. Cautela com insulina e agentes antidiabéticos orais. Cautela com resinas de troca aniônica, alopurinol, amantadina, diazóxido,
medicamentos citotóxicos, agentes anticolinérgicos, vitamina D, sais de cálcio, ciclosporina, metildopa, aminas pressóricas (por ex.: noradrenalina), barbitúricos, narcóticos e álcool. Reações adversas: anlodipino: reações adversas comuns e incomuns: cefaleias, sonolência,
tonturas, palpitações, rubor, dor abdominal, náuseas, edema, fadiga, insônia, alterações de humor incluindo ansiedade, tremor, hipoestesia, disgeusia, parestesia, síncope, alteração visual, diplopia, zumbido, hipotensão, dispneia, rinite, vômitos, dispepsia, boca seca, constipação,
diarreia, alopecia, hiperidrose, prurido, erupção cutânea, púrpura, descoloração da pele, fotossensibilidade, dor nas costas, espasmo muscular, mialgia, artralgia, distúrbios urinários, noctúria, polaciúria, ginecomastia, disfunção eréctil, astenia, dor, mal-estar, dor no peito, perda
de peso, aumento de peso. Reações adversas muito raras: hiperglicemia, hipertonia, taquicardia ventricular, tosse, gastrite, hiperplasia gengival, icterícia, urticária. Reações adversas muito raras, mas potencialmente graves: trombocitopenia, leucocitopenia, reações alérgicas,
neuropatia periférica, arritmia, bradicardia, fibrilação atrial, infarto do miocárdio, vasculite, pancreatite, hepatite, angioedema, eritema multiforme, síndrome de Steven-Johnson, aumento das enzimas
hepáticas (principalmente consistente com colestase). valsartana: reações adversas incomuns: vertigem, tosse, dor abdominal, fadiga. Frequência desconhecida: dermatite bolhosa, erupção cutânea,
prurido, hemoglobina diminuída, hematócrito diminuído, potássio no sangue aumentado, função hepática anormal, incluindo bilirrubina aumentada, mialgia, creatinina aumentada no sangue. Frequência
desconhecida, mas potencialmente grave: hipersensibilidade incluindo doença do soro, vasculite, angioedema, disfunção e insuficiência renal, trombocitopenia, neutropenia. Reações também
observadas durante os estudos clínicos, independentemente da sua associação causal com o medicamento em estudo: artralgia, astenia, dor nas costas, diarreia, tontura, dor de cabeça, insônia,
diminuição da libido, náuseas, edema, faringite, rinite, sinusite, infecção do trato respiratório superior, infecções virais. hidroclorotiazida: reações adversas muito comuns e comuns: hipocalemia e lipídios
no sangue aumentado, hipomagnesemia, hiperuricemia, hiponatremia, urticária e outras formas de erupção cutânea, diminuição do apetite, náuseas leves e vômitos, hipotensão ortostática, disfunção
erétil. Adicionais reações adversas potencialmente graves: icterícia ou colestase, desconforto abdominal, reações de fotossensibilidade, hiperglicemia, glicosúria e agravamento do estado metabólico do
diabetes, distúrbios do sono, depressão, deficiência visual, arritmias, vasculite necrosante, lúpus eritematoso, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, pancreatite, pneumonite, edema pulmonar,
erupção cutânea com ou sem dificuldades em respirar (reações de hipersensibilidade), alcalose hipoclorêmica, hipercalcemia, trombocitopenia com ou sem púrpura, agranulocitose, leucopenia,
depressão da medula óssea, anemia hemolítica ou aplástica, insuficiência renal aguda, alterações renais, glaucoma de ângulo fechado. Reações adversas adicionais: pirexia, desconforto abdominal,
constipação e diarreia, dor de cabeça, tontura, parestesia, espasmos musculares, astenia. USO ADULTO. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. MS – 1.0068.1053. Informações completas para prescrição
disponíveis à classe médica mediante solicitação. 2014-PSB/GLC-0722-s. BSS 03.12.14 Referências: 1.Revista Kairos, maio 2014. 2. Gradman AH, Basile JN, Carter BL, Bakris GL; American Society of
Hypertension Writing Group. Combination therapy in hypertension. JASH. 2010;4:42–50. 3. Bula de Exforge HCT TM.
6333631 EV ANUNCIO EXFORGEHCT 1 0115 BR. Destinado a profissionais habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos. Material destinado exclusivamente à classe médica. A Novartis
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Responsável Técnico
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Editor Chefe: Luiz A. Bortolotto
Álvaro Avezum
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Amanda G. M. R. Sousa
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Paulo - Unifesp São Paulo, SP, Brasil
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Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, Brasil
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Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, Brasil
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Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil
Ari Timerman
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Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil
Benedito Carlos Maciel
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Ribeirão Preto,SP,Brasil
Bráulio Luna Filho
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São Paulo / Hospital Brasil, ABC São Paulo, SP, Brasil
Bruno Caramelli
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Caio de Brito Vianna
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de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo,
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Carlos Alberto Buchpiguel
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(Vinculação Acadêmica) São Paulo, SP, Brasil
Carlos Costa Magalhães
Cardioclin - Clinica e Emergência Cardiologica
São José dos Campos , SP, Brasil.
Carlos Eduardo Rochitte
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de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP / Hospital do
Coração, HCOR / Associação do Sanatório Sírio, São Paulo, SP, Brasil
Carlos V. Serrano Jr.
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Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, Brasil
Celso Amodeo
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, Brasil
Dalmo Antonio R. Moreira
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Daniel Born
Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de
São Paulo - UNIFESP São Paulo, SP, Brasil
Dante Marcelo Artigas Giorgi
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de Medicina da Universidade de São Paulo (HC FMUSP), São Paulo,
SP, Brasil
Dirceu Rodrigues Almeida
Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo UNIFESP, São Paulo, SP, Brasil
Edson Stefanini
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São Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, Brasil
Expedito E. Ribeiro
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Fabio B. Jatene
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Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, Brasil
Fausto Feres
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Felix J. A. Ramires
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Conselho Editorial
Fernanda Marciano Consolim Colombo
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Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil
Fernando Bacal
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Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil
Fernando Nobre
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de
São Paulo-HCFMUSP, Ribeirão Preto, SP , Brasil
Flavio Tarasoutchi
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de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo,
SP, Brasil
Francisco A. Helfenstein Fonseca
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São Paulo, SP, Brasil
Francisco R. M. Laurindo
Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade deMedicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil
Henry Abensur
Beneficência Portuguesa de São Paulo - Setor de ensino, São Paulo,
SP, Brasil
Ibraim Masciarelli F.pinto
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, Brasil
Ieda Biscegli Jatene
Hospital do Coração - HCOR São Paulo, SP, Brasil
João Fernando Monteiro Ferreira
Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil
João Manoel Rossi Neto
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, Brasil
João Nelson R. Branco
Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo
-UNIFESP, São Paulo, SP, Brasil
Jorge Eduardo Assef
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, Brasil
José Carlos Nicolau
Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil
José Carlos Pachón Mateos
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, Universidade de São
Paulo - USP, Hospital do Coração, Hospital Edmundo Vasconcelos,
São Paulo, SP, Brasil
José Francisco Kerr Saraiva
Hospital e Maternidade Celso Pierro, São Paulo, SP, Brasil
José Henrique Andrade Vila
Hospital de Beneficência Portuguesa, São Paulo, SP, Brasil
José L. Andrade
Instituto de Radiologia (InRad) - Hospital das Clínicas - Faculdade de
Medicina- USP, São Paulo, SP, Brasil
José Soares Jr.
Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil
Katashi Okoshi
Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP, Botucatu, SP, Brasil
Kleber G. Franchini
Departamento de Clínica Médica UNICAMP - Universidade
Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brasil
Leopoldo Soares Piegas
Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil
Lilia Nigro Maia
Faculdade de Medicina de Rio Preto (FAMERP)/Hospital de Base
São José do Rio Preto, SP, Brasil
Luiz A. Machado César
Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil
Luiz Mastrocola
Hospital do Coração da Associação do Sanatório Sírio (HCOR) e Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, Brasil
Luiz Felipe P. Moreira
Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, Brasil
Marcelo Jatene
Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil
Marcelo Chiara Bertolami
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, Brasil
Marcelo Luiz Campos Vieira
Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil
Marcus Vinicius Simões
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo,
Ribeirão Preto, SP - Brasil
Maria Cristina Oliveira Izar
Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo
-UNIFESP, São Paulo, SP, Brasil
Maria Teresa Nogueira Bombig
Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo
-UNIFESP, São Paulo, SP, Brasil
Dra. Maria Virgínia Tavares Santana
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, Brasil
Mauricio Ibrahim Scanavacca
Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil
Max Grinberg
Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil
Miguel Antonio Moretti
Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil
Nelson Kasinsky
Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo
-UNIFESP, São Paulo, SP, Brasil
Orlando Campos Filho
Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo
-UNIFESP, São Paulo, SP, Brasil
Otavio Rizzi Coelho
Disciplina de Cardiologia do Departamento de Clinica Médica da
FCM UNICAMP, São Paulo, SP, Brasil
Paola Emanuela Poggio Smanio
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo, SP, Brasil
Paulo Andrade Lotufo
Faculdade de Medicina e Centro de Pesquisa Clínica
Epidemiológica da USP, São Paulo, SP, Brasil
Paulo J. F. Tucci
Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de
São Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, Brasil
Paulo M. Pêgo Fernandes
Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil
Pedro Silvio Farsky
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, Brasil
Raul Dias Dos Santos Filho
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo,
SP, Brasil
Renato Azevedo Jr
Hospital Samaritano São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
Romeu Sérgio Meneghelo
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia/Hospital Israelita
Albert Einstein, São Paulo, SP, Brasil
Rui Póvoa
Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
Ulisses Alexandre Croti
Hospital da Criança e Maternidade de São José do Rio Preto (FUNFARME) / Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP),
São José do Rio Preto, SP, Brasil
Valdir Ambrosio Moises
Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo UNIFESP/Fleury Medicina e Saúde, São Paulo, SP, Brasil
Valter C. Lima
Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo UNIFESP, São Paulo, SP, Brasil
William Azem Chalela
Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil
DIRETORIA DA SOCIEDADE DE CARDIOLOGIA DO ESTADO DE SÃO PAULO / Biênio 2014 - 2015
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Francisco Antonio Helfenstein Fonseca
Vice-Presidente
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2° Secretário
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1° Tesoureiro
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2° Tesoureiro
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Diretor Científico
Raul Dias dos Santos Filho
Diretor de Publicações
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Diretor de Promoção e Pesquisa
Ricardo Pavanello
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Diretor do Centro de Emergências
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Coordenador de Pesquisa
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Coordenador de Pesquisa
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Coordenador de Eventos
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Coordenador de Políticas de Saúde
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Coordenador de Estudo Epidemiológicos
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A Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo (INSS 0103-8559) é Órgão Oficial da Sociedade de
Cardiologia do Estado de São Paulo, editada trimestralmente pela Diretoria de Publicações da SOCESP.
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Tiragem: 5.920 exemplares
Coordenação editorial, criação, diagramação, revisão e tradução
Atha Comunicação e Editora
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Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo
São Paulo – SP, Brasil. V . 1 – 1991 –
Substitui Atualização Cardiológica, 1981 – 91
1991,
1992,
1993,
1994,
1995,
1996,
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1998,
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2014,
2015,
: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A)
1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)
: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)
: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)
: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)
: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)
: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)
: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 4 (supl A), 4 (supl B), 5 (supl A), 6 (supl A)
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: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)
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: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)
: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)
: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)
: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 5 (supl B), 6 (supl A)
: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)
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: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)
: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)
: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)
: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)
: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B)
ISSN 0103-8559CDD16616.105
RSCESP 72594NLM W1
WG100
CDU 616.1(05)
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ARAÇATUBA
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10
6
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4.000
60
3
2
Excluindo o resumo, referências, tabelas e figuras
Editorial
500
0
0
0
0
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Introdução: Deve apresentar o assunto e objetivo do
estudo, oferecer citações sem fazer uma revisão externa
da matéria.
Material e Método: Deve descrever o experimento
(quantidade e qualidade) e os procedimentos em detalhes
suficientes que permitam a outros pesquisadores reproduzirem os resultados ou darem continuidade ao estudo.
Ao relatar experimentos sobre temas humanos e animais, indicar se os procedimentos seguiram as normas do
Comitê Ético sobre Experiências Humanas da Instituição,
na qual a pesquisa foi realizada ou de acordo com a declaração de Helsinki de 1995 e Animal Experimentation Ethics,
respectivamente.Identificar precisamente todas as drogas
e substâncias químicas usadas, incluindo os nomes genéricos, dosagens e formas de administração. Não usar
nomes dos pacientes, iniciais, ou registros de hospitais.
Oferecer referências para o estabelecimento de procedimentos estatísticos.
Resultados: Apresentar os resultados em sequência
lógica do texto, usando tabelas e ilustrações. Não repetir no
texto todos os dados constantes das tabelas e ou ilustrações. No texto, enfatizar ou resumir somente as descobertas
importantes.
Discussão: Enfatizar novos e importantes aspectos do
estudo. Os métodos publicados anteriormente devem ser
comparados com o atual para que os resultados não sejam
repetidos.
Conclusão: Deve ser clara e concisa e estabelecer uma
ligação entre a conclusão e os objetivos do estudo. Evitar
conclusões não baseadas em dados.
Agradecimentos: Dirigidos a pessoas que tenham
colaborado intelectualmente, mas cuja contribuição não
justifica coautoria, ou para aquelas que tenham provido
apoio material.
Referências: Restritas à bibliografia essencial ao conteúdo do artigo. Numerar as referências de forma consecutiva de acordo com a ordem em que forem mencionadas
pela primeira vez no texto, utilizando-se números arábicos
sobrescritos, no seguinte formato: (Redução das funções
da placa terminal.1) Incluir os seis primeiros autores seguidos de et al.
Os títulos de periódicos deverão ser abreviados de acordo com o Index Medicus.
a) Artigos: Autor(es). Título do artigo. Título do Periódico.
ano;volume:página inicial-final Ex.: Campbell CJ. The healing
of cartilage deffects. Clin Orthop Relat Res. 1969;(64):45-63.
b) Livros: Autor(es) ou editor(es). Título do livro. Edição,
se não for a primeira. Tradutor(es), se for o caso. Local
de publicação: editora; ano. Ex.: Diener HC, Wilkinson M,
editors. Drug-induced headache. 2nd ed. New York: Spriger-Verlag; 1996.
c) Capítulos de livros: Autor(es) do capítulo. Título do
capítulo. Editor(es) do livro e demais dados sobre este, conforme o item anterior. Ex.: Chapman MW, Olson SA. Open
fractures. In: Rockwood CA, Green DP. Fractures in adults.
4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996. p.305-52.
d) Resumos: Autor(es). Título, seguido de [abstract].
Periódico ano; volume (suplemento e seu número, se for o
caso): página(s) Ex.: Enzensberger W, Fisher PA. Metronome in Parkinson’s disease [abstract]. Lancet. 1996;34:1337.
e) Comunicações pessoais só devem ser mencionadas
no texto entre parênteses.
f) Tese: Autor, título nível (mestrado, doutorado etc.),
cidade: instituição; ano. Ex.: Kaplan SJ.Post-hospital home
health care: the elderley’s access and utilization [dissertation]. St. Louis: Washington Univ.; 1995.
g) Material eletrônico: Título do documento, endereço
na internet, data do acesso. Ex: Morse SS. Factors in the
emergence of infectious diseases. Emerg Infect Dis. [online]
1995 Jan-Mar [cited 1996 Jun 5];1(1):[24 screens]. Available
from: URL: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/eid.htm
Tabelas: As tabelas devem ser numeradas por ordem
de aparecimento no texto com números arábicos. Cada
tabela deve ter um título e, se necessário, uma legenda
explicativa. As tabelas deverão ser enviadas através dos
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Figuras (Fotografias e Ilustrações): As figuras devem
ser apresentadas em páginas separadas e numeradas sequencialmente, em algarismos arábicos, conforme a ordem
de aparecimento no texto. Para evitar problemas que comprometam o padrão da revista, o envio do material deve
obedecer aos seguintes parâmetros: todas as figuras, fotografias e ilustrações devem ter qualidade gráfica adequada
(300 dpi de resolução) e apresentar título e legenda. Em
todos os casos, os arquivos devem ter extensão .tif e/ou jpg.
Também são aceitos arquivos com extensão .xls (Excel);
.eps; .psd para ilustrações em curva (gráficos, desenhos
e esquemas). As figuras incluem todas as ilustrações, tais
como fotografias, desenhos, mapas, gráficos, etc, e devem
ser numeradas consecutivamente em algarismos arábicos.
Legendas: Digitar as legendas usando espaço duplo,
acompanhando as respectivas figuras (gráficos, fotografias e ilustrações). Cada legenda deve ser numerada em
algarismos arábicos, correspondendo a cada figura, e na
ordem em que foram citadas no trabalho.
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Caso ocorra a necessidade de esclarecimentos adicionais, favor entrar em contato com a Atha Comunicação
e Editora.
editorial
Caros leitores da Revista da SOCESP,
Neste número da Revista SOCESP damos continuidade às
mudanças editoriais da revista sempre visando a melhor atualização de nossos associados, além de buscar maior valorização
acadêmica de nossa divulgação científica. O número 2 de 2015
apresenta um tema dos mais importantes para a Cardiologia
que é a insuficiência cardíaca. Os tópicos abrangem desde novos conhecimentos da fisiopatologia da doença, até o impacto
dos resultados dos mais recentes ensaios clínicos, passando pela abordagem multidisciplinar, por meio dos chamados
“Heart Teams”. Também estão em destaque as revisões sobre
a abordagem atual da insuficiência cardíaca com função ventricular preservada, muito comum na nossa prática clínica, e
sobre como atuar na insuficiência cardíaca aguda e sobretudo
como melhor lidar com a insuficiência renal nestas situações
mais críticas.
Voltamos a lembrar que a revista recebe revisões de todos
aqueles interessados e o próximo tema será Atualização em
Cardiopatias Congênitas.
Com certeza, este fascículo trará informações valiosas para
a nossa prática clínica.
Luiz Aparecido Bortolotto
Editor-chefe
SUMÁRIO/CONTENTS
Insuficiência cardíaca congestiva: visão atual e perspectivas futuras
SISTEMA PEPTÍDEO NATRIURÉTICO EM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: PERSPECTIVAS NO DIAGNÓSTICO E NO TRATAMENTO ................62
NATRIURETIC PEPTIDE IN HEART FAILURE: PERSPECTIVES IN DIAGNOSIS AND TREATMENT
Marcus Vinicius Simões, Pedro Vellosa Schwartzmann, Fabiana Marques
MECANISMOS DA INFLAMAÇÃO E INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: NOVAS PERSPECTIVAS TERAPÊUTICAS........................................69
MECHANISMS OF INFLAMMATION AND HEART FAILURE: NEW THERAPEUTIC PERSPECTIVES
Germano Emílio Conceição Souza
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA COM FRAÇÃO DE EJEÇÃO NORMAL - NOVAS EXPECTATIVAS NO DIAGNÓSTICO E TERAPÊUTICA ..............75
HEART FAILURE WITH NORMAL EJECTION FRACTION – NEW EXPECTATIONS IN DIAGNOSIS AND THERAPY
Evandro Tinoco Mesquita, Antonio José Lagoeiro Jorge
ESTRATÉGIAS PARA MELHORAR O ATENDIMENTO E TRATAMENTO DE PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: HEART TEAM.........85
STRATEGIES FOR IMPROVING THE CARE AND TREATMENT OF PATIENTS WITH HEART FAILURE: HEART TEAM
Mariana Pinto Wetten, Edimar Alcides Bocchi
IMPACTO DOS NOVOS ESTUDOS CLÍNICOS NO TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA .................................................90
IMPACT OF NEW CLINICAL TRIALS IN THE TREATMENT OF HEART FAILURE
Felix José Alvarez Ramires, Mauricio Rodrigues Jordão, Fabio Fernandes, Charles Mady
TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA AGUDA DESCOMPENSADA: O QUE HÁ DE NOVO? .............................................94
TREATMENT OF DECOMPENSATED HEART FAILURE: WHAT’S NEW?
Ricardo Pavanello
ESTRATÉGIAS FARMACOLÓGICAS PARA PRESERVAÇÃO DE FUNÇÃO RENAL EM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA AGUDA DESCOMPENSADA ...100
PHARMACOLOGICAL STRATEGIES FOR PRESERVATION OF RENAL FUNCTION IN ACUTE DECOMPENSATED HEART FAILURE
Juliano Novaes Cardoso
revisão/review
Sistema Peptídeo Natriurético em
Insuficiência Cardíaca: Perspectivas
no Diagnóstico e no Tratamento
Natriuretic Peptide in Heart Failure: Perspectives in Diagnosis and Treatment
RESUMO
Marcus Vinicius Simões¹
Pedro Vellosa
Schwartzmann¹
Fabiana Marques¹
1. Centro de Cardiologia do
Hospital das Clínicas da Faculdade
de Medicina de Ribeirão Preto da
Universidade de São Paulo,sp. Brasil.
Correspondência:
Campus Universitário s/n - Monte
Alegre. Cep 14.048 900 - Ribeirão
Preto / SP
Os peptídeos natriuréticos constituem uma família de peptídeos produzidos pelos
cardiomiócitos em resposta ao estiramento da fibra cardíaca com múltiplas ações fisiológicas importantes para manutenção da homeostase de volume e pressão do sistema
circulatório, promovendo vasodilatação arterial e venosa, aumento da taxa de filtração
glomerular e da diurese/natriurese. Nos pacientes com insuficiência cardíaca (IC) atuam
como um sistema hormonal contra-regulatório, inibindo o sistema renina-angiotensina-aldosterona e o sistema nervoso simpático. No cenário clínico, a dosagem dos níveis
séricos de BNP, ou do seu pró-hormônio inativo NT-proBNP, tem-se consagrado pela
utilidade no processo diagnóstico de insuficiência cardíaca aguda e crônica, além de
constituir-se relevante marcador do prognóstico. Mais recentemente, a estratégia terapêutica baseada na potencialização do BNP endógeno atingiu o patamar da aplicabilidade
clínica com o desenvolvimento do inibidor da neprilisina, uma endopetidase neutra que
degrada o BNP. Estudos clínicos recentes mostram futuro promissor para essa nova
classe de moduladores neurohomorais.
Descritores: Insuficiência Cardíaca; Homeostase; Peptídeos. 62
ABSTRACT
Natriuretic peptides constitute a Family of peptides produced by the cardiomyocytes in
response to stretching of the heart muscle fibers, with multiple important physiological actions
for maintaining volume homeostasis and circulatory system pressure, promoting arterial and
venous vasodilation, increasing the glomerular filtration rate and diuresis/natriuresis. In patients
with HF, it acts as a counterregulatory hormonal system, inhibiting the renin-angiotensin-aldosterone and sympathetic nervous systems. In the clinical context, the dose of serum
levels of BNP, or of its inactive form of the N-terminal-ProBNP, has become consecrated for
its usefulness in the diagnosis of acute and chronic HF, as well as providing an important
prognostic marker. More recently, the therapeutic strategy based on the potentialization of
endogenous BNP reached the level of clinical applicability with the development of the neprilysin inhibitor, a neutral endopeptidase that breaks down the BNP. Recent clinical studies
have shown future promise for this new class of neurohormonal modulators.
Descriptors: Heart Failure; Homeostasis; Peptides.
Introdução
O Sistema Peptídeo Natriurético – bases
fisiológicas e fisiopatológicas
Os peptídeos natriuréticos (PN) estão envolvidos na homeostase de volume e pressão do sistema circulatório com
importantes ações cardiovasculares, renais, endócrinas e
parácrinas. A família de peptídeos natriuréticos compreende
seis tipos de peptídeos: ANP, BNP, CNP, DNP, VNP e Urodilatin. Todos têm efeitos hemodinâmicos semelhantes, mas
com diferentes graus de intensidade. São considerados
hormônios cardiorrenais com extenso espectro de ação1.
Caracteristicamente, os PN promovem vasodilatação,
diurese e natriurese. Agudamente aumentam a taxa de filtração glomerular e excreção de sódio e água através da
inibição da bomba de sódio-potássio-ATPase e de canais
de sódio do epitélio tubular renal. Por outro lado, promovem
inibição do sistema renina angiotensina-aldosterona e do
sistema nervosa simpático, produzindo vasodilatação sistêmica em nível venoso e arterial, além de efeito vasodilador
regional renal. Exercem efeitos endócrinos e parácrinos nos
cardiomiócitos com ação antiproliferativa, antifibrótica, anti-inflamatória e anti-hipertrofia2,3. Por esta vasta atuação, os
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 62-8
SISTEMA PEPTÍDEO NATRIURÉTICO EM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA:
PERSPECTIVAS NO DIAGNÓSTICO E NO TRATAMENTO
peptídeos natriuréticos estão envolvidos como mecanismos
contrarregulatórios em uma série de doenças cardiovasculares como Insuficiência Cardíaca (IC), doença arterial coronariana, hipertensão arterial, hipertrofia ventricular esquerda
e acidente vascular cerebral4.
BNP e ANP são produzidos principalmente no coração, mas também em menor extensão em outros órgãos.
Os PN são sintetizados na forma de pré-pró-hormônios e
subsequentemente clivados em formas biologicamente ativas contendo segmentos carboxy-terminais (ANP e BNP)
e em segmentos amino-terminais (N-terminal–pro ANP e
N-terminal-proBNP) que constituem formas inativas5.
Numerosos estímulos biológicos como isquemia, lesão
miocárdica, hipóxia, angiotensina II, interleucina-1β, α e β
agonistas adrenérgicos já foram relacionados com aumento
da expressão genética, transcripção e translação de BNP e
ANP6-8. No entanto o estímulo mais importante para síntese e
liberação do BNP e do ANP é o estiramento do cardiomiócito
que está diretamente relacionado com a sobrecarga de volume e de pressão nas câmaras cardíacas. Dessa forma, as
concentrações séricas de BNP e ANP refletem não somente o
status volêmico de um indivíduo, mas também anormalidades
da função sistólica, da função diastólica, das pressões de
artéria pulmonar, assim como alterações valvares, anormalidades do ritmo cardíaco, fibrose e isquemia miocárdica9.
Produção e liberação dos PN
ANP é secretado em resposta ao aumento de estiramento
atrial principalmente a partir de grânulos de armazenamento situados no miocárdio parietal atrial. A pressão de átrio
esquerdo parece ser o maior estímulo para sua liberação.
O ANP apresenta meia vida curta, ao redor de 1-5 minutos,
enquanto seu derivado amino terminal NT-proANP apresenta
meia vida longa de aproximadamente 60 minutos10,11.
BNP é o PN clinicamente mais relevante. É produzido
principalmente pelo miocárdio ventricular. Apesar do BNP
encontrar-se mais abundantemente nos átrios em relação
aos ventrículos, devido a maior massa 70% do BNP produzido e detectável na corrente circulatória é proveniente
dos ventrículos. Em condições patológicas, o BNP produzido pelos ventrículos representa até 88% do total de BNP12.
Locais extra-cardíacos como cérebro, pulmões, rins, aorta e
glândulas adrenais produzem BNP, mas em concentrações
muito inferiores, sendo o coração responsável pela grande
maioria da produção. A síntese e liberação do BNP ocorre em
resposta ao estresse parietal e ao aumento das pressões de
enchimento das câmaras cardíacas. Existe uma associação
direta entre o stress parietal, pressões de enchimento e os níveis circulantes de BNP11. A elevação do BNP em resposta ao
aumento das pressões de enchimento do VE é uma resposta
adaptativa para promover vasodilatação, diurese, natriurese
e inibição da atividade simpática13. Após sua liberação na
circulação sanguínea, o BNP é rapidamente degradado por
endopeptidases neutras (NEP) e pelo receptor NPR-C o que
determina uma meia vida curta ao redor de 5 a 10 minutos. O
derivado amino-terminal NT-proBNP, molécula biologicamente
inativa é depurado passivamente pelo rim e apresenta meia
vida mais longa entre 25 a 120 minutos10.
Os níveis plasmáticos de BNP e ANP em sangue periférico apresentam correlação direta com pressão capilar
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 62-8
pulmonar, pressão diastólica final do VE, índice de volume
sistólico e diastólico do VE. Valores de BNP e ANP estão
inversamente correlacionados com índice cardíaco e fração
de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)10. Ensaios clínicos
mostram que a administração do BNP sintético em pacientes
com IC aguda produz rápida redução da pressão capilar pulmonar, da pressão intra-atrial direita, da resistência vascular
pulmonar e sistêmica, aliviando os sintomas congestivos14,15.
Aplicações clínicas da dosagem
dos níveis séricos dos peptídeos
natriuréticos
No diagnóstico da Insuficiência
Cardíaca
O diagnóstico de IC pode ser uma tarefa difícil em pacientes com quadro de dispneia aguda associada a múltiplas
comorbidades, como doenças pulmonares crônicas. Neste
contexto, a utilidade da mensuração de PN como auxílio
no diagnóstico diferencial foi avaliada em alguns ensaios
clínicos. Os estudos The Breathing Not Properly16 e Pro-BNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department
(PRIDE)17 demonstraram que níveis séricos elevados de PN
apresentaram maior acurácia para diagnóstico ou exclusão
do diagnóstico de IC agudamente descompensada quando
comparada à avaliação clínica isolada18. A associação de dosagem de BNP e NT-proBNP aumenta a acurácia diagnóstica
e são atualmente recomendados em diretrizes para confirmação da presença de IC quando o diagnóstico é incerto19, 20.
Apesar da grande contribuição da dosagem do BNP
para o diagnóstico de IC, não existe um valor definitivo de
cutoff que confirme ou exclua o diagnóstico completamente.
Valores alterados de PN podem ser encontrados em outras
patologias além da IC como hipertensão, anemia, fibrilação
atrial, valvulopatias, insuficiência renal crônica e hipertensão
pulmonar. Fatores clínicos como idade, gênero e obesidade
podem influenciar os níveis plasmáticos. (Tabela 1)
Tabela 1. Causas de aumento dos níveis séricos dos peptídeos
natriuréticos.
Cardíacas
IC aguda e crônica
Síndromes coronarianas agudas
Fibrilação atrial
Miocardite
Cardioversão
Hipertrofia ventricular
Não cardíacas
Idade
Gênero feminino
Insuficiência renal
Tromboembolismo pulmonar
Sepse bacteriana
Quimioterapia
Obesidade
Doença pulmonar obstrutiva crônica
Síndrome da apneia obstrutiva do sono
63
Simões MV et al.
64
Os numerosos estudos clínicos com BNP e NT-proBNP
confirmam que dosagens séricas de PN são particularmente
úteis para exclusão de IC, principalmente quando apresentam
valores muito baixos, com alto valor preditivo negativo21.
Os PN podem estar elevados tanto na IC com fração de
ejeção reduzida (ICFER) como na IC com fração de ejeção
preservada (ICFEP). No entanto, os PN não são úteis para
discriminação dessas duas formas de IC. Não há um valor de
corte de nível sérico definitivo que possa distinguir as duas
condições, mas vários estudos têm mostrado que os valores
de PN na ICFEP são tipicamente mais baixos que os níveis
encontrados na ICFER21.
Na ICFEP a secreção de PN pelo ventrículo esquerdo
encontra-se aumentada em proporção ao grau de severidade da disfunção diastólica. BNP e NT-proBNP encontram-se
aumentados principalmente em portadores de disfunção
diastólica com padrão de enchimento transmitral pseudonormal e restritivo ao doppler ecocardiograma. Pacientes com
alteração de relaxamento ventricular apresentam pressões de
enchimento normais ou levemente elevadas, nesta situação
os níveis de PN podem ser normais22, 23.
Os valores definidos de BNP e NT-proBNP para exclusão
do diagnóstico de IC pela diretriz da Sociedade Europeia de
Cardiologia foram divididos de acordo com a apresentação
dos sintomas. Em quadros não agudos de dispneia e intolerância aos esforços com apresentação mais gradual valores
inferiores a 125 pg/ml para NT-proBNP e inferiores a 35 pg/ml
para BNP tornam o diagnóstico de IC improvável. Em situação
de dispneia aguda ou piora de sintomas em um atendimento
de emergências os valores para exclusão do diagnóstico de
IC foram considerados inferiores a 300 pg/ml para NT-proBNP
e 100 pg/ml para BNP24 (Figura 1).
Suspeita
Suspeitade
deICIC
Dispneia de início
Agudo
(sala de urgência)
NT-pro
BNP<300 pg/ml
BNP<100 pg/ml
IC improvável
NT-pro
BNP≥300 pg/ml
BNP≥100 pg/ml
Dispneia de início
não Agudo
Sintomas graduais
NT-pro
BNP≥125 pg/ml
BNP≥35 pg/ml
NT-pro
BNP<125 pg/ml
BNP<35 pg/ml
Prosseguir investigação
IC improvável
Adaptado de: ESC guidelines for the diagnosis and treatment of
acute and chronic heart failure 201224.
Figura 1. Influência da dispneia no diagnóstico da IC.
Na avaliação prognóstica da
Insuficiência Cardíaca
Os valores de PN correlacionam-se com a gravidade
da IC e são marcadores prognósticos tanto na IC aguda
como na IC crônica. A capacidade de avaliação prognóstica do BNP e do NT-proBNP é comparável a outros fatores
preditores de mortalidade e de eventos cardiovasculares já
tradicionalmente utilizados.
Na IC crônica, medidas seriadas de BNP e NT-proBNP
promovem informação adicional de risco de progressão da
doença e de eventos adversos como remodelamento ventricular, taquicardia ventricular, fibrilação atrial, hospitalizações
por IC, necessidade de transplante cardíaco e morte25.
Independente do estágio da IC, a elevação do BNP e do
NT-proBNP são importantes preditores de mortalidade e de
eventos não fatais26,27. No estudo Valsartan Heart Failure Trial
pacientes exibindo valores de BNP inferiores a 125 pg/mL
e NT-proBNP abaixo de 1000 pg/mL apresentaram melhor
prognóstico28, enquanto elevação dos valores acima destes
limites correlacionou-se à relevante aumento de eventos.
O estudo PRIDE apresentou resultados similares onde
valores de NT-proBNP superiores a 1000 pg/mL também
associaram-se a pior prognóstico29.
Estudos observacionais sugerem que o decréscimo
dos níveis séricos de BNP e NT-proBNP durante a hospitalização por ICAD prediz melhor prognóstico quando
comparado à ausência de decréscimo ou a incremento de
valores durante internação30. Em pacientes ambulatoriais,
também observa-se que o incremento de valores dos PN
está associado a pior prognóstico31.
Também na ICFEP os valores de NT-proBNP estão associados a maior risco de eventos. Os resultados do estudo
PEP-CHF demonstraram um risco quatro vezes maior de
morte ou hospitalização nos indivíduos nos quartis mais
elevados de valores de NT-proBNP quando comparados
aos indivíduos com menores valores32.
Peptídeos natriuréticos no
tratamento da Insuficiência
Cardíaca
Fundamento fisiopatológico para
o uso clínico dos inibidores
da neprilisina
Os PN circulantes, já discutidos acima em termos de
fisiologia e liberação, são removidos por meio de dois mecanismos principais: depuração mediada por receptor de PN e
degradação enzimática por proteases extracelulares. Nesse
sentido, um estudo importante publicado em 1974 descreveu
uma endopeptidase neutra glicosilada em células do túbulo
proximal de rins de coelhos33. A abundância dessa peptidase
no córtex renal contribui para a meia-vida extremamente efêmera do ANP (aproximadamente 2 minutos em humanos normais)34. Essa peptidase degrada também um amplo número
de outros peptídeos vasodilatadores como adrenomedulina,
bradicinina; peptídeos vasoconstrictores como angiotensina I
e II, endotelina, ocitocina, peptídeos opioides, substância P e
peptídeo intestinal vasoativo34,35. Dado ao seu perfil de ação
amplo, essa peptidase tem uma grande variedade de nomes,
incluindo endopeptidase neutra, atriopeptidase e neprilisina,
sendo esta última designação a mais utilizada nos últimos
trabalhos e a que utilizaremos no atual capítulo.
Alguns estudos demonstraram que a inibição da neprilisina acarreta aumento dos níveis endógenos de ANP,
com consequente ênfase em seus efeitos natriuréticos e
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 62-8
SISTEMA PEPTÍDEO NATRIURÉTICO EM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA:
PERSPECTIVAS NO DIAGNÓSTICO E NO TRATAMENTO
diuréticos36,37. Candoxatril, o primeiro inibidor de neprilisina
disponível para uso oral, foi associado a um incremento de
ANP e natriurese mas também aumentou concentrações de
angiotensina II35. O candoxatril não reduziu a pressão arterial
de hipertensos, não reduziu a resistência vascular sistêmica
ou pulmonar em pacientes com IC e seu desenvolvimento
foi descontinuado38. Outro inibidor da neprilisina, o ecadotril, foi testado em um estudo de doses incrementais em
279 pacientes com IC sistólica, sem qualquer evidência de
eficácia e com mais mortes no grupo ecadotril, sendo descontinuado39. Nessa mesma linha de pesquisa de inibidores
de neprilisina (iNEP), Ksander et al., em 1995, descreveu o
sacubitril, um iNEP capaz de reduzir tanto as pressões de
átrio direito e capilar pulmonar quanto de promover a natriurese37,40 – esse componente tornar-se-ia parte do LCZ696,
que será comentado adiante. Contudo, pelas propriedades
acima demonstradas, esperava-se que o iNEP fosse útil no
manejo da hipertensão arterial e IC, mas seus benefícios
foram modestos ou mesmo não documentados em alguns
estudos39, possivelmente por suas ações tanto vasodilatadoras quanto vasoconstritoras, sendo que um efeito pode neutralizar o outro34. De fato, os iNEPs isolados apresentaram
pouco efeito na pressão arterial ou IC39. Um provável outro
efeito causado pelos iNEPs e que possivelmente neutraliza
suas as ações vasodilatadoras e natriuréticas é a elevação
dos níveis de angiotensina II circulantes41.
Nesse sentido fisiopatológico, o próximo passo foi a
criação de uma molécula que causasse tanto a inibição da
neprilisina quanto da enzima de conversão da angiotensina,
o que foi alcançado em 1994. O omapatrilato foi a droga
dessa classe que mais foi testada em ensaios clínicos, com
resultados expressivos na redução adicional de pressão arterial em relação ao lisinopril, além de aumento da excreção
de ANP, evidenciando sua inibição adicional da neprilisina42.
Na sequência, o omapatrilato foi novamente comparado
ao lisinopril em um ensaio clínico randomizado chamado
IMPRESS, que incluiu 573 pacientes com IC sistólica, com
um robusto benefício em favor do omapatrilato43.
Esse entusiasmo fomentou o cenário para um estudo
maior, fase III, o OVERTURE trial, que comparou o efeito
do omapatrilato em relação ao enalapril em 5.770 pacientes com IC44. Não houve diferenças no desfecho primário
(mortalidade total e hospitalizações por IC), mas houve uma
significante redução no desfecho secundário composto por
morte cardiovascular e hospitalizações. Entretanto, a ocorrência maior de angioedema no grupo que utilizou omapatrilato gerou iniciativas no sentido de esclarecer a frequência elevada desse efeito colateral grave. Nesse contexto, o
estudo OCTAVE comparou os efeitos do omapatrilato em
relação ao lisinopril em 25.302 pacientes hipertensos, com
maior redução da pressão arterial no grupo omapatrilato,
mas com uma incidência maior e mais grave de angioedema (2,17% versus 0,68% no grupo lisinopril), especialmente
em afrodescendentes45. Esse aumento na incidência de angioedema foi atribuído ao sinergismo de ação da inibição da
enzima de conversão de angiotensina associado à inibição
da neprilisina pelo omapatrilato, resultando em acentuação
da inibição da degradação da bradicinina46. Essa constatação levou ao arrefecimento temporário dos esforços para o
desenvolvimento desta classe dos inibidores combinados.
O próximo passo seria a supressão do sistema reninaRev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 62-8
-angiotensina-aldosterona e inibição da neprilisina sem
causar o efeito adverso principal, o angioedema, causado pela inibição da degradação da bradicinina. Isso foi
alcançado com a utilização de um bloqueador de receptor
de angiotensina (BRA) no lugar dos IECA, uma vez que
os BRA não inibem a degradação da bradicinina, com
menor risco de angioedema. A molécula resultante, de
nome LCZ696, é um complexo supramolecular formado
por 6 moléculas de valsartan com 6 moléculas da pró-droga inibidora da neprilisina, chamada sacubitril – a
ação simplificada da droga encontra-se na figura 2. O
LCZ696, comparado ao valsartan isolado, em 1328 pacientes hipertensos, causou maior redução das pressões
sistólica, diastólica e de pulso47, com boa tolerância e sem
evidências de aumento de tosse ou angioedema. A ação
dupla dessa droga a coloca no centro de dois sistemas
importantes com efeitos significativos na circulação e outros tecidos – o sistema renina-angiotensina –aldosterona
(SRAA) e sistema peptídeo natriurético (Figuras 2 e 3)34.
Lesão/Sobrecarga cardíaca
IC sistólica
↑SNS
↑SRAA
↑SPN/Estresse parietal
Bloqueio β1 ↑Renina
Angiotensinogênio
iECA
↑Ang I
Degradação
ECA
da
bradicinina
↑Ang II
AT1R
Vasocontricção
Aldosterona
Proliferação
↑ROS
Fibrose
Retensão
de Sódio
↑ANP/BNP
NEP
Inibidor da
neprilisina
LCZ 696
Bloqueador de
receptor
de angiotensina
Receptor peptídeo
natriurético A
↑Guanilil-ciclase A
↑GMPc
↑Proteína G Quinase
Bloqueador de
receptor
mineralocorticoide
Natriurese Vasodilatação
↓ Fibrose
Figura 2. Inibição combinada angiotensina-neprilisina na IC. Papel
central do LCZ696 na regulação cardiovascular. A ativação do sistema simpático (SNS) e sistema renina-angiotensina-aldosterona
(SRAA) é parte da fisiopatologia da IC sistólica. O SRAA atua no
angiotensinogênio para a produção de angiotensina I; a enzima
de conversão de angiotensina (ECA) catalisa a formação da angiotensina II (AngII), que atua em seu receptor AT1R, cuja ação
biológica inclui a produção de aldosterona pelo córtex adrenal.
Bloqueadores β1, iECA, BRA e bloqueadores de receptor mineralocorticoide bloqueiam o SNS e SRAA em vários níveis; iECA
bloqueia também a degradação da bradicinina. O aumento do
estresse parietal, também presente na IC sistólica, estimula o
sistema peptídeo natriurético (SPN) com liberação de ANP e BNP,
que por sua vez ativam o receptor do peptídeo natriurético A,
guanilil-ciclase, GMPc e proteína quinase G, com resultante vasodilatação, natriurese, diurese e inibição de fibrose. ANP também
bloqueia a síntese de renina. A neprilisina (NEP) quebra o ANP,
enquanto o inibidor de neprilisina (iNEP) preserva o ANP pelo
bloqueio da NEP. O LCZ696 tem dois componentes (um BRA e
um iNEP), com bloqueio do SRAA e bloqueio da neprilisina com
estimulação das ações do ANP. Linhas verdes e setas: estimulação/
ativação. Linhas vermelhas: bloqueio. Adaptado de Braunwald E 34.
65
Simões MV et al
Sistema Renina
Angiotensina
Angiotensinogênio (secreção hepática)
Angiotensina I
Angiotensina II
Receptor AT1
Vasocontricção
Elevação da pressão arterial
Aumento do tônus simpático
Elevação da aidosterona
Aumento da fibrose
Hipertrofia ventricular
Insuficiência
cardíaca
valsartan
LCZ 696
sacubitril (ahu377)
LBQ657
Receptor peptídeo
natriurético
pro-BNP
Vasodilatação
Redução da pressão arterial
Redução do tônus simpático
Redução dos níveis de aidosterona
Natriurese / Diurese
Fragmentos
Inativos
NT-proBNP (não é substrato para a neprilisina
ANP, BNP, CNP
Adrenomedulina
Subastância P neprilisina
Bradicinina
Angiotensina
Outros
Figura 3. Mecanismo de ação do LCZ696. A estimulação do sistema peptídeo natriurético e sistema renina-angiotensina-aldosterona promovida pela IC é antagonizado pela ação do LCZ696, que possui o valsartan (um BRA) que atua bloqueando o receptor AT1, e o sacubitril,
uma pró-droga que é um inibidor da neprilisina (convertido em LBQ657), impedindo a degradação do ANP, BNP e CNP, bem como de outras
substâncias vasoativas. Adaptado de Valderny O, et al.48.
66
Inibidores da neprilisina no tratamento
da Insuficiência Cardíaca crônica
A capacidade do LCZ696 de inibir simultaneamente
o eixo renina-angiotensina-aldosterona e aumentar os PN
endógenos foi o racional para o estudo PARAMOUNT-HF,
sendo um trial aleatorizado, duplo-cego, de 301 pacientes
portadores de ICFEP, comparando valsartan com LCZ696.
O desfecho primário foi a alteração no NT-proBNP que, por
não ser um substrato da neprilisina, permanece como medida acurada para a gravidade da IC. Em quatro semanas,
os níveis de NT-proBNP foram reduzidos no grupo LCZ696
e foram reduzidos de forma significativa em 12 semanas,
atingindo o desfecho primário, embora com 36 semanas não
tenha havido diferença na redução dos níveis de NT-proBNP
entre os grupos48. Após 36 semanas, o volume e a dimensão
do átrio esquerdo foram também mais reduzidos no grupo
LCZ696 e com melhora na classe funcional da NYHA49. Não
houve diferença significativa nos efeitos adversos entre os
grupos. Seguindo esse racional, está em andamento um
estudo mais robusto, com desfechos duros em pacientes portadores de ICFEP, o estudo PARAGON-HF já foi
iniciado, com a comparação dos efeitos do LCZ696 em
relação a valsartan, e será uma esperança para o tratamento dessa doença.
Por fim, um estudo robusto, o PARADIGM-HF, comparou o LCZ696 com enalapril em 8.442 pacientes sintomáticos portadores de IC sistólica. O estudo foi interrompido
precocemente por benefício clínico após uma mediana de
seguimento de 27 meses. O LCZ696 reduziu o desfecho
primário composto por morte cardiovascular e hospitalizações por IC em 20% (hazard ratio 0.80, 95% intervalo
de confiança 0.73-0.87, p=0.0000004). Redução similar
ocorreu na morte cardiovascular (hazard ratio 0.80; 95%
intervalo de confiança 0.71-0.89, p=0.00008) e hospitalização por IC (hazard ratio 0.79; 95% intervalo de confiança
0.71-0.89, p=0.00008)50. Mortalidade por todas as causas
também foi reduzida em 16% (hazard ratio 0.84; intervalo
de confiança 0.76-0.93; p<0.0002). Não houve aumento
de tosse no grupo LCZ696, mas esse grupo apresentou
maior tendência à angioedema (não estatisticamente significativa) e à hipotensão arterial, sendo que esta última
não levou à descontinuação da medicação 34. Esses resultados devem ser analisados no contexto de outros estudos que estabeleceram os iECA como padrão ouro de
tratamento na IC. LCZ696 resultou em redução adicional
de mortalidade como o SOLVD-T que estabeleceu o iECA
como terapia de primeira linha, sendo que a dose média
utilizada de enalapril no PARADIGM-HF foi superior à dose
utilizada no SOLVD-T48.
As implicações clínicas dos PN na IC indicam que o
nível sérico dos PN representa uma das ferramentas mais
efetivas para uma terapêutica guiada por biomarcador na
IC4 e um marcador útil para monitorar o curso da doença
em relação aos benefícios das estratégias de tratamento.
Contudo, dado a resultados conflitantes em diferentes estudos, há um baixo nível de recomendação da terapia guiada
por PN em IC sistólica crônica.
Uma meta-análise recente incluiu 12 estudos clínicos
randomizados e mostrou que, em pacientes com IC sistólica crônica, a terapia guiada por PN reduziu a mortalidade
por todas as causas e hospitalizações relacionadas à IC51.
Dados dessa meta-análise também sugerem que pacientes
acima de 75 anos provavelmente se beneficiam menos dessa estratégia, talvez devido a maior taxa de comorbidades51.
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 62-8
SISTEMA PEPTÍDEO NATRIURÉTICO EM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA:
PERSPECTIVAS NO DIAGNÓSTICO E NO TRATAMENTO
Tratamento da Insuficiência
Cardíaca aguda
Na IC, os incrementos habituais dos PN são inefetivos no alívio da sobrecarga volêmica. Uma estratégia
de tratamento utilizada foi a administração exógena do
nesiretide, uma forma recombinante do BNP humano, para
o tratamento da IC aguda. No estudo VMAC (Vasodilation
in the Management of Acute Congestive Heart Failure trial),
o nesiretide melhorou a dispneia em 3 horas comparado
com placebo e reduziu mais a pressão capilar pulmonar
comparada com a nitroglicerina15. Entretanto, análise dos
dados indicou que essa medicação poderia piorar a função
renal e aumentar o risco de mortalidade, além de associa
à hipotensão arterial significativa52. No maior estudo clínico
para testar diretamente a eficácia do nesiretide na IC aguda, o ASCEND (The Acute Study of Clinical Effectiveness
of Nesiretide in Decompensated Heart Failure Trial), participantes com IC aguda foram aleatorizados para receber
nesiretide ou placebo, além do tratamento usual para IC
aguda53. O uso do nesiretide não reduziu a mortalidade
ou hospitalizações por IC em 30 dias, mas foi associado a
uma redução não significante na dispneia. Adicionalmente,
nenhum estudo mostrou impacto significativo em desfechos cardiovasculares na IC pela administração tanto do
ANP quanto do BNP recombinante, mantendo em aberto o
debate dos reais benefícios dessa estratégia de tratamento
em IC aguda4.
Na IC aguda, a medida do BNP acarretou melhor acurácia diagnóstica, redução da taxa de hospitalização e admissão em unidades de terapia intensiva, além de efeitos favoráveis nos custos do tratamento e taxas de mortalidade4, 54.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não possuir conflitos de interesse na realização deste trabalho.
67
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revisão//review
Mecanismos da Inflamação e Insuficiência
Cardíaca: novas perspectivas terapêuticas
Mechanisms of Inflammation and Heart Failure:
new therapeutic perspectives
RESUMO
Germano Emílio Conceição
Souza
Centro de Insuficiência Cardíaca
e Transplante do Hospital Alemão
Oswaldo Cruz.
Núcleo de Insuficiência Cardíaca
do Instituto do Coração - InCorHCFMUSP.
Correspondência:
Rua Dr Eneas de Carvalho Aguiar 44,
São Paulo, SP, Brasil CEP 05403 900
[email protected]
Insuficiência Cardíaca (IC) é uma síndrome clínica com morbidade e mortalidade
crescentes nas últimas décadas. Na sua fisiopatologia, além do modelo hemodinâmico, têm sido enfatizados os conceitos de ativação neuro-hormonal, de remodelamento
ventricular e, mais recentemente, fatores inflamatórios e protrombóticos. Esta revisão
tem o objetivo de descrever os biomarcadores inflamatórios mais estudados na IC e
os principais mecanismos da complexa relação entre IC e inflamação, considerando
que tais biomarcadores podem representar futuros alvos terapêuticos na IC ou auxiliar
na identificação de subgrupos de IC mais suscetíveis a intervenções terapêuticas que
envolvam algum aspecto de modulação da inflamação nesta síndrome.
Descritores: Insuficiência Cardíaca; Inflamação; Fisiopatologia.
ABSTRACT
Heart Failure (HF) is a clinical syndrome with growing morbidity and mortality in recent
decades. In its physiology, besides the hemodynamic model, the concepts of neurohormonal activation and ventricular remodeling have been emphasized, and more recently,
inflammatory and prothrombotic factors. The aim of this review is to describe the inflammatory biomarkers most widely studied in HF, and the main mechanisms involved in the
complex reaction between HF and inflammation, considering that these biomarkers can
represent future therapeutic targets in HF, or assist in the identification of HF subgroups
that are more susceptible to therapeutic interventions involving some aspect of modulation
of the inflammation in this syndrome.
Descriptors: Heart Failure; Inflamation; Physiopahology.
Introdução
Insuficiência Cardíaca (IC) é uma síndrome clínica que tem
apresentado morbidade e mortalidade crescentes nas últimas
décadas. Na sua fisiopatologia, além do modelo hemodinâmico predominante nos estudos até a década de 80, têm sido
enfatizados os conceitos de ativação neuro-hormonal (principalmente em relação ao desbalanço autonômico e à ativação
do sistema renina angiotensina aldosterona)1, de remodelamento ventricular e, mais recentemente, fatores inflamatórios
e protrombóticos2. Estes aspectos fisiopatológicos mantém
forte vínculo entre si seja na gênese ou na perpetuação desta
síndrome3. O objetivo deste artigo de revisão é descrever os
biomarcadores inflamatórios mais estudados na IC. Também
descreveremos os principais mecanismos descritos nesta
complexa relação entre IC e inflamação. A ideia é que tais
biomarcadores podem representar futuros alvos terapêuticos
na IC ou auxiliar na identificação de subgrupos de IC mais
suscetíveis a intervenções terapêuticas que envolvam algum
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 69-74
aspecto de modulação da inflamação nesta síndrome.
O papel da inflamação na IC –
citocinas inflamatórias
As primeiras descrições relacionando IC e inflamação na
era moderna datam de 1956, quando encontrou-se correlação
positiva entre níveis de proteína C reativa (PCR) e a gravidade
da IC4. Mais recentemente, foi descrita correlação positiva
entre o fator de necrose tumoral alfa (TNF alfa) e a gravidade
da IC5. Desde então, uma série de citocinas inflamatórias
tem sido descritas neste contexto clínico. Nesta síndrome
parece haver um desbalanço entre mediadores inflamatórios
e antiinflamatórios que resultariam no desenvolvimento ou perpetuação dos sinais e sintomas característicos, bem como
explicaria, em parte a evolução natural da doença. A tabela 1
descreve um sumário dos principais mediadores envolvidos
na patogênese da IC.
69
Souza GEC
Tabela 1 Agentes pró-inflamatórios e anti-inflamatórios que encontram-se elevados em pacientes com insuficiência cardíaca.
Efeitos pró-inflamatórios
TNF-α
sTNFR1
sTNFR2
sFas
CD40L
TRAIL
Activina A
Mieloperoxidase
Pentraxina-3
RANTES
PCR
IL-6
Cardiotrofina 1
IL-8
MCP-1
MIP 1a
Efeitos anti-inflamatórios
IL-10
IL-18
Efeitos inflamatórios e anti-inflamatórios
Adiponectina
Resistina
70
TNF-α: fator de necrose tumoral alfa;sTNFR1/sTNFR2:recepor solúvel do TNF alfa 1 e 2;
TRAIL: ligante indutora de apoptose relacionada ao TNF alfa; RANTES: regulated on activation normally T-cell expressed and secreted; PCR: proteína C reativa; IL: interleucina;
MCP: proteína quimioatratora de macrófagos; MIP: proteína inflamatória de macrófagos.
Fator de necrose tumoral alfa
(TNF-α)
Este fator, que também é produzido nos cardiomiócitos,
herdou seu nome a partir da observação inicial de sua ação
inibitória em diversos tipos de células tumorais. Parece que
tanto o TNF alfa quanto algumas moléculas correlatas causam apoptose de células miocárdicas via mecanismos de
morte celular. Numa análise do estudo VEST encontrou-se
correlação entre os níveis deste marcador e o estado funcional de pacientes com IC, medido pela classificação da
New York Heart Association e que os pacientes que tinham
níveis mais elevados de TNF alfa tiveram pior prognóstico.
De acordo com os investigadores, este efeito seria devido
a uma ação inotrópico-negativa e um distúrbio na sensibilidade dos receptores beta-adrenérgicos causada pelo TNF
alfa, através do sistema da óxido nítrico sintase indutível
(iNOS)6. Novos dados mostram que em pacientes com IC
de recente começo os níveis de TNF alfa estão associados
a distúrbios tanto da função atrial quanto das funções sistólica e diastólica ventricular. Este efeito parece ser exercido
através dos receptores para TNF alfa do tipo 1 (TNFR1) e
do tipo 2 (TNFR2). Em estudo recente de pacientes após
infarto do miocárdio, o TNFR1 foi o melhor preditor independente de evolução para IC ou morte. Os receptores para
TNF alfa 1 e 2, de acordo com dados experimentais, tem
efeitos antagônicos no que diz respeito a remodelamento
ventricular, hipertrofia, produção do fator nuclear kappa –
beta (NFKB), inflamação e apoptose que são observados
na IC. TNFR1 parece promover estes processos, enquanto
o TNFR2 parece inibi-los. No entanto, ambos os receptores
são necessários para que ocorram as sequelas fisiopatológicas relacionadas à ação do TNF alfa7.
sFas (fragmento estimulador de
apoptose solúvel)
Níveis séricos da proteína estimuladora de apoptose
(sFAS) parece se correlacionar positivamente com a gravidade da IC e tem sido observada como um índice prognóstico independente para desfechos clínicos nestes pacientes.
Pesquisas recentes mostraram que o risco de hospitalização
por piora da IC aumenta com a concentração desta proteína
e que este risco é de 2 a 3 vezes maior entre os pacientes
com níveis séricos desta proteína no quartil mais elevado
em comparação com aqueles que apresentam seus níveis
no quartil mais baixo8.
TRAIL (ligante indutora de
apoptose relacionada ao TNF alfa)
Esta proteína indutora de apoptose é uma molécula de
conexão associada ao TNF alfa. Os níveis da TRAIL estão
elevados na IC. Parece que essa proteína desempenha importante papel na ruptura de placas ateromatosas e, portanto,
atua como gatilho do infarto agudo do miocárdio, que é uma
das várias causas de IC. No entanto, níveis da TRAIL solúvel tem uma correlação inversa com a presença de doença
aterosclerótica coronária. Através de um estudo recente que
examinou 351 pacientes com IC avançada, associou-se níveis
elevados de TRAIL solúvel com melhor prognóstico9.
Outras moléculas ligadas á
família do TNF alfa
Várias moléculas pertencentes à família do TNF alfa tem
sido implicadas na fisiopatologia da IC. Tais moléculas incluem CD27/CD27L, CD30/CD30L e CD40/CD40L. Essas
moléculas parecem se expressar em maior proporção no
miocárdio de pacientes com miocardite e cardiomiopatia
dilatada. Níveis de CD40L, em particular, têm sido encontrados em pacientes com IC aguda seguindo um infarto agudo
do miocárdio, em comparação com indivíduos sadios. Níveis mais altos da CD40L também têm sido encontrados em
pacientes com IC crônica em comparação com controles
saudáveis, independente da etiologia da IC. Finalmente,
os níveis da CD40L parecem estar relacionados com pior
prognóstico da IC.10
Interleucina 6 (IL-6)
A IL-6 é uma citocina com efeitos pró-inflamatórios. Sua
elevação no soro tem significância prognóstica para o desenvolvimento da IC. Níveis elevados de IL-6 em idosos
foram preditores independentes de desenvolvimento de IC
no futuro. Estudos têm demonstrado que IL-6 correlacionase com o status funcional (New York Heart Association) em
pacientes portadores de IC. Além disso, seus níveis correlacionaram-se com pior função tanto de átrios como de
ventrículos. No nosso meio, foi descrito que os níveis de IL-6
estiveram mais elevados entre pacientes com IC de etiologia
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 69-74
MECANISMOS DA INFLAMAÇÃO E INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: NOVAS PERSPECTIVAS TERAPÊUTICAS
chagásica do que naqueles com etiologia não-chagásica11.
A Cardiotrofina-1 também pertence à família da IL-6.
Essa é uma citocina que compartilha um sistema de receptores com a IL-6, estando associada a diversos tipos de
eventos cardiovasculares adversos. Sua produção parece
estimular o remodelamento ventricular. A dosagem dos níveis de cardiotrofina-1 tem valor prognóstico adicional à
dosagem isolada de peptídeo natriurético do tipo B (BNP)12.
níveis séricos de PCR > 3mg/L. Dentre os pacientes com
IC, os níveis de PCR correlacionaram-se com maior probabilidade de hospitalização por IC. Sua correlação com a
fração de ejeção do ventrículo esquerdo, porém, é errática18.
Moléculas de adesão
A activina A pertence à família do fator transformador
do crescimento beta (TGF beta). Existe ampla evidência do
papel desta citocina em diversos contextos de processos
inflamatórios, inclusive na IC. Níveis elevados da activina A
estiveram correlacionados com gravidade dos pacientes
portadores de IC, determinados por parâmetros clínicos,
laboratoriais e hemodinâmicos13. Existem dados que sugerem possível papel na patogênese no remodelamento
miocárdico ventricular. Ela parece causar regulação para
cima (up regulation) de proteínas quimioatrativas de monócitos (MCP-1) por células miocárdicas, portanto, contribuindo para a inflamação local. Além disso, também tem
sido implicadas na alteração na expressão dos genes
responsáveis pela produção dos peptídeos natriuréticos14.
Existem diversas moléculas como a molécula de adesão celular vascular -1 (VCAM-1), molécula de adesão
intracelular-1 (ICAM-1) e selectinas P, E e L. Estas moléculas são expressas na superfície celular e auxiliam na
adesão das células a outras células e à matriz extracelular.
A expressão de moléculas de adesão é regulada por citocinas pró-inflamatórias e sua presença está associada a uma
variedade de doenças cardiovasculares. Existe evidência
de elevação de níveis plasmáticos de ICAM-1 e VCAM-1
em pacientes com IC de qualquer etiologia, em comparação com controles sadios. Além disso, pacientes em IC
classe funcional IV da NYHA apresentavam níveis mais
altos destas moléculas do que os pacientes em classes
funcionais mais baixas. Pacientes com síndromes coronárias agudas que se apresentam com níveis elevados de
moléculas de adesão têm maior chance de desenvolver
IC19. Há correlação, ainda, entre depressão e níveis de
ICAM-1 observados em pacientes com IC20.
Citocinas originárias de adipócitos
Mieloperoxidase
Resistina e adiponectina são proteínas com propriedades
pró-inflamatórias e anti-inflamatórias, cuja produção no tecido adiposo parece estar relacionada com as concentrações
de outras moléculas no soro. Altas concentrações de resistina têm sido correlacionadas com a presença de doença
aterosclerótica coronária. No entanto, outros estudos não
encontraram tal correlação. Em um estudo de pacientes
com IC, foi notado aumento no risco de desenvolvimento
de IC e de prognóstico entre os pacientes com níveis mais
elevados de resistina. Achados comparáveis foram vistos
no Framingham Offspring Study, que incluiu 2739 pacientes.
Uma análise multifatorial mostrou que pacientes com altos
níveis de resistina tinham maior chance de desenvolver IC
no futuro15. No que tange à adiponectina, existem estudos
que encontraram associação entre níveis elevados dessa
citocina e maior mortalidade entre pacientes com IC, de
maneira independente de outros fatores de risco16.
Mieloperoxidase é uma enzima mais frequentemente
encontrada nos grânulos de neutrófilos e monócitos. Ela
é liberada quando estas células são ativadas, portanto
contribuem para a resposta imune. Dentre suas ações mais
bem estudadas, está a catalisação da oxidação do LDL
(lipoproteínas de baixa intensidade) contribuindo para a o
desenvolvimento de placas ateroscleróticas. Elas também
estão envolvidas na disfunção endotelial via redução da
disponibilidade de óxido nítrico (NO). Recentemente, em
um modelo experimental, foi demonstrado que a mieloperoxidase pode participar no remodelamento e na dilatação do
ventrículo esquerdo após um infarto agudo do miocárdio,
contribuindo assim para o desenvolvimento de IC21,22. Uma
série de estudos têm demonstrado associações entre IC e
mieloperoxidase. Em um deles, que incluiu 285 pacientes
com IC sintomática e 35 controles sadios, demonstrou-se
que pacientes com IC apresentavam níveis mais elevados de mieloperoxidase. Nesses pacientes, os níveis de
mieloperoxidase estiveram positivamente correlacionados
com a classe funcional pela NYHA, independentemente da
etiologia da IC. Além disso, a combinação de níveis séricos
de mieloperoxidase e N-terminal pró peptídeo natruiurético
do tipo B (NTpro BNP) foi um preditor mais confiável de
mortalidade do que o NT-proBNP isoladamente23. Finalmente, o tratamento com rosuvastatina regula o processo
inflamatório em pacientes com IC pela redução dos níveis
séricos de mieloperoxidase24.
Activina A
Proteína C reativa (PCR)
A proteína C reativa é bastante conhecida como uma
proteína de fase aguda produzida pelo fígado em resposta
a estímulos a partir de citocinas pró-inflamatórias como IL-6
e TNF alfa. Embora não seja um biomarcador ideal, a PCR
está fortemente ligada a risco cardiovascular. Além disso, a
facilidade de sua mensuração o faz um atraente biomarcador inflamatório em cardiopatas. Diversos estudos, inclusive
no nosso meio, têm demonstrado a importância da PCR
na avaliação do status inflamatório em pacientes com IC17.
Estudos prospectivos de grande porte tem demonstrado a
importância da PCR entre idosos para detectar o risco do
desenvolvimento de IC. Recentemente, em um estudo com
4691 pacientes, notou-se que o risco relativo para o desenvolvimento de IC era duas vezes maior entre aqueles com
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 69-74
Pentraxina-3
Trata-se de uma longa pentraxina que é produzida por
uma grande variedade de células em resposta ao estímulo
inflamatório, como IL-1 ou TNF alfa. Portanto, níveis plasmáticos de pentraxina-3 aumento em poucas horas após a
71
Souza GEC
administração experimental de citocinas pró-inflamatórias.
Esses níveis parecem estar elevados no infarto agudo do
miocárdio. Em pacientes com IC, estes níveis não só estão elevados em relação a controles sadios com também
estão relacionados com a classe funcional da NYHA e com
eventos cardiovasculares adversos25.
Além das moléculas acima descritas, muitas outras moléculas inflamatórias e citocinas têm sido estudadas em relação
à IC. Alguns desses estudos estão sumarizados na tabela 2.
Tabela 2. Potenciais mecanismos de ação de citocinas inflamatórias
na síndrome de IC.
Disfunção sistólica
Hipertrofia ventricular
Depressão
Ativação da programação genética fetal
Disfunção endotelial
Apoptose de células miocárdicas
Distúrbios da estrutura miocárdica e da matriz
extracelular
Relação entre citocinas
inflamatórias e IC
72
Diversos estudos têm documentado o papel patogênico
da inflamação na IC e em particular cas citocinas inflamatórias. A chamada “hipótese das citocinas” (Tabela 2) postula
que a progressão da IC deve-se, pelo menos em parte, à
ação destrutiva desses fatores e que muitas das sequelas
da IC se devem às citocinas inflamatórias.
Efeito das citocinas da função
ventricular
Achados de diversos estudos têm demonstrado os
efeitos de citocinas pró-inflamatórias na função ventricular. Dados recentes mostram que citocinas inflamatórias
como o TNF alfa, TNFR1 e IL-6 estão relacionadas com
alteração de índices ecocardiográficos de função sistólica
e diastólica do ventrículo esquerdo. Dados experimentais
têm demonstrado que a redução dos níveis de citocinas
inflamatórias no miocárdio inibe a progressão da disfunção
ventricular na IC26. Portanto, após a indução de um infarto
agudo do miocárdio em animais, o bloqueio da ação do
fator nuclear kappa-beta (NFKB), um agente que regula
processos inflamatórios, parecem melhorar a função ventricular sistólica e diastólica27,28.
Efeito das citocinas
inflamatórias no remodelamento
ventricular
Remodelamento ventricular é a mudança no formato,
tamanho e composição do músculo cardíaco em resposta
a agentes danosos. Citocinas inflamatórias exercem efeitos
significativos nesse processo. A maior parte dos dados nesse sentido provêm de estudos com IL-1 e TNF alfa. Dados
experimentais que a falta de IL-1β e IL-18 reduzem a dilatação ventricular após um infarto agudo do miocárdio29. Além
disso, dilatação ventricular e mudança na composição do
colágeno têm sido observada em animais com superexpressão de TNF alfa30. Finalmente, a administração de IL-10
em animais causou redução em processos inflamatórios
após a indução de infarto do miocárdio31. O mesmo ocorre
após bloqueio da ação do NFKB, quando há uma relativa
inibição do remodelamento após infarto agudo do miocárdio
induzido de forma experimental.
Efeito das citocinas no endotélio
Pacientes com IC apresentam, caracteristicamente, disfunção endotelial que não apenas causa disfunção miocárdica, mas também é responsável por reduzir o suprimento
sanguíneo para órgãos periféricos. Isso explica, em parte,
alguns aspectos clínicos da síndrome de IC, como redução
da tolerância ao exercício e disfunção hepática. Citocinas
inflamatórias causam disfunção endotelial de diversas formas. Primeiro, essas citocinas induzem a produção de moléculas de adesão e citocinas por células endoteliais, que
por sua vez aumentam a resposta inflamatória na parede
vascular, levando a um ciclo vicioso que causa excessiva
ativação endotelial na IC. Secundariamente, as citocinas
alteram o equilíbrio entre vasodilatadores endógenos como
o óxido nítrico (NO) e vasoconstrictores (como a endotelina-1), causando um estado de vasoconstricção. Este
mecanismo é particularmente importante, uma vez que
intervenções com medicamentos que possam aumentar
a biodisponibilidade do NO podem melhorar a função endotelial na IC. Terceiro, diversos estudos tem demonstrado
que moléculas da família do TNF alfa podem diretamente induzir apoptose de células endoteliais, gerando mais
disfunção endotelial. Além disso, é importante mencionar
a capacidade das citocinas em estimular a produção de
espécies reativas de oxigênio, que por sua vez causam
mais disfunção endotelial32.
Efeito das citocinas nos músculos
(caquexia) e outros órgãos
IC crônica é uma síndrome que cursa com distúrbios
nas funções de múltiplos órgãos e sistemas. Portanto, além
da lesão miocárdica, os seus efeitos se estendem para a
função do sistema gastrointestinal, para o sistema urinário
e para os músculos esqueléticos. Caquexia cardíaca é caracterizada pela perda de massa e atrofia dos músculos
e tecidos em outros órgãos. A caquexia é acompanhada
por anorexia, perda ponderal, perda de massa muscular e
cordura corpórea, além de mudança no metabolismo de
glicose e lípides pelo fígado, o que confere um pior prognóstico para a síndrome de IC. Caquexia é considerada
um resultado da interação entre várias citocinas, neuropeptídios, hormônios de stress e fatores intermediários no
metabolismo lipídico. Uma vez que o TNF alfa era chamado,
inicialmente de “caquexina”, não é supreendente que as
citocinas inflamatórias desempenhem um papel central na
patogênese da caquexia cardíaca. Portanto, estudos tem
mostrado que TNF alfa, IL-1 e IL-6 estão relacionados à
proteólise, alterações non metabolismo lipídico, atrofia muscular e com apoptose de células musculares, seguida de
perda ponderal33. Portanto, a caquexia cardíaca ocorre não
somente pela ativação neuro-humoral da IC, mas também
pela inflamação sistêmica que a acompanha.
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MECANISMOS DA INFLAMAÇÃO E INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: NOVAS PERSPECTIVAS TERAPÊUTICAS
Efeitos das citocinas na
hematopoese
Anemia é um aspecto comum da IC crônica e exacerba
a piora de capacidade funcional, por reduzir adicionalmente
a tolerância ao exercício e cansaço. Além disso, anemia está
associada à pior prognóstico, de forma independente de
outros fatores prognósticos na IC. A anemia que acompanha a IC deve-se a diversos fatores, como a supressão da
função da medula óssea, redução da absorção de ferro no
intestino e hemodiluição. Inflamação sistêmica é um efetor
que todos estes aspectos fisiopatológicos têm em comum.
Especificamente, TNF alfa, IL-1 e IL-6 interferem com a produção de eritropoietina e causam resistência à sua ação34.
Além disso, citocinas inflamatórias parecem ter um efeito
direto de toxicidade sobre a medula óssea, induzindo distúrbios de hematopoese através da indução de apoptose
de células progenitoras35, mesmo mecanismo observado
em distúrbios hematopoiéticos em modelos experimentais
de IC36. Também é conhecido que, em condições caracterizadas por inflamação crônica, a IL-6 induz a formação de
hepcidina pelos hepatócitos, que inibe a liberação de ferro
por macrófagos e a absorção intestinal desse elemento,
gerando redução de suas reservas. Isto também se aplica
à IC quando os níveis de IL-6 estão sabidamente elevados37.
Efeitos das citocinas no humor
IC e depressão frequentemente coexistem. Tal associação confere piora prognóstico para ambas as síndromes em termos de mortalidade e de qualidade de vida. O
“modelo das citocinas” propõe que citocinas inflamatórias
estão implicadas na patogênese da depressão38. Estudos
têm demonstrado que citocinas pró-inflamatórias como
o TNF alfa, IL-2 e IL-6 estão elevadas tanto na IC quanto
na depressão e que seu aumento está relacionado com a
sintomatologia de depressão39. Além disso, medicamentos
antidepressivos como inibidores de receptação de serotonina (IRS), inibidores de receptação de norepinefrina (IRN)
e antidepressivos tricíclicos (ADT), quando administrados
a pacientes com depressão e IC, reduzem os níveis de
citocinas inflamatórias como TNF alfa e PCR. O nível de
redução nesses agentes inflamatórios dependem do tipo
de antidepressivo administrado, uma vez que pacientes
tratados com IRS geraram menor redução do que aqueles
tratados com ADT ou IRN40.
Considerações finais
Pacientes com IC caracterizam-se também por inflamação sistêmica evidenciada por elevados níveis de diversas
citocinas inflamatórias. O grau de elevação destas citocinas
reflete a gravidade da síndrome num dado paciente. Embora
os mecanismos precisos do efeito de cada uma destas
citocinas inflamatórias ainda não estejam plenamente esclarecidos, existe um acúmulo progressivo de evidências
apontando para um papel central da inflamação tanto no
desenvolvimento quanto na perpetuação da síndrome de
IC. Este papel passa não somente em relação aos efeitos
diretamente demonstráveis no miocárdio, mas também em
outros órgãos, contribuindo para a morbimortalidade dessa
síndrome. Estudos futuros são necessários para investigar
mecanismos de ação e possíveis intervenções terapêuticas
direcionadas para alvos moleculares decorrentes destas investigações fisiopatológicas.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não possuir conflitos de interesse na realização deste trabalho.
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Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 69-74
revisão/review
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA COM FRAÇÃO DE
EJEÇÃO NORMAL - NOVAS EXPECTATIVAS
NO DIAGNÓSTICO E TERAPÊUTICA
HEART FAILURE WITH NORMAL EJECTION FRACTION –
NEW EXPECTATIONS IN DIAGNOSIS AND THERAPY
RESUMO
Evandro Tinoco Mesquita
Antonio José Lagoeiro Jorge2
1
1. Professor de Cardiologia da
Universidade Federal Fluminense;
Diretor Médico do Pró Cardíaco RJ.
2. Professor da Pós Graduação
em Ciências Cardiovasculares da
Universidade Federal Fluminense.
Correspondência:
Rua Minitro Otavio Kelly 500,apto 1506,
Icarai - Niteroi/Rj, CEP 24220 111
[email protected]
A insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal (ICFEN) é uma epidemia cardiovascular emergente e hoje representa mais de 50% dos casos de IC. Este fenótipo
compromete principalmente mulheres e idosos e está associado com múltiplas comorbidades como diabetes, hipertensão arterial, fibrilação atrial e obesidade. O diagnóstico
da ICFEN na prática clínica é complexo necessitando para sua confirmação da realização
de exames de imagem cardíaca em particular o eco Doppler tecidual e o emprego de
biomarcadores, para confirmar a presença de disfunção diastólica (déficit de relaxamento,
rigidez ventricular e pressões de enchimento elevadas) e alterações estruturais cardíacas.
Estudos clínicos randomizados, utilizando medicamentos efetivos para IC com fração
de ejeção reduzida, não demonstraram benefícios sobre a mortalidade para pacientes
com ICFEN, possivelmente devido a problemas relacionados a correta compreensão
da fisiopatologia da síndrome. Novas abordagens terapêuticas vêm emergindo a partir
dos recentes mecanismos fisiopatológicos que envolvem a proteína titina, o estresse
oxidativo e a matriz extracelular.
Descritores: Insuficiência cardíaca; Ecocardiografia Doppler.
ABSTRACT
Heart failure with normal ejection fraction (HFNEF) is an emerging cardiovascular
epidemic that today represents more than 50% of cases of HF. This phenotype mainly
affects women and the elderly, and is associated with multiple comorbidities, such as
diabetes, arterial hypertension, atrial fibrillation, and obesity. The diagnosis of HFNEF
in clinical practice is complex, requiring cardiac imaging exams for its confirmation,
particularly tissue Doppler echocardiography and the use of biomarkers, to confirm the
presence of diastolic dysfunction (relaxation deficit, ventricular rigidity, and high filling
pressures) and structural changes in the heart. Randomized clinical trials using effective medications for HF with reduced ejection fraction have not shown any benefits in
mortality for patients with HFNEF. This may be due to an incorrect understanding of the
physiopathology of the syndrome. New therapeutic approaches have emerged, following
recent physiopathological mechanisms involving the titin protein, oxidative stress, and
the extracellular matrix.
Descriptors: Heart failure; Doppler Echocardiography.
INTRODUÇÃO
A insuficiência cardíaca (IC) é hoje a principal causa de
internação no Brasil em indivíduos acima de 60 anos e seu
fenótipo IC com fração de ejeção normal (ICFEN), descrita
inicialmente em 1984 por Dougherty AH e cols1 e, posteriormente por Topol2, vem se tornando progressivamente a
forma mais prevalente de apresentação da IC3. ICFEN pode
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 75-84
ser definida com uma síndrome clínica na qual o coração
é incapaz de oferecer a quantidade de oxigênio para os
tecidos ou só o fazer com elevadas pressões de enchimento
do ventrículo esquerdo em repouso ou no exercício, apesar
da fração de ejeção normal (FEVE ≥ 50%)4. O termo inicialmente utilizado para caracterização desses pacientes foi
IC diastólica, porém como disfunção diastólica se encontra
75
Mesquita ET e Jorge AJL
76
presente em pacientes assintomáticos e também naqueles
que apresentam IC com fração de ejeção reduzida (ICFER)
o mesmo vem sendo substituído nos últimos anos por IC
com fração de ejeção preservada ou normal5.
A ICFEN é mais prevalente entre indivíduos do sexo feminino, idosos, obesos, diabéticos, com hipertensão arterial e
fibrilação atrial. Outras comorbidades são comuns tais como:
doença renal crônica (DRC), anemia, depressão e doença
pulmonar crônica (DPOC), e podem interferir diretamente na
sua fisiopatologia, acelerarando a progressão da ICFEN6. A
prevalência da ICFEN varia de 1,1 a 5,5% dependendo da
idade e outras variáveis como critérios e métodos diagnósticos, podendo aumentar para 3,1 a 5,5% quando estudos
avaliam apenas populações com idade > 60 anos7-9.
Estudos epidemiológicos na América Latina sobre ICFEN
são escassos, na revisão de Bocchi e cols10 foi demonstrado
uma prevalência de ICFEN menor que ICFER tanto em pacientes ambulatoriais como internados ao contrário do que
é observado em países desenvolvidos. O nosso grupo ao
estudar uma população atendida por médicos de família na
cidade de Niterói, RJ, observou uma prevalência de ICFEN
de 64,2%11. Estudo epidemiológico de prevalência de IC em
área rural na cidade Valença, RJ mostrou que a prevalência
de ICFEN era semelhante a ICFER12.
A hipertensão arterial é a causa mais comum acometendo mais de 60% dos pacientes com ICFEN13,14. Outras
condições como obesidade, diabetes, doença arterial coronariana (DAC), cardiomiopatias restritivas e cardiomiopatia hipertrófica, que são associadas com o desenvolvimento de disfunção diastólica também contribuem para
a progressão para ICFEN15-17.
As comorbidades cardiovasculares e não cardiovasculares são comuns em pacientes com ICFEN. O seu reconhecimento é importante, pois a presença de comorbidades
piora o prognóstico, agrava a sintomatologia e interfere com
a resposta terapêutica da doença. Nosso grupo estudando
ICFEN em pacientes ambulatoriais observou que hipertensão arterial, fibrilação atrial, DRC, diabetes e anemia são as
comorbidades mais prevalentes em ICFEN18.
A ICFEN envolve diversos mecanismos fisiopatológicos
sobre os quais existem ainda controvérsias como anormalidades no mecanismo de disfunção endotelial, sucção ventricular / alterações do relaxamento ventricular, rigidez do ventrículo esquerdo, rigidez vascular, função do átrio esquerdo
e isquemia miocárdica. As alterações na função diastólica
frequentemente presentes em pacientes com ICFEN são
causadas por uma piora do relaxamento ventricular e/ou
um aumento da rigidez ventricular e pode resultar em altas
pressões de enchimento em repouso e durante o exercício,
causando a dispneia e a intolerância ao esforço19.
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de ICFEN é mais complexo e desafiadordo que na ICFER, já que nessa última a presença de
sinais e sintomas de IC com a FEVE < 50% completa o
diagnóstico na maioria dos casos. Na ICFEN três condições necessitam obrigatoriamente serem preenchidas para
confirmar o diagnóstico:
a) Sinais e ou sintomas de IC;
b) FEVE ≥ 50% com VE de cavidade normal (volume
diastólico final indexado < 97 mL/m2);
c) Presença de alterações estruturais do VE ou de disfunção diastólica do VE19.
Cardiologistas e generalistas têm hoje um importante
desafio que é caracterizar pacientes assintomáticos em
risco para ICFEN definidos pela ACCF/AHA como estágios A e B de IC. Pacientes em estágio A são aqueles que
apresentam fatores de risco maiores para ICFEN como hipertensão arterial, diabetes, obesidade e doença coronária
na ausência de sintomas ou sinais de IC e sem alterações
estruturais e funcionais cardíacas20. No estágio B os indivíduos já apresentam anormalidades eletrocardiográficas
(hipertrofia do ventrículo esquerdo) e ou do ecocardiograma
com Doppler tecidual (EDT) (HVE, fibrose miocárdica e
disfunção diastólica)20 (Figura 1).
Obesidade
idade
HAS
Diabetes
Estágio A
Hipertrofia
VE
ICFEN
Disfunção
diastólica
Estágio B
IC
sintomática
Principais fatores de risco (estágio A) para ICFEN que podem levar a
disfunção diastólica assintomática (estágio B) até o aparecimento dos
sinais e sintomas (estágio C). HAS hipertensão arterial; ICFEN insuficiência
cardíaca com fração de ejeção normal; IC insuficiência cardíaca.
Figura 1. Estágios de insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal.
Sinais e sintomas
Sinais e sintomas de IC têm baixa sensibilidade e
especificidade em pacientes com ICFEN, particularmente
por serem pacientes idosos com múltiplas comorbidades,
necessitando do médico elevado grau de suspeita clínica
e apoio de métodos de cardioimagem, em particular o EDT
e dosagem de peptídeos natriuréticos21.
Do ponto de vista clinico para o diagnóstico de ICFEN
existem dois modelos que observamos na prática clínica
diária. O primeiro de indivíduos atendidos na sala de emergência com ICFEN descompensada, frequentemente com
quadro de edema agudo de pulmão hipertensivo associado
ou não a fibrilação atrial, no qual a avaliação objetiva da
FEVE maior ou igual a 50% confirma o diagnóstico22.
O segundo modelo, comum na prática clínica, são os
indivíduos atendidos no consultório com queixa de dispneia relacionada ao esforço sem evidências clinicas de
congestão pulmonar ou sistêmica, frequentemente idosos,
hipertensos, utilizando diuréticos e, com múltiplas comorbidades19. O consenso europeu sobre ICFEN publicado
em 2007 sistematizou a abordagem ambulatorial para
pacientes com suspeita clínica de ICFEN que incorporou
o emprego do EDT e dos peptídeos natriuréticos para confirmar ou excluir ICFEN19.
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 75-84
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA COM FRAÇÃO DE EJEÇÃO NORMAL NOVAS EXPECTATIVAS NO DIAGNÓSTICO E TERAPÊUTICA
Ecocardiograma com Doppler
tecidual
O ecocardiograma com Doppler transtorácico, apesar
de ser o mais utilizado em nosso meio, apresenta limitações, pois não comporta uma adequada avaliação da
função diastólica. O EDT é um método mais apropriado,
pois permite a medida do relaxamento ventricular (E’) e das
pressões de enchimento do VE (relação E/E’) que somadas
à medida da relação E/A, do volume do átrio esquerdo e da
massa do VE, oferece uma melhor avaliação da função diastólica19. O EDT seria então o melhor método para avaliação
da disfunção diastólica, porém existem limitações causadas
pelo envelhecimento e aspectos técnicos relacionados à
execução do exame. Recentemente, as Sociedades Americana e Europeia de Ecocardiografia desenvolveram uma
diretriz para a avaliação da função diastólica ventricular e
uma nova padronização para avaliação das câmaras cardíacas23,24. Nesse documento, os valores de normalidade
dos parâmetros ecodopplercardiográficos são relacionados
com a faixa etária (Tabela 1) e é dado ênfase às novas
técnicas do EDT e do estresse diastólico para a correta
caracterização da disfunção diastólica D25.
Tabela 1. Valores normais de parâmetros diastólicos.
Medida
TRIV (ms)
Relação E/A
TD (ms)
A (ms)
E’ septal
(cm/s)
E’ lateral
(cm/s)
PV Ar (cm/s)
16-20
anos
50±9
1,88±0,45
142±19
113±17
21-40
anos
67±8
1,53±0,40
166±14
127±13
41–60
anos
74±7
1,28±0,25
181±19
133±13
>60
anos
87±7
0,96±0,18
200±29
138±19
14,9±2,4
15,5±2,7
12,2±2,3
10,4±2,1
20,6±3,8
19,8±2,9
16,1±2,3
12,9±3,5
16±10
21±8
23±3
25±9
TRIV tempo de relaxamento isovolumétrico; E pico fluxo mitral no inicio da diástole; A
pico do fluxo mitral no final da diástole(contração atrial); TD tempo de desaceleração da
onda E; E’ velocidade do anel mitral no inicio da diástole; Ar velocidade da onda reversa
de A; PV veia pulmonar. Adaptado de Nagueh SF e cols25.
As variáveis hemodinâmicas que ajudam a classificar
a função diastólica podem ser obtidas pelo EDT e incluem
a medida do fluxo transmitral (relação E/A), o tempo de
relaxamento isovolumétrico (Triv), o fluxo da veia pulmonar,
o tempo de desaceleração da onda E (TD), pressão sistólica
da artéria pulmonar e a relação entre o fluxo transmitral no
início da diástole com a velocidade do anel mitral no início da diástole (E/E’) que, quando maior que 15, tem alta
especificidade para caracterizar elevações das pressões
diastólicas do VE19,25.
A disfunção diastólica pode ser classificada em graus
que se relacionam com a gravidade da disfunção e possuem
impacto prognóstico mesmo em indivíduos assintomáticos25.
ECODOPPLER CARDIOGRAMA DE ESTRESSE
Muitos pacientes com intolerância ao esforço e suspeita
de ICFEN podem apresentar pressões de enchimento do
VE normais em repouso e somente desenvolvem elevação
dessas pressões ao realizar esforço. Portanto o ecodopplercardiograma de estresse tem se mostrado uma ferramenta
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 75-84
valiosa com potencial para identificar pacientes com piora
da capacidade funcional e aumento das pressões de enchimento do VE e ou da pressão arterial pulmonar, ajudando
a identificar casos duvidosos de ICFEN26.
O ecodopplercardiograma de estresse com utilização
de um ciclo ergômetro supino é tecnicamente factível para
demonstrar as mudanças da relação E/E’ e de variações da
pressão sistólica da artéria pulmonar com o exercício, além
de permitir uma imagem contínua do coração e a obtenção
das medidas de enchimento do VE imediatamente na fase
de recuperação, o que é importante na interpretação das
mudanças na função diastólica27.
O teste cardiopulmonar pode ser utilizado para diferenciar pacientes que apresentam quadro de dispneia devido
ICFEN daqueles com dispneia por DPOC. Porém o teste
cardiopulmonar não se mostrou útil para separar pacientes
com ICFEN e ICFER28.
Biomarcadores
Peptídeos natriuréticos são biomarcadores capazes
de avaliar a atividade neuro-hormonal e podem auxiliar no
diagnóstico e prognóstico da IC e são os mais utilizados na
ICFEN. Os peptídeos natriuréticos são capazes de avaliar
de modo rápido a disfunção do VE sendo uma ferramenta
útil principalmente na sala de emergência. Em relação à
ICFEN já está bem estabelecido que valores de peptídeos
natriuréticos são inferiores aqueles observados em pacientes com ICFER quando admitidos na sala de emergência29.
O peptídeo natriurético é produzido a partir do aumento do estresse miocárdico, dessa forma explicando
porque pacientes com dilatação ventricular (ICFER) possuem valores maiores que os pacientes com volume do
VE normal (ICFEN)29.
Uma das dificuldades em relação aos peptídeos natriuréticos diz respeito ao valor de corte para excluir ou diagnosticar IC na atenção primária que ainda se mostra como uma
questão não resolvida. Recente estudo sobre prevalência
de IC na comunidade realizado na Espanha mostrou que o
ponto de corte de 60,12 pg/mL apresentava sensibilidade
de 83% e especificidade de 84% para identificar IC no ambulatório. No estudo espanhol, pacientes sem IC apresentaram valores médios de BNP de 40,0±26,1pg/mL e com
IC de 234,9±363,6 pg/mL30. Nós avaliamos 161 pacientes
ambulatoriais com suspeita clinica de ICFEN e observamos
que um valor de corte do BNP de 51 pg/mL apresentou alta
sensibilidade e especificidade para diagnosticar ICFEN21.
A Diretriz Europeia de IC recomenda valores diferentes
de BNP e NT-pro BNP para pacientes com início agudo do
quadro clínico e aqueles com piora gradual dos sintomas.
Para exclusão de IC em pacientes com início agudo o
ponto de corte recomendado é de 300 pg/mL(NT-proBNP)
e 100 pg/mL(BNP). Em pacientes ambulatoriais o ponto
de corte para exclusão é de 125 pg/mL (NT-pro BNP) e
35 pg/mL (BNP)22.
Medidas seriais de peptídeos natriuréticos para guiar
tratamento melhoram resultados em pacientes com ICFER,
porém não está comprovada sua utilidade em pacientes
com ICFEN31. Estudos mostram que valores de peptídeos
natriuréticos podem, independente do valor da FEVE, determinar o prognóstico de pacientes com IC32.
77
Mesquita ET e Jorge AJL
Biomarcadores de fibrose e inflamação trazem novas expectativas para a avaliação do risco de desenvolver ICFEN
bem como para o seu diagnóstico. Estudo observou que
ICFEN pode estar associada ao aumento de biomarcadores
de inflamação como interleucina 6 (IL 6), interleucina 8 (IL 8)
e proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP1) e do metabolismo do colágeno como o carboxiterminal telopeptídeo do
colágeno 1 (CITP), metaloproteinase da matriz 2 (MMP2) e metaloproteinase da matriz 9 (MMP9). Em outro estudo, um valor
de corte de 1.585 ng/mL de MMP2 mostrou uma sensibilidade
de 91% e uma especificidade de 76% para predizer ICFEN33,34.
Galectina-3 (Gal-3) é um marcador de fibrose miocárdica e valores elevados estão associados a curto e longo
prazo com o remodelamento ventricular e pode predizer a
mortalidade em pacientes com IC severa. O valor preditivo
do Gal-3 parece ser mais forte em pacientes com ICFEN
do que em pacientes com ICFER35.
ICFEN confirmada
SIM
Presença de congestão
sistêmica/pulmonar
NÃO
SIM
Hipertensão
arterial
SIM
Hipertrofia do VE
tratamento atual da ICFEN
Pacientes com ICFEN são em sua maioria idosos e em
uso de polifarmácia. Os medicamentos de ação cardiovascular podem ocasionar reações adversas como hipotensão
postural, hipovolemia e piora da função renal. A chave do
tratamento da ICFEN reside na personalização do tratamento que envolve a retirada de medicamentos que não
promovam um claro benefício para o paciente e o ajuste da
menor dose capaz de melhorar os sintomas.
Devido a critérios inadequados na seleção dos pacientes, como por exemplo, ausência de disfunção diastólica
para confirmar diagnóstico de ICFEN40,41, estudos clínicos
utilizando medicamentos que reduziram de modo significativo desfechos duros em pacientes com ICFER não mostraram os mesmos benefícios em pacientes com ICFEN40-44.
A escolha dos medicamentos na ICFEN está fundamentada em evidências para cinco pontos chaves (Figura 2):
1. Controle da hipertensão sistólica e diastólica;
2. Controle da resposta ventricular e anticoagulação em
pacientes com fibrilação atrial;
3. Controle da congestão pulmonar e edema periférico
com diuréticos;
4. Revascularização coronariana em pacientes com DAC
de alto risco nos quais a isquemia tem um efeito adverso
na função diastólica.
5. Controle das comorbidades.
IECA, BRA, Inibidor de Renina
NÃO
TRATAMENTO
78
IECA, BRA, BCC, BB,
diuréticos
NÃO
SIM
Isquemia miocárdica
O tratamento atual da ICFEN é baseado principalmente
nos benefícios relacionados ao controle dos sinais e sintomas e melhora da qualidade vida36. Medicamentos disponíveis para ICFER, como inibidores da enzima conversora
da angiotensina (IECA), bloqueadores dos receptores da
angiotensina (BRA), beta bloqueadores (BB) não tem obtido
o mesmo êxito nos grandes estudos voltados para pacientes
com ICFEN37. As diretrizes recomendam que pacientes com
ICFEN sejam tratados objetivando o controle da hipertensão arterial, da frequência cardíaca, da redução da pressão
venosa e prevenção da isquemia miocárdica22,37,38. Estudos e recentes e novas hipóteses sobre o mecanismo da
disfunção diastólica sugerem novos caminhos para terapia
especifica da ICFEN39.
Restrição de sal,
Diuréticos
Estatina, BB, AAS, BCC,
Nitrato, ICP
NÃO
Fibrilação atrial
SIM
Controle FC, cardioversão,
anticoagulação
NÃO
Controle da FC
SIM
BB, BCC, MP
NÃO
Identificar e tratar
comorbidadades
IRC, Obesidade, Diabetes, DPOC, Anemia,
Hipotiroidismo, DAC, Sedentarismo, Síndrome
Metabólica, apnéia do sono, depressão
IECA inibidor da enzima conversora da angiotensina; BRA bloqueador do
receptor da angiotensina; BCC bloqueador canal de cálcio; BB betabloqueador; ICP intervenção percutânea; FC frequência cardíaca; MP marcapasso;
IRC insuficiência renal crônica; DPOC doença pulmonar obstrutiva crônica;
DAC doença arterial coronariana.
Figura 2. Algoritmo de tratamento – ICFEN.
Bloqueadores de canais de cálcio
Os bloqueadores de canal de cálcio (BCC) por serem
medicamentos que reduzem a FC e a contratilidade miocárdica podem melhorar a disfunção diastólica e serem
benéficos para pacientes com ICFEN, porém BCC também
tem ação direta no miocárdio, reduzindo a velocidade de
relaxamento do VE e ação inotrópica negativa o que pode
piorar a função diastólica45. Como esta controvérsia sob o
papel dos BCC em relação à disfunção diastólica não está
bem definida em pacientes com ICFEN e considerando que
BCC oferece um controle efetivo da pressão arterial não
existe até o momento contra indicação para utilização do
medicamento em pacientes com ICFEN.
Betabloqueadores
Os principais benefícios dos BB em relação à ICFEN
são o aumento do enchimento diastólico levando a uma melhora da perfusão miocárdica e reduzindo a isquemia, ação
anti-hipertensiva, redução da hipertrofia do VE e da fibrose
miocárdica e redução de arritmias cardíacas46. Pacientes
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 75-84
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA COM FRAÇÃO DE EJEÇÃO NORMAL NOVAS EXPECTATIVAS NO DIAGNÓSTICO E TERAPÊUTICA
com ICFEN frequentemente apresentam uma incompetência
cronotrópica aos esforços que pode ser agravada com o
uso de BB levando a uma piora dos sintomas47.
O Estudo SENIORS43 que envolveu 2000 pacientes randomizados para placebo e nebivolol foi o primeiro estudo
a avaliar os efeitos do nebivolol, um BB com propriedades
vasodilatadoras, em pacientes idosos com IC. Um subgrupo do estudo com FEVE >35% foi avaliado em uma
análise pré-especificada. O estudo observou uma redução
de desfechos combinados (morte e internação hospitalar).
O estudo mostrou que o efeito do nebivolol foi similar em
pacientes com IC e FEVE ≤ 35% e > 35%. Entretanto
quando se utilizou o ponto de corte de 40% para FEVE
não houve diferença significativa entre os pacientes que
receberam nebivolol e placebo. Portanto o efeito dos BB
em pacientes com FEVE ≥ 50%, critério mais utilizado
para classificar ICFEN, permanece em aberto, necessitando mais estudos para definir a importância dos BB no
tratamento da ICFEN46.
De modo geral estudos que avaliaram o papel dos BB
na ICFEN têm mostrado que BB impacta de modo positivo os resultados (mortalidade em pacientes pós-infarto do
miocárdio e morbidade em outros tipos de pacientes)48.
Diuréticos
Diuréticos melhoram os sintomas da ICFEN, pois reduzem o volume intravascular e leva o VE para uma melhor
posição na curva de relação volume pressão diastólica final49. O uso de diuréticos pode ocasionar hipovolemia e
diminuição do débito cardíaco, devendo ser empregado
com cautela particularmente em pacientes com ICFEN.
Diuréticos permanecem a base do tratamento sintomático da congestão pulmonar e sistêmica em pacientes
com ICFER. Em pacientes com ICFEN uma redução do
volume pode ser complicada devido a uma margem estreita
terapêutica já que nesse grupo de pacientes a curva de
pressão/volume difere da curva fisiológica e mesmo pequenas reduções nas pressões de enchimento podem resultar
numa marcada redução do volume diastólico do VE o que
causa uma redução significativa do débito cardíaco, risco
de hipotensão e piora da função renal50,51. As doses de diuréticos em pacientes com ICFEN devem ser individualizadas
e menores do que naqueles com ICFER.
Pacientes com ICFEN moderada e hipertensão arterial
devem utilizar baixas doses de diuréticos tiazídicos já que
a eficácia de baixas doses como terapia de primeira linha
para prevenção de eventos cardiovasculares tem sido bem
documentada52.
Em pacientes que apresentam ICFEN severa pode ser
necessária a utilização de um diurético de alça para controle
da congestão pulmonar. A base para este tratamento reside
na maior efetividade do diurético de alça, principalmente se
a função renal está comprometida53.
A espironolactona combina ação diurética com efeitos
benéficos na estrutura do ventrículo esquerdo. O estudo
TOPCAT que avaliou 935 pacientes com ICFEN, entretanto
foi um estudo negativo, falhando em mostrar beneficio para
os desfechos primários tanto de modo isolado como combinado54, O estudo ALDO-DHF, que avaliou 422 pacientes
ambulatoriais com ICFEN, mostrou que a longo prazo a espiRev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 75-84
ronolactona melhora a função diastólica mas não modifica os
sintomas clínicos e nem melhora a capacidade ao exercício55.
Inibidores da Enzima Conversora da
Angiotensina e Bloqueadores dos
receptores da angiotensina
Moduladores neurohormonais são medicamentos que
influenciam a hipertensão arterial, DAC, fibrilação atrial e
diabetes melittus. Estes medicamentos formam a base do
tratamento da ICFEN, pois são efetivos no controle dessas
doenças que contribuem para piora da função diastólica56.
Angiotensina II predispõe ao aparecimento da HVE,
reduz o relaxamento, agravam a fibrose e aumenta a rigidez ventricular. Medicamentos que modulam o sistema
neuro-hormonal além de apresentar efeitos hemodinâmicos
benéficos também reduzem o crescimento de células do
músculo liso, previnem o depósito de colágeno, reduzem a
expressão do fator de crescimento, promovem a regressão
da fibrose e hipertrofia miocárdica45,49,57.
Pacientes com ICFEN tem atividade da renina plasmática elevada, porém em menor proporção quando comparada com pacientes com ICFER. Estudos que utilizaram
os IECA e BRA melhoraram desfechos em pacientes com
hipertensão arterial58, com presença de fatores de risco
para doença cardiovascular59 e na ICFER60-62. Entretanto os resultados dos estudos clínicos com os mesmos
medicamentos em pacientes com ICFEN não mostraram
resultados semelhantes.
No estudo PEP-CHF que avaliou pacientes com ICFEN
os efeitos do perindopril sobre a morbimortalidade ao longo de um ano foram incertas, porém houve melhora dos
sintomas e da capacidade para realizar exercícios no grupo
perindopril e também foi observado um menor número de
internações hospitalares no primeiro ano de seguimento42.
Dois estudos randomizados avaliaram os efeitos dos
BRA em pacientes com ICFEN. O estudo CHARM-Preserved
comparou candesartana versus placebo, Após 37 meses
não houve diferença no desfecho primário composto por
morte por doença cardiovascular ou internação por IC. O
estudo não incluiu medidas da função diastólica como critério para confirmar o diagnóstico de ICFEN63.
No I-PRESERVE que avaliou irbesartana versus placebo não houve diferença estatística significativa nos desfechos primários de morte por qualquer causa ou internação por doença cardiovascular. De modo semelhante a
outros estudos o diagnóstico de ICFEN foi realizado sem
a necessidade da presença de disfunção diastólica pelo
ecocardiograma e somente com pequenas elevações nos
níveis de NT-proBNP. Comparado com outros estudos o
seguimento teve maior duração (50 meses) e as taxas de
evento foram elevadas (36%)41.
O tratamento intensivo de hipertensão arterial é associado com aumento de relaxamento ventricular e melhora da
IC e embora estudos para tratamento de ICFEN utilizando
medicamentos que reduzem a pressão arterial, não tenham
mostrado resultados favoráveis na redução de desfechos
primários, há uma tendência em generalizar os benefícios
do antagonismo neurohormonal observado em pacientes
com ICFER para a ICFEN64.
79
Mesquita ET e Jorge AJL
Estatinas
80
O benefício das estatinas em pacientes com ICFEN
são divididos em dois tipos. Primeiro porque as estatinas
estão associadas com a redução dos níveis sanguíneos
dos lipídios o que está ligado com a redução de eventos
cardiovasculares. Em segundo as estatinas tem um efeito
independente da redução dos lipídios (efeito pleiotrópico),
que inclui a diminuição da massa do VE, redução da fibrose
cardíaca, efeito favorável no sistema neuro-hormonal e um
aumento da elasticidade arterial, efeitos que tem impacto
na evolução da disfunção diastólica65.
Vários estudos observacionais sugerem os efeitos benéficos das estatinas em pacientes com ICFEN. O Euro Heart
Failure Survey envolvendo 3.148 pacientes com FEVE ≥40%
mostrou uma diminuição em todas as causas de morte em
pacientes tratados com estatinas66.
Fukuta e cols em uma análise observacional de 137
pacientes com IC e FEVE ≥50% mostrou melhor sobrevida
nos pacientes tratados com estatinas (HR 0,20; 95% IC
0,06–0,62; p=0,005) após ajuste para hipertensão arterial,
diabetes mellitus, DAC e creatinina sérica67. Shah e cols
em uma grande coorte americana de 13.533 pacientes
com ICFEN mostrou melhora significativa na mortalidade
de pacientes tratados com estatinas (risco relativo 0,73,
95% CI 0,68–0,79) após ajuste para o colesterol total, DAC,
diabetes, hipertensão arterial e idade68.
Recente metanálise de 11 estudos com 17.985 pacientes com ICFEN mostrou que estatina foi associada com uma
redução de 40% na mortalidade69.
Como não existem até o momento estudos prospectivos
randomizados com estatinas em ICFEN, não fica clara a
indicação de estatinas com o objetivo primário de melhorar
resultados clínicos na ICFEN.
Digital
Digital é um dos medicamentos mais antigos usados
no controle da IC, mas tem sido historicamente considerado contraindicado em pacientes com ICFEN. Considerações teóricas sugere um potencial benefício, bem como um
dano ocasionado pela digoxina neste grupo de pacientes.
Por exemplo, digoxina pode melhorar a ativa dependência
de energia da função diastólica70. Como consequência isso
pode levar a efeitos benéficos no perfil neurohormonal. Ao
contrário digital pode produzir um aumento na demanda de
energia sistólica, adicionando uma sobrecarga de cálcio citosólico na diástole. Esse efeito pode não ser clinicamente
aparente, mas durante um estresse hemodinâmico o digital
pode promover ou contribuir para a disfunção diastólica71.
Uma análise retrospectiva envolvendo mais de 14.000 pacientes no ROCKET AF mostrou que em 37% dos pacientes
em uso de digoxina ocorreu um aumento do risco de morte
por todas as causas. Os achados do estudo sugerem que
digoxina não deve ser utilizada como tratamento de primeira
linha em pacientes com fibrilação atrial com ou sem IC72.
Novas propostas terapêuticas
Sildenafil
O remodelamento ventricular em pacientes com ICFEN
pode ser explicado por um novo paradigma em que o remo-
delamento é causado por comorbidades, como DPOC, obesidade, hipertensão arterial, diabetes e anemia, que levam a
disfunção miocárdica e remodelamento através da inflamação
endotelial microvascular coronária. A disfunção microvascular
está associada a uma sinalização anormal da monofosfato
guanisina cíclica (cGMP) e tem sido proposta como um mecanismo de base para ICFEN. Paulus e cols propôs que as
comorbidades promovem inflamação e ocasionam a diminuição do óxido nítrico (NO) que reduz a cGMP no cardiomiócito
com subsequente hipertrofia e rigidez ventricular73.
Modelos experimentais têm demonstrado uma regulação
positiva da expressão da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) no
cardiomiócito de ventrículos direitos hipertrofiados e insuficientes. O bloqueio do catabolismo da cGMP com inibição da
fosfodiesterase pode diminuir a hipertrofia celular e da câmara
cardíaca, aumento da contratilidade do ventrículo direito, melhora do fluxo de cálcio e diminuição da atividade simpática74,75.
Dois estudos randomizados utilizaram o inibidor de PDE5,
sildenafil, para o tratamento da ICFEN. Guazzi e cols76 avaliaram 44 pacientes com disfunção diastólica pelo ecocardiograma, FEVE ≥ 50% pressão sistólica da artéria pulmonar
(PSAP) ≥ 40 mmHg que foram randomizados para sildenafil
50 mg três vezes ao dia ou placebo. Em doze meses sildenafil
diminuiu a pressão arterial pulmonar e resistência vascular
pulmonar e melhorou a função do ventrículo direito e promoveu o remodelamento revesso. Entretanto os pacientes nesse
estudo apresentavam marcada elevação da pós-carga do
ventrículo direito, aumento da resistência vascular pulmonar e
pronunciada disfunção do ventrículo direito com uma pressão
venosa central média de 23 mmHg. Estes achados não são
perfis hemodinâmicos comuns em pacientes com ICFEN e
a diminuição da sobrecarga do ventrículo direito poderia ser
a principal razão para a melhora observada77.
O estudo RELAX envolveu um total de 216 pacientes ambulatoriais com ICFEN (FEVE ≥ 50%), elevação do NT-proBNP
ou elevação das pressões de enchimento do VE e capacidade
reduzida ao exercício. Pacientes foram randomizados para
sildenafil 20 mg três vezes ao dia por 12 semanas e em seguida 60 mg três vezes ao dia por 12 semanas ou placebo.
Os participantes apresentavam o fenótipo típico de ICFEN
com idade média de 69 anos, 85% de hipertensão arterial,
51% de fibrilação atrial e 75% de doença renal crônica. Ao final
do estudo não houve diferença entre os grupos em nenhum
desfecho final como consumo de pico de oxigênio, qualidade
de vida, função diastólica, remodelamento do ventrículo esquerdo e melhora do teste de caminhada de seis minutos78.
Ranolazina
A ranolazina um medicamento antianginoso que entre
outros mecanismos é capaz de inibir o fluxo tardio de sódio
com redução do cálcio na célula cardíaca e por isso teria
algum efeito na melhora da função diastólica em pacientes
com ICFEN79. O estudo RALI-DHF, prospectivo, randomizado duplo cego, placebo controlado, avaliou 20 pacientes
(12 = ranolazina e 8 = placebo) com ICFEN que receberam infusão contínua de ranolazina ou placebo, seguido de
tratamento oral por 13 dias80.
O estudo mostrou algumas melhoras em parâmetros
hemodinâmicos (pressão arterial pulmonar média, e pressão
capilar pulmonar), porém não houve melhoras no relaxamento
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 75-84
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA COM FRAÇÃO DE EJEÇÃO NORMAL NOVAS EXPECTATIVAS NO DIAGNÓSTICO E TERAPÊUTICA
ventricular, não houve mudanças significativas nos parâmetros
ecodopplercardiográficos, no teste de exercício cardiopulmonar e nos valores do NT-proBNP. Apesar dos mecanismos de
ação ainda não estejam bem claros é possível que ranolazina
possa ter alguma eficácia na disfunção diastólica e, portanto
mais estudos com populações maiores são necessários80.
tiva na capacidade ao exercício, no consumo de oxigênio no
pico do exercício e melhora das pressões de enchimento do
VE. O estudo concluiu que ivabradina aumenta a tolerância
ao exercício em pacientes com ICFEN sendo esse efeito
mediado pela melhora da pressão de enchimento do VE85.
LCZ 696
Um novo modelo proposto para explicar o remodelamento e a disfunção diastólica na ICFEN é consequência de
uma cascata de eventos que se inicia com a presença de
comorbidades que promovem um estado pró-inflamatório
que faz com que células endoteliais da microvasculatura
coronariana comecem a produzir espécies reativas de oxigênio (ROS). Dessa forma limitam a biodisponibilidade do
óxido nítrico (NO), devido à depleção do cofator da NO
sintetase também conhecido como BH4, levando a uma
diminuição da atividade da proteína quinase G (PKG) nos
cardiomiócitos. Baixa atividade da PKG permite a hipertrofia
do cardiomiócito, induzindo então o remodelamento concêntrico do coração, ao mesmo tempo ocorre uma maior
rigidez dos cardiomiócitos devido a uma hipofosforilação da
proteína gigante do cito-esqueleto conhecida como titina.
Tanto a rigidez dos cardiomiócitos como o aumento do depósito de colágeno pelos miofibroblastos causa a disfunção
do VE, a principal causa do déficit funcional na ICFEN73.
Suplementação oral de BH4 previne e revertem mudanças cardíacas incluindo a disfunção diastólica. Em um modelo animal hiperlipidêmico86 e em diabéticos87 as estatinas
e o resveratrol aumentaram a biodisponibilidade do BH4 e
melhoraram o relaxamento ventricular. De acordo com esses
dados o aumento do BH4 pode ser um alvo terapêutico
promissor para a disfunção diastólica e a ICFEN.
Os peptídeos natriuréticos - BNP e peptídeo natriurético
atrial (ANP) – tem propriedades antiproliferativas e diuréticas, estimulando a diurese, natriurese, a vasodilatação
e podem ter efeitos adicionais antifibróticos e redução da
atividade simpática81.
A neprilisina é uma enzima que degrada os peptídeos
natriuréticos ativos (BNP, ANP), mas não o biologicamente inerte NT-proBNP, reduzindo a concentração plasmática
dos peptídeos natriuréticos ativos. A inibição da neprilisina
aumenta a geração de guanosina cíclica miocárdica que
melhora o relaxamento e reduz a hipertrofia ventricular81.
LCZ696 é o primeiro da classe do inibidor da neprilisina
e do receptor da angiotensina que compreende as metades
molecular da pró-droga inibidora da neprilisina (endopeptidase neutra) AHU377 e a valsartana em um único composto.
LCZ696 bloqueia o receptor de angiotensina sem inibir a
enzima conversora da angiotensina (ECA)81.
O estudo PARAMOUNT, prospectivo, randomizado, placebo controlado de fase II comparou o LCZ 696 com a valsartana em 301 pacientes com ICFEN por 12 semanas que
apresentavam FEVE ≥ 45% e NT-proBNP elevado. O desfecho
primário foi mudanças no nível do NT-proBNP em 12 semanas.
Em pacientes com ICFEN o LCZ696 reduziu o NT-proBNP em
níveis maiores que a valsartana isolada em 12 semanas e foi
associada com remodelamento reverso do átrio esquerdo e
diminuição da classe funcional em 36 semanas82.
Outro estudo utilizando o LCZ 696, PARAGON-HF, está
em andamento e foi planejado para avaliar os efeitos do
medicamento em desfechos primários clínicos em pacientes com ICFEN83.
Ivabradina
Ivabradina, um inibidor seletivo do canal if, oferece uma
ampla gama de possibilidades terapêuticas para diversas
patologias cardíacas. Uma das principais ações da ivabradina é sua capacidade de reduzir a frequência cardíaca
sem modificar a contratilidade miocárdica, o sistema de
condução cardíaco ou a resistência vascular coronariana84.
Nas fases iniciais da ICFEN o aumento da frequência
cardíaca pode ser particularmente prejudicial devido a redução do tempo de enchimento diastólico e ao aumento
das pressões de enchimento que causa intolerância ao
exercício. Medidas terapêuticas que prolonguem a fase de
enchimento do VE podem melhorar o fluxo transmitral, reduzindo assim o aumento das pressões de enchimento e, por
conseguinte a dispneia. O uso de ivabradina nesse grupo
de pacientes pode representar uma nova oportunidade para
controlar o esforço associado à taquicardia sem os efeitos
deletérios na contratilidade miocárdica. Kosmala e cols avaliaram 61 pacientes com ICFEN que foram randomizados
para ivabradina 5 mg duas vezes ao dia ou placebo por
uma semana. O grupo ivabradina mostrou melhora significaRev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 75-84
Tetrahidrobiopterina (BH4)
Antioxidantes
O estresse oxidativo tem relação com a fisiopatologia
do remodelamento ventricular e da disfunção diastólica73.
Mitocôndrias são uma das principais fontes do estresse
oxidativo do coração, especialmente na população diabética
que é considerada um dos principais fatores de risco para
ICFEN. Estudos em animais mostram que o emprego de
um antioxidante com ação nas mitocôndrias como o Mito
Q1088 e o peptídeo seletivo para mitocôndria conhecido
como SS-389, foram capazes de prevenir disfunção diastólica associada ao diabetes.
Marcapasso
A função diastólica do átrio esquerdo está comprometida
em pacientes com ICFEN, sendo que esta disfunção pode ser
demonstrada pela diminuição do “strain” do átrio esquerdo
durante a sístole e também pelo aumento da rigidez do átrio
esquerdo. Essas alterações levam a um atraso na condução
interatrial. O estudo LEAD avaliou a utilização de marcapasso
no átrio esquerdo em pacientes com ICFEN e evidências
de dissincronia atrial. Após três meses observou-se melhora
significativa na média da distância percorrida no teste de
caminhada de seis minutos e na função diastólica90.
Vários estudos observacionais têm demonstrado a presença de dissincronia mecânica em pacientes com ICFEN.
Pacientes com ICFEN e piora da dissincronia apresentam intervalo QRS alargado, aumento de massa do VE
81
Mesquita ET e Jorge AJL
e diminuição do relaxamento ventricular91,92. Uma analise em um subgrupo do estudo PROSPECT envolvendo
86 pacientes com classe funcional da NYHA III a IV com
FEVE ≥ 35% e QRS maior que 130 ms tinham melhora
semelhante quando comparados a pacientes com FEVE
≤ 35% após seis meses. Outro achado importante nos
pacientes com ICFEN é o déficit cronotrópico evidenciado
ao esforço que pode contribuir para o aparecimento de
sintomas. O emprego de marcapasso para a correção do
déficit cronotrópico encontra-se em curso. (ClinicalTrials.
gov Identifier: NCT02145351)
Exercício
Condições associadas com ICFEN como disfunção
endotelial, inflamação sistêmica e síndrome metabólica,
melhoram com o exercício programado93. Estudo avaliou
o efeito do exercício programado em 63 pacientes com
ICFEN. Pacientes foram randomizados por 16 semanas para
exercício programado versus acompanhamento monitorado.
Exercício melhorou o pico de VO2 (15,8 ± 3,3 mL/kg/min
vs 13,8 ± 3,1 mL/kg/min, p=0,0001) e a qualidade vida. O
estudo Ex-DHF randomizou 64 pacientes com ICFEN para
avaliar exercício com cuidados usuais versus cuidados
usuais isolado. Após três meses os pacientes submetidos
ao treinamento tinham melhorado o pico de VO2 (16,1 ±
4,9 ml/min/kg para 18,7 ± 5,4 ml/min/kg; p<0,001). Esses
estudos demonstram que exercício físico parece ser seguro
e pode ser recomendado para pacientes com ICFEN94.
CONSIDERAÇÕES Finais
A ICFEN é hoje uma epidemia cardiovascular emergente,
acometendo principalmente idosos e mulheres. O diagnóstico
da síndrome evoluiu nas duas últimas décadas sendo facilitado pela incorporação dos biomarcadores e novos métodos
de cardioimagem como o ecocardiograma com Doppler tecidual. Devido às características dos pacientes com ICFEN
o tratamento deve ser voltado principalmente para o controle
dos sintomas e melhora da qualidade vida. Terapias emergentes direcionadas para novos alvos fisiopatológicos estão
sendo estudadas e poderão no futuro preencher a lacuna
da ausência de benefícios sobre a redução de desfechos
clínicos primários em ICFEN.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não possuir conflitos de interesse na realização deste trabalho.
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Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 75-84
revisão/review
Estratégias para melhorar o atendimento e
tratamento de pacientes com insuficiência
cardíaca: Heart Team
Strategies for improving the care and treatment of
patients with heart failure: Heart Team
RESUMO
Mariana Pinto Wetten
Edimar Alcides Bocchi1
1
1. Instituto do Coração da Faculdade de
Medicina da USP.
Correspondência:
Rua Dr Eneas de Carvalho Aguiar 44,
São Paulo, SP, Brasil CEP 05403 900
[email protected]
O Heart Team (HT) é um conceito envolvendo o desenvolvimento de uma equipe
formada por cardiologistas clínicos, cirúrgicos, intervencionistas, médicos de outras áreas,
e equipe multidisciplinar com o objetivo de propor as melhores decisões terapêuticas
baseadas em Diretrizes, evidências científicas, e experiências profissionais para pacientes
cardiológicos complexos. Na insuficiência cardíaca o conceito de Heart Team se iniciou
com os programas de Transplante Cardíaco, onde a decisão clínica do paciente envolvia
uma equipe multidisciplinar médica e não médica devido à complexidade da doença e
das comorbidades. Esses programas deram origem as Clínicas de Insuficiência Cardíaca.
Mais recentemente este conceito se estendeu a outras subespecialidades da cardiologia.
Como exemplo a implantação em doença coronariana e doença valvar. A introdução da
Heart Failure Team para pacientes com insuficiência cardíaca visa agrupar os melhores
profissionais médicos e não médicos com expertise em insuficiência cardíaca, para oferecer as melhores terapias e melhor forma de seguimento destes pacientes graves com
múltiplas comorbidades. A participação da equipe multidisciplinar, educação do paciente
e família, acompanhamento/monitoração hospitalar e domiciliar, e desenvolvimento de
programas de manejo de doença crônica fazem parte do programa com o objetivo de
prevenir reinternações e mortalidade, e proporcionar melhor atendimento, tratamento e
aderência do paciente.
Descritores: Insuficiência Cardíaca; Tratamento; Equipe de Assistência ao Paciente.
ABSTRACT
The Heart Team (HT) is a concept that involves the development of a team comprised of clinical cardiologists, surgeons, interventionists, doctors from other areas, and a
multidisciplinary team, with the aim of providing the best therapeutic decisions based on
Guidelines, scientific evidence, and professional experiences for complex cardiological
patients. In heart failure, the concept of Heart Team began with the Heart Transplant programs, where the patients symptoms involve a multidisciplinary medical and non-medical
team, due to the complexity of the disease and the comorbidities. These programs gave
rise to the Heart Failure Clinics. More recently, this concept extended to other subspecialties of cardiology. For example, implantation in coronary disease and valvular disease.
The purpose of introducing the Heart Failure Team for patients with heart failure is to bring
together the best medical and non-medical professionals with expertise in this disease,
to offer the best therapies and the best form of follow-up for these severe patients with
multiple comorbidities. The participation of the multidisciplinary team, education of the
patient and family, follow-up/monitoring in the hospital and in the patient’s home, and the
development of programs for managing chronic disease, are all part of the program, with
the aim of preventing readmissions and mortality, and providing better care, treatment
and patient adherence.
Descriptors: Heart Failure; Therapeutics; Patient Care Team.
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 85-9
85
Wetten MP e Bocchi EA
Introdução
86
Com o desenvolvimento e introdução de novos procedimentos alternativos para tratamento de maior complexidade
e custo, as decisões clínicas relacionadas a estes procedimentos passaram por necessidade a ser indicadas em
conjunto por vários profissionais associados aos cuidados
dos pacientes alvos do tratamento.
Do ponto de vista Institucional ou/e acadêmico, até recentemente os procedimentos de maior complexidade eram
os envolvidos no tratamento da insuficiência cardíaca. O
conceito de “Equipe” (Heart Team) surge com os programas
de Transplante Cardíaco há duas/três décadas atrás onde
era necessária para a decisão a participação de múltiplos
profissionais de várias áreas devido às características cardiológicas, clínicas, cirúrgicas, farmacêuticas, reabilitação,
sociais, psicológicas, e comorbidades peculiares influenciando o resultado do procedimento. Com a aplicação do
modelo, se verificou que os pacientes com insuficiência
cardíaca com e sem indicação de tratamento cirúrgico se
beneficiavam do procedimento. A Equipe de Insuficiência
Cardíaca (Heart Failure Team) do Incor surgiu deste modelo
simultaneamente com as denominadas Heart Failure Clinics
do hemisfério norte e Austrália.
A introdução de novos procedimentos complexos
como implante de válvula aórtica por cateter, dispositivos
de assistência ventricular, e outros em outras áreas da
cardiologia estendeu o conceito de Heart Team para toda
a Cardiologia1-4. Em outras áreas da medicina o modelo
de Team também tem sido aplicado, como por exemplo
em oncologia.
Entretanto, do ponto de vista de prática clínica o modelo de decisão compartilhada por vários profissionais
ligadas ao cuidado do paciente não é novo. Desde os
tempos remotos os médicos de qualidade que buscavam
a melhor decisão para seus pacientes, procuravam discutir
os casos de alta complexidade com vários profissionais
que podiam oferecer opiniões para ajudar na decisão e
até mesmo alternativas de tratamento. O que recentemente
se implantou foi uma padronização deste conceito, e a sugestão de extensão para ser usada por todos os médicos
para melhora a qualidade da decisão principalmente em
casos de alta complexidade.
Heart Team (Equipe Cardiológica)
O paciente é a prioridade e deve ser o ponto principal
da atenção e da discussão médica (Figura 1). Essa é a
recomendação Classe I das Diretrizes de Revascularização
da ESC/EACS (European Heart Association / European Association for Cardio Thoracic Surgery) e da ACC/AHA (American College of Cardiology / American Heart Association).1,5
A justificativa para o cuidado baseado em equipe é otimizar,
discutir e oferecer o melhor tratamento ou alternativas de
tratamento ao paciente complexo como os que apresentam diversos fatores de risco e idade avançada. Atualmente
as decisões tornam-se cada vez mais difíceis devido ao
desenvolvimento de novos dispositivos e abordagens, a
quantidade crescente de informações científicas, estudos
randomizados e recomendações2.
Nesse contexto, o principal objetivo do HT é oferecer
dentro de um cenário clínico complexo a melhor proposta
Cirugião
Cardíaco
Cardiologista
clínico
Paciente
Equipe
multiprofissional
Outras
especialidades
Figura 1. Heart Team (Equipe Cardiológica).
terapêutica de acordo com um consenso de experts de várias áreas do assunto, unindo recomendações consagradas
em literatura médica e experiências do serviço e individuais,
sempre visando o melhor tratamento para o paciente3.
O Heart Team é formado na maioria das vezes por
cardiologistas clínicos, cardiologistas intervencionistas e
cirurgiões cardíacos, além da equipe multiprofissional,
como enfermagem, farmacêuticos, psicologia e serviço
social. Além disso, dependendo da situação clínica, outras especialidades como nefrologia, oncologia, cuidados
paliativos e neurologia podem ser convidadas a participar
da discussão3,6.
A primeira etapa para a implementação de um HT é
a elaboração de protocolos escritos, definindo os casos
que necessitam de discussão. Os protocolos deverão ser
baseados em algoritmos e as reuniões clínico-cirúrgicas
devem ser regulares, com a participação de toda equipe
médica, multidisciplinar e muitas vezes do representante do
paciente. A decisão sempre será baseada na transferência
de conhecimentos, discussão e finalmente a decisão final
tomada pela equipe, sempre levando em consideração a
opinião do próprio doente5,6.
HEART FAILURE TEAM (Equipe de
Insuficiência Cardíaca)
A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome complexa,
envolvendo pacientes estáveis ambulatoriais até pacientes
internados dependentes de inotrópicos e dispositivos de
assistência ventricular com indicação de transplante, muitos
em estágio terminal para cuidado paliativo, e com diversas
comorbidades associadas .
A proposta de criação do Heart Team em pacientes com
IC em grandes centros de referência torna-se essencial e
indispensável e visa a melhoria de tratamento clinico, indicação de terapia cirúrgica para IC avançada ou cuidados
paliativos, sempre em concordância com o paciente e seus
familiares (Figura 2)2.
Na estruturação de uma Heart Failure Team, o caso clínico de interesse de alta complexidade é apresentado detalhadamente sendo compartilhado por todos os profissionais
envolvidos com história clínica, exames laboratoriais e de
imagens3, bem como os possíveis pontos a serem discuRev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 85-9
ESTRATÉGIAS PARA MELHORAR O ATENDIMENTO E TRATAMENTO
DE PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: HEART TEAM
Equipe Multidisciplinar
•Cardiologista subespecializado
em IC
•Cirurgião
•Assistente social
•Farmacêutico
•Psicóloga
•Professor de Educação Física
•Nutricionista
Enfermeiro
Programa de
educação
paciente e família
Precoce detecção de
descompensação
Programa de
aderência a longo
prazo
Implementação de
condutas e algorítmos
Monitoração do balanço hidroeletrolítico
e função renal
Figura 2. Heart Failure Team (Equipe de Insuficiência Cardíaca).
tidos: possível nova investigação diagnóstica, tratamento
clínico medicamentoso, tratamento cirúrgico (revascularização, correção da insuficiência mitral, aórtica), implante
de ressincronizador, cardiodesfibrilador implantável (CDI),
indicação de transplante, indicação de dispositivos de assistência ventricular ou tratamento paliativo. Poderão ser
discutidas estratégias de melhor cuidado e acompanhamento do paciente em nível ambulatorial, com orientação e
prevenção de reinternação e aderência ao tratamento (como
equipes de acompanhamento por telefone).
Assim, as atividades da Heart Failure Team incluem
decisões principalmente quanto ao tratamento clínico da
insuficiência cardíaca, tratamento cirúrgico, indicação de
marca-passo/CDI/ressincronizador, transplante cardíaco,
dispositivos de assistência ventricular, e cuidados paliativos.
Pode atuar com pacientes hospitalizados e pacientes sob cuidados de ambulatório. Envolve toda a equipe
médica e multidisciplinar, como ajuste medicamentoso,
nutricional, prescrição de atividade física, reabilitação cardíaca, atendimento e orientação de enfermagem pelo telefone, além de suporte psicológico, assistência social para
pacientes internados e ambulatoriais. Diversos pacientes
apresentam doença coronariana, aneurisma de ventrículo
e insuficiência mitral ou doenças valvares juntamente com
disfunção importante. O HT avalia em casos complexos a
possibilidade de terapias cirúrgicas como revascularização
miocárdica, correção de insuficiência mitral e de aneurismas ventriculares. Nem todos os pacientes se encaixam
nas indicações formais de implante de dispositivos cardíacos eletrônicos implantáveis. O HT tem o papel de avaliar
a individualização dos pacientes com indicação não usual
e potencial benefício do implante de implante de CDI e
ressincronizador. O paciente com indicação absoluta de
transplante cardíaco (IC refratária em uso de drogas inotrópicas e/ou suporte circulatório, angina e arritmia refratária,
classe funcional III/IV persistente e VO2 pico <10 ml/Kg/min)
passa por uma rigorosa avaliação, incluindo exames laboratoriais, de imagem, hemodinâmicos, além de avaliação
psicológica e social7. Muitos pacientes candidatos para
transplante apresentam uma ou mais contraindicações relativas, como idade, diabetes mellitus com lesão de órgão
alvo, vasculopatia periférica, insuficiência renal, neoplasias,
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 85-9
obesidade, hepatite B e C, síndrome de imunodeficiência
adquirida e infecções ativas. São nessas situações que
o HT decidirá se o paciente entrará em fila de transplante, ficará em cuidados paliativos ou será candidato para
dispositivos de assistência ventricular (DAVs). Os DAVs
são motivo de grandes discussões em grupo de IC em
todo mundo e mais recentemente no Brasil. Cabe ao HT
selecionar o paciente candidato ao implante do dispositivo,
qual o melhor tipo (longa, curta duração, implantável ou
extracorpóreo) e qual o momento correto do implante. Os
de curta e média são indicados para pacientes graves em
estágio D candidatos ao transplante. Já os DAV implantáveis de longa permanência são indicados como ponte
para recuperação (em ventrículos que estão recuperando
função); ponte para decisão (paciente que apresenta uma
contraindicação relativa como neoplasia em tratamento
com bom prognóstico e que no futuro será candidato
ao transplante); para terapia de destino 7. Pacientes em
estágio D de insuficiência cardíaca e os que foram contraindicados para transplante e DAV são candidatos aos
cuidados paliativos8.
As taxas de readmissão após a alta e antes do retorno
ambulatorial em 30 dias são significativas segundo registro
americano Medcare e a cada internação o prognóstico é pior
além dos elevados custos9. A IC tem um grande impacto
sobre o estado de saúde dos pacientes, os sintomas são
limitantes, comprometendo a funcionalidade do paciente
e de sua qualidade de vida. Os programas de manejo de
doença crônica em insuficiência cardíaca são feitos pelas
equipes multidisciplinares e promovem intervenções destinadas a melhorar a adesão dos pacientes ao tratamento
medicamentoso e não medicamentoso, diminuindo assim
as reinternações10-12. O ideal é a implementação de programas de autoatendimento em que o paciente recebe monitorização diária como medidas de pressão arterial, frequência
cardíaca, peso, dispneia e edema. O controle pode ser feito
por telefone com uma enfermeira que orientará e reforçará
medidas comportamentais como restrição hídrica e salina
e através dos sinais vitais poderá orientar aumento das
medicações como diuréticos ou orientar a ida ao pronto
socorro10,13. Outro modelo de acompanhamento ambulatorial é a realização de reunião em grupo, com enfermeiros
e psicológicos, onde ocorre troca de experiências entre os
pacientes e toda equipe14.
Modelos de Heart Failure Team
Devido a custos e disponibilidade de profissionais
disponíveis para participar nas decisões em insuficiência
cardíaca em Instituições e na prática clinica no próprio
consultório, podem existir vários modelos de Heart Failure Team. A Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca em
2009 classificou a Heart Failure Team de acordo com os
seus componentes, na época chamadas de Unidades de
Insuficiência Cardíaca (Tabela 1)8. Esta classificação visou
estimular o desenvolvimento de Heart Failure Team, e se
possível, numa forma mais completa.
Não existe definição de melhor modelo para a Heart
Failure Team, mas empiricamente quanto mais completo
melhor. As atividades de educação e monitoração são essenciais na aplicação do conceito de Heart Failure Team.
87
Wetten MP e Bocchi EA
Tabela 1. Classificação de equipes de insuficiência cardíaca.
Tratamento Disponível
T1- Tratamento clínico disponível
T2- Acrescenta tratamento cirúrgico alternativo ao
transplante cardíaco
T3- Adiciona suporte circulatório
T4- Adiciona transplante cardíaco
Recursos Humanos
Intervenção
% dos Estudos
Educação do paciente
89%
Monitoração dos sintomas pelo DMP
60%
Monitoração dos sintomas pelo paciente
54%
Manejo da medicação e aderência
28%
Medicação segundo Diretrizes
23%
Aderência à ingestão e líquidos
17%
Aderência à ingestão de sódio
17%
Resolução de problemas
17%
Recomendações de exercício
14%
E0- Não disponível
Aderência a dieta
11%
E1- Cirurgião
Definição de objetivos
9%
Suporte social
3%
R1- Clínico geral
R2- Cardiologista não subespecializado em insuficiência
cardíaca ou com subespecialização em outra área
da cardiologia
R3- Cardiologista subespecializado em insuficiência
cardíaca
Equipe Multidisciplinar
E3- Adicionar enfermeira
E4- Adicionar fisiologista do exercício
E5- Adicionar nutricionista
E6- Adicionar assistente social, psicóloga
Monitorização e Educação
M0- Não disponível
M1- Programa de educação
88
Tabela 2. Intervenções dos programas de manejo de doença
crônica (DMP) em insuficiência cardíaca.
M2- Adiciona monitoração especializada ambulatorial
M3- Adiciona monitoração a distância por telefone ou
outro método adequado
M4- Adiciona monitoração domiciliar
Instalações - Estrutura Física
I1- Unidade geral
I2- Unidade cardiológica
I3- Unidade de ambulatório especializado em
insuficiência cardíaca
I4- Unidade de ambulatório e internação
subespecializado em insuficiência cardíaca
Resultados da Aplicação da Heart
Failure Team (Equipe de Insuficiência
Cardíaca)
Não existe avaliação objetiva dos resultados da Heart
Failure Team. Entretanto os programas multidisciplinares
de manejo de insuficiência cardíaca aplicados pela Heart
Failure Team podem ser efetivos na redução da hospitalização, da mortalidade, e melhoram a qualidade de vida.
Estes programas promovem a educação e monitoração
dos pacientes e seu cuidadores. Na tabela 2 estão incluídos os principais itens introduzidos pela Heart Failure
Team através de programas de manejo de doença crônica. Os programas de manejo de doença crónica não são
homogêneos quanto as suas características. Revisão com
meta-análise recente que agrupou resultados de 35 estudos demonstrou redução de mortalidade, de readmissões
hospitalares, melhora da qualidade de vida, redução de
custo, menor necessidade de consultas médicas, e maior
satisfação nos que receberam a intervenção. O efeito mais
importante foi na redução da hospitalização15.
No Brasil os primeiros resultados de um programa de
manejo de doença crônica aplicado por Heart Failure Team
foram publicados no estudo REMADHE, estudo prospectivo
randomizado. Neste estudo o tempo médio de seguimento
foi de 2,47 anos e houve redução do desfecho combinado
de hospitalização e mortalidade, de hospitalização, dos
dias de hospitalização durante cada internação, redução
das necessidade de pronto-socorro, e melhora da qualidade de vida. Os resultados foram homogêneos para sexo,
idade, raça, diabetes, classe funcional, e etiologia16. Extensão do REMADHE demonstrou que a melhora de qualidade
de vida é mais importante na área emocional17. O estudo
HELEN-II diminuiu o desfecho combinado de primeira visita
a emergência ou readmissão hospitalar ou morte em 27%.
No final do estudo a dose utilizada de furosemida foi maior
grupo intervenção18.
Indicação das Diretrizes de
Insuficiência Cardíaca Crônica
para Heart Failure Team (Clínicas de
Insuficiência Cardíaca)
Na Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca a indicação de programas de seguimento de pacientes com insuficiência cardíaca para melhorar a adesão ao tratamento, a
qualidade de vida, diminuir dias de hospitalização, e visitas
em unidade de emergência em classe de recomendação
A, com nível de evidencia A19.
considerações finais
A Heart Failure Team (Equipe de Insuficiência Cardíaca)
é um modelo de tratamento e cuidados para pacientes com
insuficiência cardíaca que vem recebendo aperfeiçoamento
desde a sua introdução há duas/três décadas atrás. Com o
desenvolvimento de procedimentos de maior complexidaRev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 85-9
ESTRATÉGIAS PARA MELHORAR O ATENDIMENTO E TRATAMENTO
DE PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: HEART TEAM
de como dispositivos de assistência ventricular, indicações
de outros dispositivos, e escolha de cuidados paliativos,
a Heart Failure Team adquire cada vez mais maior importância. Os programas de manejo de doença crônica tem
papel importante para prevenção de re-hospitalizações e
redução de custo no tratamento da insuficiência cardíaca.
O modelo de Heart Failure tem características e resultados
que justificam sua implantação nos serviços de cardiologia
unindo equipe médica e multidisciplinar, oferecendo o me-
lhor atendimento, acompanhamento e tratamento para os
pacientes com IC avançada.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não possuir conflitos de interesse na realização deste trabalho.
89
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revisão/review
Impacto dos novos estudos clínicos no
tratamento da insuficiência cardíaca
Impact of new clinical trials in the treatment of heart failure
Resumo
Felix José Alvarez Ramires1,2
Mauricio Rodrigues Jordão1,3
Fabio Fernandes1
Charles Mady1
1. Unidade Clínica de
Miocardiopatias do Instituto do
Coração (InCor) – HC- FMUSP
2. Hospital do Coração (HCor) Associação do Sanatório Sírio
3. Núcleo de Cardiologia do Hospital
Samaritano de São Paulo
Correspondência:
Rua Dr Eneas de Carvalho Aguiar 44,
São Paulo, SP, Brasil CEP 05403 900
[email protected]
Após os benefícios comprovados dos inibidores da enzima conversora da angiotensina
(IECA), beta-bloqueadores e antagonistas da aldosterona nas décadas de 1980 e 1990, e
da proposta da ivabradina em 2010, nenhuma outra molécula se mostrou eficaz no tratamento da insuficiência cardíaca. Atualmente, acrescentou-se ao tratamento farmacológico
a reposição de ferro quando da sua deficiência. Mas a grande expectativa refere-se ao
inibidor da nepresilina e de Receptores AT1 da angiotensina (sacubitril valsartana sódica
hidratada) cujos resultados publicados são promissores com redução de 20% no desfecho
combinado primário (morte cardiovascular/hospitalização por IC), 20% de redução de
morte cardiovascular, 21% redução de hospitalizações, 16% de redução de morte por
qualquer causa, 30% redução de visitas à emergência por IC, 23% de redução em múltiplas
hospitalizações por IC, 18% de redução do tempo de permanência nas unidades de terapia
intensiva, 31% menos uso de drogas vasoativas, melhora da qualidade de vida medida
pelo KCCQ e redução dos níveis de NT-proBNP. Do ponto de vista não farmacológico,
as estratégias mais atuais envolvem dispositivos de modulação simpática que apesar de
promissores, ainda carecem de melhor avaliação. Os dispositivos de estimulação cardíaca
e de assistência circulatória já têm sua indicação bem estabelecida e em crescimento.
Descritores: Insuficiência cardíaca, Tratamento farmacológico, Tratamento não farmacológico, Sacubitril valsartana sódica hidratada.
90
Abstract
Since the proven benefits of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, beta-blockers, and aldosterone antagonist in the 1980s and 1990s, and the proposal of ivabradine in 2010, no other molecule has proven effective in the treatment of heart failure (HF).
Recently, iron replacement has been added to the pharmacological treatment in cases
of iron deficiency. But the great hope rests on neprilysin inhibitor and AT1 angiotensin
receptors (sacubitril valsartan sodium hydrate), for which the published results are promising: a 20% reduction in primary combined endpoint (cardiovascular death/hospitalization
for HF), a 20% reduction in cardiovascular death; a 21% reduction in hospitalizations; a
16% reduction in deaths from any cause; a 30% reduction in emergency room visits for
HF; a 23% reduction in multiple hospitalizations for HF; a 18% reduction in length of stay
in intensive care units; a 31% reduction in the use of vasoactive drugs; improved quality
of life as measured by the KCCQ; and a reduction in NT-proBNP levels. In terms of non-pharmacological approach, the most recent strategies involve sympathetic modulation
devices which, although promising, still need further evaluation. Pacemakers and ventricular
assistant devices have well-established indications, and their use is increasing.
Descriptors: Chronic heart failure, Pharmacological treatment, Non-pharmacological
treatment, Sacubitril valsartan sodium hydrate.
Introdução
A insuficiência cardíaca (IC) crônica tem como característica fundamental a alta mortalidade e morbidade. Apesar
dos grandes avanços no tratamento desta síndrome, com o
uso dos inibidores da enzima conversora da angiotensina
(IECA)1,2 ou dos bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA)3,4, dos beta-bloqueadores5,6 e dos bloqueadores
de mineralocorticoides7, ainda assim o número de reinternações, a perda de qualidade de vida e principalmente a mortalidade, se mantém muito elevada. Vale ressaltar que essas
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 90-3
IMPACTO DOS NOVOS ESTUDOS CLÍNICOS NO TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
classes de fármacos tiveram seu benefício comprovado nas
décadas de 1980 e 1990. Desde então, do ponto de vista
farmacológico, pouco se progrediu no atendimento dessa população de pacientes que cresce a cada ano8. Com
exceção da ivabradina, que em 2010 teve seus benefícios
comprovados em estudo clínico randomizado9 , nenhuma
outra molécula se mostrou eficaz. Por outro lado, estudos
com dispositivos de estimulação (ressincronizadores/CDI)
e dispositivos de assistência circulatória expandiram sua
indicação e melhoraram sua eficiência. Portanto, a expectativa por novas intervenções farmacológicas que tenham
um impacto contundente na história natural da insuficiência
cardíaca se justifica. Assim, discutiremos modalidades terapêuticas não farmacológicas e farmacológicas que estão
em investigação e outras que demonstraram seu benefício
no tratamento da insuficiência cardíaca crônica.
Não farmacológicos
Duas modalidades invasivas vêm sendo muito investigadas para o tratamento da IC crônica: a abordagem mecânica e a modulação do sistema nervoso autônomo (SNA).
A primeira foca a melhoria hemodinâmica e/ou morfológica
e da função cardíaca, enquanto a segunda utiliza dispositivos na tentativa de reequilibrar o SNA que tem seu tônus
simpático aumentado na vigência de IC.
A utilização dos dispositivos de assistência circulatória,
como terapia de destino no universo da IC crônica, está
cada vez mais sendo indicada apesar de ainda não ser
uma realidade absoluta em nosso meio, com exceção de
poucos centros no Brasil. Além, claro, dos dispositivos de
estimulação cardíaca (ressincronização/CDI).
Recentemente, uma opção de tratamento invasivo avaliada, principalmente nos casos de inviabilidade miocárdica
apical ou aneurisma, é a restauração ventricular percutânea com o dispositivo de divisão do ventrículo esquerdo
PARACHUTE. Este consiste num dispositivo expansível
com armação feita de nitinol e a malha de politetrafluoroetileno, que isola o ápice ventricular esquerdo, sendo
implantado de maneira percutânea através da válvula
aórtica. O primeiro estudo a testá-lo foi prospectivo, não
randomizado, multicêntrico, com 39 pacientes10. O objetivo
primário foi segurança do implante, bem como complicações relacionadas nos primeiros seis meses. Os objetivos
secundários foram mudanças em parâmetros hemodinâmicos e funcionais. Os critérios de inclusão foram infarto
anterior com acinesia antero-apical, fração de ejeção do
ventrículo esquerdo (FE) ≤40%, classe funcional II a IV
(NYHA) e tratamento otimizado por pelo menos três meses
antes do recrutamento. O dispositivo foi colocado em 34
pacientes (87%), tendo sucesso em 91% destes, ocorrendo três complicações do implante. Em seis meses, dois
pacientes pioraram da IC, dois morreram de causas não
relacionadas ao dispositivo e um paciente foi transplantado. Hemodinamicamente, apesar de reduções significativas nos índices de volumes finais sistólicos e diastólicos,
a FE e o índice de volume sistólico ejetado permaneceu
inalterado. No entanto, houve diminuição significativa na
classe funcional, além de tendência para a melhoria na
medida de qualidade de vida e teste de caminhada de
seis minutos. O valor clínico deste dispositivo será melhor
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 90-3
definido pelo estudo PARACHUTE IV11 (PercutAneous Ventricular RestorAtion in Chronic Heart failUrePaTiEnts) que
planeja recrutar 478 pacientes em 65 centros nos Estados
Unidos e está em andamento.
Dentre as modalidades de modulação autonômica destacam-se: sensibilização baroreflexa, estimulação vagal e
estimulação da medula espinhal (EME), além da denervação simpática renal (DSR) e denervação simpática cardíaca
(simpatectomia). Atualmente, diversos estudos estão em
andamento para examinar o papel da terapia de ativação
dos baroreceptores em pacientes com IC12.
A estimulação vagal segue um racional através de estímulos elétricos diretamente no nervo vago tentando corrigir
o desequilíbrio autonômico pelo aumento do tônus parassimpático vagal. Esta intervenção ativa fibras aferentes
que causam uma diminuição reflexa da atividade simpática
eferente. O estudo NECTAR-HF13 (NEural Cardiac TherApy foR Heart Failure ) foi o primeiro ensaio randomizado,
controlado desenhado para avaliar a segurança e eficácia
da estimulação nervosa vagal do lado direito. Incluiu pacientes com IC crônica, em classe funcional (NYHA) II e
III e com fração de ejeção <35%. Em todos os pacientes
foram implantados o dispositivo de estimulação vagal e
randomizados 2:1 ao tratamento ativo (ligado) ou tratamento sham (desligado) para os primeiros seis meses,
evoluindo todos os pacientes para o tratamento ativo após
esse primeiro período. O objetivo primário foi avaliação da
variação do diâmetro sistólico final do ventrículo esquerdo,
e os secundários foram a capacidade ao exercício, níveis
de NT-proBNP e outras variáveis ecocardiográficas. Não
houve diferença significativa entre os grupos exceto pela
melhora na qualidade de vida. O estudo ANTHEM-HF14
(Autonomic Neural Regulation Therapy to Enhance Myocardial Function in Heart Failure ) foi um estudo de fase II com
60 pacientes portadores de IC crônica em classe II e III
(NYHA) e com FE ≤40%. Os pacientes foram randomizados para estimulação vagal cervical esquerda ou direita.
O objetivo primário foi mudança do volume sistólico final
do VE e da FE em 6 meses. O estudo mostrou melhora
significativa (média de 4,5%) da fração de ejeção ventricular esquerda, sem diferenças estatisticamente significativas
entre lado esquerdo e direito. Houve melhora média de 56
metros no teste de caminhada de 6 minutos, entretanto,
essa melhora foi significativamente menor com estímulo à direita (média de 34 x 77 metros). Também houve
melhora na qualidade de vida sem diferença significativa
entre os lados. Não houve melhora significativa no volume
sistólico final do VE. O estudo INOVATE-HF15 (INcrease Of
Vagal TonE in Heart Failure) esta em andamento e planeja
avaliar 650 pacientes com classe III (NYHA) e FE <40%. Os
pacientes serão randomizados com uma proporção de 3:2
para o implante de dispositivo de estimulação vagal ou
o tratamento clínico otimizado. O principal objetivo será
avaliar a combinação de todas as causas de mortalidade
ou hospitalização por IC.
Portanto, vemos que exceto pelos dispositivos de assistência circulatória de longa duração que já possuem lugar
estabelecido e em ampliação na IC crônica, apesar de ainda
pouco disponível, outros tratamentos invasivos mesmo que
promissores, ainda carecem de melhor avaliação.
91
Ramires FJA et al.
Farmacológico
92
A deficiência de ferro é uma co-morbidade comum na
insuficiência cardíaca com impacto negativo nos desfechos
clínicos16. A reposição de ferro tem sido proposta e avaliada
no estudo CONFIRM-HF (Ferric CarboxymaltOse evaluatioN
on perFormance in patients with IRon deficiency in coMbination
with chronic Heart Failure)17 um estudo duplo-cego, controlado por placebo, que envolveu 304 pacientes estáveis com
insuficiência cardíaca. Todos tinham deficiência de ferro,
definido como um nível de ferritina sérica inferior a 100 ng/
ml, ou entre 100 e 300 ng/ml se a saturação de transferrina
fosse inferior a 20%. Os indivíduos foram randomizados para
receber ferro intravenoso (n=152, carboximaltose férrico),
ou placebo (n=152, solução salina normal) durante 52 semanas. No braço ativo, a dose total média foi de 1500 mg
de ferro durante o período do estudo de um ano (variando
500-3500 mg de ferro). Mais de 75% dos pacientes necessitaram no máximo duas injeções para corrigir e manter os
níveis de ferro. O estudo demonstrou melhora na qualidade
de vida, na classe funcional e no teste de caminhada de
6 minutos, além de sugerir uma associação à redução de
internação por insuficiência cardíaca.
Entretanto, do ponto de vista farmacológico, a grande
expectativa atual foi criada pelo maior estudo já feito com
pacientes com insuficiência cardíaca crônica. O estudo PARADIGM-HF18 (Prospective comparison of Angiotensin Receptor
neprilysin inhibitors with Angiotensin converting enzyme inhibitors to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in
Heart Failure) randomizou 8442 pacientes em 47 países avaliando uma nova classe de fármacos, o inibidor da Nepresilina
e de Receptores AT1 da angiotensina (sacubitril valsartana
sódica hidratada). Esta nova molécula foi comparada ao tratamento mais atual e recomendado para IC, o enalapril o qual
é o representante dos IECA mais estudado em IC crônica.
Este estudo incluiu pacientes com FE<40%, IC classe funcional (NYHA) II-IV e com BNP/NT-proBNP elevados. O racional
da nova molécula é um reequilíbrio do eixo neuro-humoral.
Promove um bloqueio dos receptores AT1 da angiotensina,
peptídeo este que promove uma complexa cascata de eventos culminando com vasoconstricção + fibrose miocárdica
+ ativação simpática, sendo este bloqueio efetivado por
uma parte da molécula ocupada pela valsartana. Por outro
lado, o novo fármaco estimula a elevação dos Peptídeos
Natriuréticos Cerebrais (BNP), peptídeo este que estimula
a vasodilatação + reduz fibrose miocárdica + reduz tônus
simpático, portanto, reequilibrando todo o sistema. Essa ele-
vação do BNP se dá pela outra parte da mesma molécula, o
sacubitril, o qual inibe a nepresilina que degrada o BNP. Este
estudo teve como desfecho primário a morte cardiovascular
e hospitalização por IC combinados. Foi interrompido antes
do tempo previsto, visto o benefício no objetivo primário e
na mortalidade cardiovascular com o sacubitril valsartana
sódica hidratada em comparação com o grupo enalapril. Tal
benefício foi muito significante e observado em visita interina
pré-programada pela comissão independente de segurança
do estudo. Houve redução de 20% no desfecho combinado
primário (morte cardiovascular/hospitalização por IC), 20%
de redução de morte cardiovascular, 21% redução de hospitalizações, 16% de redução de morte por qualquer causa,
30% redução de visitas à emergência por IC, 23% de redução
em múltiplas hospitalizações por IC, 18% de redução do tempo de permanência nas unidades de terapia intensiva, 31%
menos uso de drogas vasoativas, melhora da qualidade de
vida medida pelo KCCQ e redução dos níveis de NT-proBNP19. Todos esses desfechos secundários e subanálises com
significância estatística. As principais variáveis de segurança
do novo fármaco, tais como função renal, hiperpotassemia
e angioedema revelaram, em algumas variáveis, resultados
favoráveis ao sacubitril valsartana sódica hidratada em comparação ao enalapril e em outras sem diferenças. A hipotensão foi mais frequente no grupo do novo fármaco, mas não
promoveu maior suspensão da droga estudada.
Portanto, após a publicação desses resultados tão
contundentes, e principalmente pela comparação ao que
hoje é nível de recomendação IA em todas as diretrizes
de IC no mundo, qual seja um IECA (enalapril), o impacto
se mostrou muito positivo. Também, foi gerador de grande
expectativa para o início do uso da nova classe no mundo
real, esperando encontrar os mesmos resultados alcançados no estudo. Tal feito levaria á uma possível mudança
de estratégia terapêutica nesta população de pacientes
que aguarda há tempos um novo tratamento que de fato
pode mudar a história natural da IC. Sempre mantendo
em foco a manutenção do sucesso já alcançado com as
outras classes descritas (beta-bloqueadores e bloqueadores
de mineralocorticoides), exceto com a possível substituição
dos IECA/BRA nas recomendações.
Conflitos de interesse
O autor Felix José Alvarez Ramires declara ser Coordenador Nacional do Estudo PARADIGM.
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93
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 90-3
revisão/review
Tratamento da Insuficiência cardíaca aguda
descompensada: o que há de novo?
Treatment of decompensated heart failure: what’s new?
RESUMO
Ricardo Pavanello
Seção de Coronariopatias do Instituto
Dante Pazzanese de Cardiologia,
Supervisor da Cardiologia Clínica do
HCOR - São Paulo, SP, Brasil.
Correspondência:
Avenida Dr. Dante Pazzanese, 500, Vila
Mariana, São Paulo - SP, 04012-909
[email protected]
Pacientes admitidos com insuficiência cardíaca aguda descompensada (ICAD) devido a sua alta morbi-mortalidade demandam, medidas urgentes de alta complexidade
e custo elevado. Por outro lado não identificamos nas últimas décadas medicações
com comprovado benefício na reversão de quadros de falência ventricular aguda.
Na busca por outras opções terapêuticas foram incorporados avanços tecnológicos
nos dispositivos de assistência circulatória, que proporcionaram aos cardiologistas,
intervencionistas e cirurgiões, a possibilidade de oferecer assistência circulatória de
qualidade, aos pacientes admitidos com ICAD. Tanto como terapia de destino como
ponte para o transplante cardíaco (TXC), os dispositivos podem hoje ser implantados
cirurgicamente com abordagem clássica, por técnicas minimamente invasivas assim
como percutaneamente. Novas bombas centrifugas e ventrículos artificiais não só
tem se mostrado efetivos como tem inspirado projetos nacionais desenvolvidos em
instituições como o Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia em cooperação com a
Escola Politécnica da USP.
Descritores: Insuficiência cardíaca; Biomarcadores; Choque cardiogênico.
ABSTRACT
94
Patients admitted with acute decompensated heart failure (ADHF) require urgent measures of high complexity and high cost, due to the high morbidity and mortality of the
disease. On the other hand, we have not identified any medications, in recent decades,
with proven benefit in reversing acute heart failure. In the search for other therapeutic
options, technological advances have been incorporated into circulatory assist devices,
which have enabled cardiologists, interventionists and surgeons to provide high-quality
circulatory support for patients with ADHF. Whether as destination therapy or as a bridge to
heart transplantation (HT), the devices can now be surgically implanted using the traditional
approach, with minimally invasive techniques, or percutaneously. New centrifugal pumps
and artificial ventricles have not only proven effective; they have inspired national projects
developed in institutions like the Dante Pazzanese Institute of Cardiology, in cooperation
with the Polytechnic School of the University of São Paulo.
Descriptors: Heart failure; Biomarkers; Shock, cardiogenic.
INTRODUÇÃO
O tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada (ICAD), ainda representa um desafio para o cardiologista, medicações que pareciam representar alternativas
ao tratamento clássico como inotrópicos, não se mostraram
tão efetivas na prática clínica. O envelhecimento populacional e a persistência das doenças do aparelho circulatório
como principais causas de morte no mundo também são
fatores relevantes nesse contexto1-4.
Por outro lado, os dispositivos de assistência circulatória implantáveis passaram por um substancial aprimoramento tecnológico, e o transplante cardíaco (TXC) tem sido
realizado com maior frequência e com menor incidência
de complicações, ambos com benefícios comprovados
na prática clínica5.
Estudos sobre a história natural da insuficiência cardíaca (IC) demonstraram que pacientes que sofrem descompensação aguda tem maior probabilidade de morte
e taxas de nova hospitalização superiores aos portadores
de IC crônica. A ICAD afeta predominantemente pacientes
mais idosos, pois se sabe que apenas 1% da população
tem diagnóstico de IC antes de completar a quinta década, ao passo que depois 80 anos esse porcentual pode
chegar a 10%4-6.
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 94-9
TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA AGUDA DESCOMPENSADA: O QUE HÁ DE NOVO?
Depois que o paciente se torna sintomático, a mortalidade aos dois anos é de cerca de 40% e pode chegar a 80%
nos homens e 65% em mulheres nos seis anos seguintes.
Após o primeiro episódio de edema agudo de pulmão, apenas 50% irão sobreviver ao final de um ano, e cerca de 80%
dos pacientes com choque cardiogênico evoluem para óbito
em uma semana6. Além disso, os pacientes que sobrevivem
a essas complicações têm elevadas taxas de readmissão
por causa cardiovascular aos 60 dias7-10. A piora da IC durante a internação também é um importante preditor de
mortalidade e da necessidade do emprego de assistência
circulatória mecânica10.
DEFINIÇÃO
A ICAD pode ser definida como uma síndrome caracterizada pela mudança rapidamente progressiva dos sintomas e
sinais de IC demandando nova e urgente mudança na abordagem terapêutica, seja ela farmacológica, intervencionista
ou cirúrgica. A ICAD pode ser causada por exacerbação
de condição pré-existente ou por uma nova enfermidade11.
AVALIAÇÃO CLÍNICA NA ADMISSÃO DO
PACIENTE COM ICAD
O diagnóstico precoce e preciso da ICAD tem implicações significativas no prognóstico dos pacientes admitidos
com essa síndrome. O emprego dos critérios de Boston, e do
escore ADHERE, que pode ser associado a outros escores
de risco de mortalidade intra-hospitalar, como o OPTIMIZE
e o GWTG-HF, constam das recomendações (classe I nível
de evidencia A) da maioria das Diretrizes atuais de ICAD12.
Diagnóstico laboratorial
Os marcadores empregados no diagnóstico da ICAD,
são o peptídeo natriurético, BNP ou o NT-proBNP amplamente utilizados na rotina da maioria dos serviços de emergência cardiológica. Na maioria dos estudos a precisão
diagnóstica do BNP, usando um valor de corte de 100 pg/
ml foi de 83%, e o valor preditivo negativo foi de 90% para
BNP < 50 pg/ml. Além disso, foi tão preciso em pacientes
com déficit da função ventricular baixa quanto naqueles com
fração de ejeção preservada. Os benefícios do emprego
do NT-proBNP no diagnóstico de IC foram comprovados
no estudo PRIDE. O nível de NT-proBNP aumenta com a
idade, sendo o ponto de corte de 450 pg/ml para pacientes
com menos de 50 anos de idade e de 900 pg/ml para os
demais12.
As troponinas, podem ser úteis nos casos de disfunção
ventricular de origem isquêmica. Aproximadamente 14%
dos pacientes atendidos por ICAD tem diagnóstico de infarto do miocárdio (IAM) e a elevação da troponina tem
relação com pior prognóstico em curto prazo. No registro
ADHERE elevações dos níveis séricos da troponina T e I
(>0,01 mg/dL) foram preditores independentes de pior
prognóstico intra-hospitalar e também após a alta. Novos
biomarcadores de lesão miocárdica que se elevam quando
ocorre lesão miocárdica, ativação neuro-hormonal, e remodelamento ventricular estão se mostrando promissores
melhorando o diagnóstico e prognóstico em pacientes com
ICAD. Estes incluem o peptídeo natriurético pró-atrial, ST2
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 94-9
solúvel, a galectina-3 e a pró-adrenomedullina. Também
tem sido empregados biomarcadores tais como a procalcitonina, e outros que predizem complicações da ICAD,
como os marcadores de lesão renal13.
OBJETIVOS DO TRATAMENTO DA ICAD
Na fase precoce: diminuir sinais e sintomas de congestão em 6h, adequar oxigenação (SatO2 > 90%), manter
diurese adequada: > 0,5 mL/Kg/h, evitar hipotensão (PAS
< 90 mmHg), e reverter o distúrbio hemodinâmico. Também são alvos do tratamento da ICAD, a redução do BNP,
das troponinas e da PCR, como também a correção dos
distúrbios eletrolíticos, e a manutenção da função renal.
Reduzir o tempo de internação e na fase tardia reduzir o
tempo, prevenir a re-hospitalização e diminuir a mortalidade também são metas a serem atingidas12. A figura 1
contém o fluxograma com as recomendações da Diretriz
Brasileira de IC aguda, para abordagem inicial dos pacientes com ICAD.
No registro espanhol RICA, com 2.190 hospitalizações
por ICAD, os pacientes com um episódio novo de IC foram
comparados com os crônicos-descompensados, sendo
também avaliados os grupos com fração de ejeção de
ventrículo esquerdo(FEVE) preservada (FE> 50%) versus
FEVE reduzida. Ao final de 90 dias foram analisados os
fatores associados à mortalidade. Um total de 683 (31,2%)
pacientes preenchem os critérios para IC nova, eram pacientes mais idosos, com etiologia mais frequentemente
relacionada com a hipertensão, valores de pressão arterial
e frequência cardíaca mais elevados na admissão, e com
valores do peptídeo natriurético inferiores. Depois de três
meses; 33 (5,2%) dos pacientes com IC de início recente
foram a óbito (p <0,001). A análise multivariada mostrou
uma correlação entre mortalidade e idade mais avançada (HR - 1,08) e menor prescrição de betabloqueadores
na alta (HR 0,34). A FEVE não estava relacionada com a
mortalidade. Pacientes com IC de início recente apresentaram um quadro clínico diferente dos pacientes crônicos-descompensados. Para este subgrupo de pacientes com
IC aguda a idade avançada, maior comorbidade e não
prescrição de beta-bloqueadores foram fatores preditivos
de maior risco de mortalidade pós-alta14. A figura 2 contém
o fluxograma recomendado pela Diretriz Brasileira de IC
aguda, para o tratamento dos pacientes com ICAD.
TRATAMENTO DA IC AGUDA
DESCOMPENSADA
O transplante cardíaco no Brasil tomou impulso substancial em meados dos anos 80 com a introdução da ciclosporina nos protocolos de imunossupressão. Os resultados
obtidos em pacientes com cardiopatias diversas inclusive
em chagásicos foram animadores9,10. Entretanto persiste a
limitação da escassez de doadores, e ainda é elevada a
mortalidade observada na fila de espera por um enxerto.
Dados do Sistema Estadual de Transplantes do Estado de
São Paulo mostram que a metade dos pacientes não sobrevive à espera de um doador, seja por piora da IC ou de
outras complicações relacionadas a gravidade e complexidade dos pacientes15,16.
Considerando-se a relevância e a gravidade da ICAD e
95
Pavanello R
Anamnese / Exame Físico / RX tórax
Critérios de Framingham / Boston
-
Dúvida
diagnóstico
IC confirmada
BNP
Bioimpedância
Ecocardiograma
US de tórax
IC
Sistólica x Diastólica
ICA Nova
Modelo de
congestão
IC Crônica
agudizada
Fator casual
Eco / Rx de tórax / ECG / RM / CAT
Causas de
descompensação
PAS na admissão
Congestão 1 Fadiga
Baixo débito
Perfil
Clínico - Hemodinâmico
Quente - Congesto
Quente - Seco
Frio - Congesto
Frio - Seco
Eco - Hemodinâmico
Bioimpedância
US
PAM / PVC / SG
ADHERE
Perfil hemodinâmico
BNP / Tpl
Avaliação da função renal - SCR
Perfil de físico
Alvos terapêuticos
Figura 1. Fluxograma de abordagem inicial do paciente com ICAD.
IC Aguda nova
Congestão pulmonar c/ hipovolemia periférica
96
Fator causal + Fator desencadeante
85 - 140 mmHg
> 140 mmHg
Quente
Congesto
VNI
Morf.
NPS
NTG
Furos.? / +
BB +
IECA / BRA +
Quente
Congesto
VNI
NTG
NPS
Furos.+++
BB +
IECA / BRA
< 85 mmHg
Quente
Congesto
Frio
Congesto
VN I
Avaliar volemia
NTG
NPS
Dobut. / Levosim.
Furos.? / +
BB susp. / reduzir 50%
IECA BRA susp.
VNI
Avaliar volemia
Dobutamina
Furos.? / +
BB reduzir 50%
IECA / BRA susp.
Frio
Congesto
VNI / TOT
Avaliar volemia
Dobutamina
NE (PAS < 75 mmhg)
BIA
BB susp.
IECA / BRA susp.
Figura 2. Fluxograma da terapêutica da IC Aguda Nova.
a relativa escassez de opções terapêuticas, o cardiologista
pode ser levado a optar pelo emprego de técnicas de alta
complexidade, alto custo e nem sempre com evidências robustas publicadas na literatura. A seguir comentaremos algumas dessas opções a fim de estimular o leitor a refletir sobre
as mesmas, não como tratamento de rotina, mas sim para
tê-las em mente em situações especiais, como por exemplo,
nos casos de refratariedade à terapêutica convencional.
ASSISTÊNCIA CIRCULATÓRIA
E DISPOSITIVOS MECÂNICOS
IMPLANTÁVEIS
Os dispositivos de assistência circulatória mecânica
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 94-9
TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA AGUDA DESCOMPENSADA: O QUE HÁ DE NOVO?
(DMAC) representam hoje importante opção terapêutica,
no tratamento do choque cardiogênico e na manutenção
do suporte circulatório na ICAD. São indicados como ponte
para a posterior realização do TXC, como terapêutica de
suporte no choque cardiogênico pós-infarto agudo do miocárdio e no pós-operatório de cirurgia cardíaca17,18.
O número de pacientes submetidos a implante de
dispositivos de assistência circulatória cresceu substancialmente nos últimos anos nos Estados Unidos. Stretch
e cols. analisaram os resultados obtidos após o implante
percutâneo no período de 2004-2012, observando aumento
de 1.511% em comparação com um aumento de 101% em
dispositivos não percutâneos. As taxas de mortalidade neste
período baixaram de 41,1% em 2004 para 33,4% em 2011.
Tendência semelhante foi observada para o subgrupo de
pacientes com choque cardiogênico, passando de 51,6%
para 43,1% ( p = 0,01)19-21.
A elevada mortalidade secundária a falência ventricular, é a principal indicação para utilização de dispositivos
de assistência circulatória mecânica, muitas vezes, a única chance de sobreviver durante a espera por um doador.
Vários dispositivos têm sido empregados para servir como
ponte para o TXC e os critérios de indicação da assistência circulatória mecânica estão bem estabelecidos, assim
como seus benefícios22,23. Nos casos de indicação de assistência ventricular esquerda nos quais o paciente já tenha
sido submetido a toracotomias prévias é possível implantar
dispositivos com abordagem minimamente invasiva ou utilizando a robótica24.
É também possível implantar dispositivos de assistência
ventricular esquerda (DAVE) parcial ou auxiliar (micro-bomba),
que podem ser usadas por longo prazo proporcionando um
fluxo de até 4,25 L/min. Estes dispositivos também podem ser
implantados com abordagem minimamente invasiva, sem toracotomia ou circulação extracorpórea. Quando implantados
precocemente mostraram-se viáveis e associados a melhora
significativa do perfil hemodinâmico e da qualidade de vida.
No Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support um
total de 12 pacientes foram submetidos a esta técnica dos
quais 11(92%) receberam alta hospitalar e estão atualmente
vivos. O dispositivo foi eficaz em pacientes inotrópico-dependentes ou dependentes de balão intra-aórtico. Na avaliação
tardia o diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo foi
significativamente reduzido após três meses25.
Outros DAVE tornaram-se uma importante ferramenta
como ponte para o TXC. O HeartMate II por exemplo foi implantado em 23 pacientes consecutivos em classe funcional
IV (NYHA) participantes do Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support e não houve mortalidade durante os
primeiros 30 dias de pós-operatório, a duração média de
suporte foi de 522 dias (intervalo 47-1316 dias). A taxa de
infecção foi baixa mesmo no clima tropical quente e úmido em Cingapura, podendo representar opção terapêutica
aplicável em nosso meio26. No Registro Interagências para
Suporte Circulatório Mecânico Assistido (INTERMACS), foram incluídos no Estados Unidos 7.404 pacientes sendo
a estratégia de ponte para TXC e, a terapia de destino as
principais indicações. Foi elevada a taxa de sobrevivência
global em um ano27.
Katz e cols avaliaram 276 pacientes com ICAD submetiRev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2): 94-9
dos a implante de assistência mecânica ventricular esquerda como ponte para o transplante ou terapia de destino em
27 centros. Foram analisadas as características clínicas, a
mortalidade operatória, o tempo de hospitalização, as taxas
de readmissão, os eventos adversos, a qualidade de vida e
a sobrevida. A mortalidade global em 30 dias foi de 3%, e as
taxas de sobrevida aos 6, 12 e 24 meses, respectivamente,
foram de 92%, 88%, e 84% para a ponte para TXC e 81%,
70% e 64% para o grupo de terapia de destino, comparáveis
com os resultados publicados pelo Registro INTERMACS. A
mediana do tempo de internação para todos os pacientes
foi de 21 dias, e o sangramento foi o evento adverso mais
frequente. O acidente vascular cerebral ocorreu em 4% dos
casos de ponte para TXC e 6% dos implantes como terapia de destino. Medidas de qualidade de vida e distâncias
percorridas no teste de caminhada de 6 minutos mostraram
melhoras sustentadas em todo o período de acompanhamento28.
Foram destacadas abaixo alguns pontos relevantes do
SCAI/ACC/HFSA/STS Clinical Expert Consensus Statement
on the Use of Percutaneous Mechanical Circulatory Support
Devices in Cardiovascular Care, com as indicações específicas para cada dispositivo29.
1. O implante percutâneo de DMAC fornece melhora
hemodinâmica superior a terapia farmacológica. Isto é particularmente evidente para o Impella e Tandem-Heart. Estes
dispositivos devem permanecer disponíveis e seu implante
deve ser apropriadamente reembolsado​​.
2. Pacientes em choque cardiogênico representam grupo
de alto risco , no qual a mortalidade tem permanecido elevada, apesar da revascularização e da terapia farmacológica.
Implantes precoces de DMAC podem ser considerados em
pacientes que não responderam a essas intervenções.
3. DMAC pode ser considerado para pacientes submetidos a intervenções coronárias percutâneas de alto risco,
como aqueles que exigem múltiplos stents, nas lesões de
tronco de coronária esquerda, naqueles não passíveis de
indicação cirúrgica.
4. No choque cardiogênico o balão intra-aórtico (BIA) é
menos eficaz do que as bombas de fluxo contínuo como a
Impella e TandemHeart. ECMO pode proporcionar benefícios,
particularmente para pacientes com déficit respiratório.
5. DMAC pode ser usado como um coadjuvante em
procedimentos eletrofisiológicos de alto risco quando prolongados ou agravados por hipotensão arterial.
6. Na falência biventricular grave pode ser indicada a
utilização de ambos DMAC percutânea direita e esquerda
ou do tipo ECMO.
7. Análises iniciais sugerem custo-eficácia dos DMAC
percutâneos para uso emergencial em comparação com
ECMO ou ventrículo artificial implantado cirurgicamente, e
para uso eletivo em comparação com o BIA.
PROGNÓSTICO DA ICAD
Diversos fatores podem ter impacto sobre o prognóstico dos pacientes com ICAD, a pressão arterial elevada
na admissão, por exemplo, está associada a baixa mortalidade e menores taxas de readmissão. Os pacientes cuja
patologia de base é a cardiopatia isquêmica tem o dobro
da mortalidade após a alta se comparados aos portado-
97
Pavanello R
98
res de miocardiopatia idiopática dilatada. Pacientes com
troponina plasmática elevada o dobro da mortalidade após
a alta e o triplo de readmissões se comparados aos pacientes com troponina normal26. A hiponatremia que pode
estar presente em até 25% dos casos de ICAD, eleva em
duas a três vezes a mortalidade na fase hospitalar e após
60 dias, sendo considerada preditora independente de
mau prognóstico30.
Elevações do peptídio natriurético Tipo B estão associadas com maior mortalidade, novas internações, e as dosagens seriadas do BNP podem ser úteis no manuseio dos
pacientes com ICAD. O estudo REDHOT, concluiu que níveis
baixos de BNP durante a internação indicam melhor prognóstico28. Por outro lado níveis elevados de BNP pré-alta
estão presentes em pacientes de alto risco de readmissão
e de óbito. Outros fatores de mau prognósticos são a fração
de ejeção do ventrículo esquerdo baixa, anemia, disfunção
renal, diabetes e arritmias frequentes sustentadas31-32.
Consideramos relevante a associação de disfunção renal
em seus variados graus com o mau prognóstico dos pacientes com ICAD. Nesse subgrupo de pacientes o uso do BNP
pode ser duvidoso exigindo níveis de corte mais elevados,
ou o emprego de novos biomarcadores33. A ST2 que tem
duas isoformas, uma trans-membrana e uma forma solúvel,
é conhecida por ser um biomarcador em várias doenças
cardiovasculares, incluindo a IC. A expressão de ST2 solúvel
(SST2) é regulada por processo inflamatório, e não se sabia
se o nível da SST2 poderia ser influenciado pela função renal.
Estudo recente revelou que o SST2 foi um importante marcador de prognóstico em pacientes com IC crônica associada
a insuficiência renal, mas existiam poucos dados sobre o
papel da SST2 como um preditor de mau prognóstico em
pacientes com ICAD. Min-Seok e colaboradores avaliando 66
pacientes admitidos com ICAD e insuficiência renal, demonstraram em análise multivariada, que a SST2 na alta, foi fator
independente associado com morte e readmissão por IC,
assim como nos três meses após a alta (IC 95%, P = 0,006).
O estudo confirma a hipótese do benefício do uso deste novo
biomarcador em pacientes com ICAD e insuficiência renal.
A figura 3 mostra a especificidade e sensibilidade da SST2,
em pacientes com ICAD associada a insuficiência renal34.
demandando na maioria das vezes, medidas urgentes de
alta complexidade e custo elevado. A despeito de recentemente terem sido divulgados os promissores resultados
com o LCZ696, no estudo Paradigm HF, sua indicação está
ainda restrita aos pacientes com IC crônica35. Embora com
complicações imediatas e tardias menos frequentes que as
observadas no início dos anos 90, os transplantes continuam
limitados pela falta de doadores.
Por outro lado os avanços tecnológicos, e a diversificação dos DMAC, proporcionaram aos cardiologistas,
intervencionistas e cirurgiões, a possibilidade de oferecer
assistência circulatória de qualidade, aos pacientes admitidos com ICAD. Tanto como terapia de destino como
ponte para TXC. Os dispositivos podem hoje ser implantados cirurgicamente com abordagem clássica, por técnicas
minimamente invasivas assim como percutaneamente. Em
substituição ao BIA e ao ECMO o desempenho de novas
bombas centrifugas e dos ventrículos artificiais não só tem
se mostrado efetivo como tem inspirado projetos nacionais
desenvolvidos em centros de pesquisa como o Instituto
Dante Pazzanese de Cardiologia, que em cooperação com
a Escola Politécnica da USP, já concluiu a fase de testes do
seu modelo de coração artificial auxiliar-CAA36,37.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Conflitos de interesse
Pacientes admitidos com ICAD requerem especial atenção do cardiologista devido a sua alta morbi-mortalidade
Sensibilidade
Sensibilidade
75%
Especificidade
65%
Especificidade
Figura 3. Especificidade e sensibilidade da SST2, em pacientes com
ICAD associada à insuficiência renal.
Os autores declaram não possuir conflitos de interesse na realização deste trabalho.
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99
revisão/review
Estratégias farmacológicas para preservação
de função renal em insuficiência cardíaca
aguda descompensada
Pharmacological strategies for preservation of renal
function in acute decompensated heart failure
Resumo
Juliano Novaes Cardoso
Instituto do Coração-HCFMUSP
Serviço de cardiologia do Hospital
Santa Marcelina, SP, Brasil.
Correspondência:
Rua Dr Eneas de Carvalho Aguiar 44,
São Paulo, SP, Brasil CEP 05403 900
A síndrome cardiorenal (SCR) é o termo empregado para associar a insuficiência
cárdica (IC) e a insuficiência renal (IR) e pode ser definida como uma disfunção aguda
ou crônica do coração ou do rim causando secundariamente a disfunção no outro órgão.
Nesta revisão vamos tratar das estratégias farmacológicas para evitar a SCR tipo 1, que
é caracterizada pela piora abrupta da função cardíaca causando injúria renal. A disfunção
renal é frequente nos pacientes com insuficiência cardíaca (IC) descompensada, chegando a 40% em alguns estudos. Os mecanismos responsáveis pela piora da função renal
são múltiplos, dentre eles o baixo débito cardíaco, a congestão venosa, a hipovolemia,
doença renal intrínseca e o uso de medicamentos. Os pacientes que apresentam IC e
piora da função renal tem pior prognóstico e maior mortalidade. Inotrópicos, vasodilatadores, hidratação e diuréticos são importantes no manejo da IC descompensada e
que podem prevenir ou reverter a piora da função renal quando utilizados corretamente.
Descritores: Insuficiência cardíaca, Insuficiência renal, Diuréticos.
100
Abstract
Cardiorenal syndrome (CRS) is the term used to link heart failure (HF) and renal failure
(RF), and can be defined as an acute or chronic dysfunction of the heart or kidney, leading
to secondary dysfunction in the other organ. This review addresses the pharmacological
strategies for preventing type 1 CRS, which is characterized by an abrupt deterioration of
heart function, causing renal injury. Renal dysfunction is common in patients with decompensated heart failure (HF), reaching as high as 40% in some studies. The mechanisms
responsible for the deterioration of renal function are varied, and include low cardiac debit,
venous congestion, hypovolemia, intrinsic kidney disease, and drug use. Patients who
present HF and worsening of renal function have a worse prognosis and higher mortality.
Inotropes, vasodilators, hydration and diuretics are important in the management of decompensated HF, and can prevent or revert deterioration of renal function when used correctly.
Descriptors: Heart failure, Renal failure, Diuretics.
Introdução
A insuficiência renal (IR) é frequente na insuficiência
cardíaca (IC) descompensada e sua presença está associada ao aumento da mortalidade1-3. A síndrome cardiorrenal
(SCR) é o termo empregado para caracterizar a associação
entre IC e IR, que pode ser definida como uma disfunção
aguda ou crônica do coração ou do rim causando secundariamente disfunção aguda ou progressiva do outro órgão.
A SCR pode ser classificada em cinco tipos,4 conforme a
causa primária do distúrbio. Esta classificação enfatiza e
esclarece a natureza bidirecional da síndrome. A SCR tipo
1 é caracterizada pela piora abrupta da função cardíaca
(exemplo IC Aguda ou IC crônica descompensada) causando
injúria renal aguda; a tipo 2 compreende a disfunção cardíaca crônica causando piora progressiva da função renal; a
tipo 3 consiste na piora abrupta da função renal causando
alteração cardíaca aguda como IC, arritmias e isquemia; a
tipo 4 descreve a doença renal crônica contribuindo para a
piora da função cardíaca e a tipo 5 reflete qualquer condição sistêmica que pode causar tanto IC quanto IR. Nesta
revisão vamos tratar das estratégias farmacológicas para
prevenir ou reverter a insuficiência renal em pacientes que
internam com IC descompensada, ou seja, da SCR tipo 1.
Os mecanismos que determinam a piora da função renal
durante a IC descompensada são complexos. A piora da
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2):100-4
ESTRATÉGIAS FARMACOLÓGICAS PARA PRESERVAÇÃO DE FUNÇÃO RENAL
EM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA AGUDA DESCOMPENSADA
função renal pode ser devido à baixa perfusão renal, baixo
débito cardíaco, hipovolemia, congestão venosa, doença
renal intrínseca ou causada pelas próprias drogas utilizadas
no tratamento da IC, como Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina. Outros fatores associados com a disfunção renal são a vasoconstrição periférica e
uso de contraste para obtenção de imagem diagnóstica 5-11.
O Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA), o
Sistema Nervoso Simpático (SNS), a endotelina e o peptídeo
natriurético contribuem inicialmente para o equilíbrio cardio-renal. Porém a ativação excessiva do SRAA e do SNS aumenta a resistência vascular periférica, causando um ciclo
vicioso de piora progressiva das funções cardíaca e renal6.
Dentre as possíveis explicações para a disfunção renal
resultar em piora da evolução dos pacientes com IC estão:
distúrbio hidroeletrolítico decorrente da insuficiência renal
aguda, alterações no metabolismo das drogas prescritas,
redução da resposta a estas medicações e necessidade
de suspensão de medicamentos sabidamente benéficos.
Krumholz demonstrou que a deterioração da função renal
acarretou aumento da mortalidade em seis meses, com
risco relativo de 1,5612. Ochiai ME et al. realizaram estudo em
pacientes com IC sistólica e revelaram que a disfunção renal
é preditora independente de pior prognóstico, com risco
relativo de 1,04 para redução na depuração de creatinina
para cada 1 ml/min durante acompanhamento de um ano13.
A incidência da piora da função renal varia de acordo com
o tipo de paciente estudado e do valor de corte definido
para este desfecho. Em estudo que avaliou pacientes com
IC descompensada, Weinfield et al, demonstraram que 21%
dos pacientes evoluíram com piora da função renal, definida
como aumento da creatinina acima de 25%14. Em outro estudo, que avaliou pacientes internados com IC descompensada, revelou-se uma incidência de piora da função renal
(aumento da creatinina maior ou igual a 0,3 mg/dl) de 40%
nos pacientes. Publicação de nosso grupo, no Instituto do
Coração, revelou uma incidência de piora da função renal
(aumento da creatinina > 0,3 mg/dl) em 26,39% dos pacientes internados15. Em estudo publicado por Heywood JT et
al., onde foram estratificados os pacientes de acordo com
os níveis de taxa de filtração glomerular, o risco de morte
ao longo do acompanhamento foi diretamente proporcional
a disfunção renal (Figura 1)16.
Insuficiência Cardíaca
Insuficiência Renal
Risco de Morte
Risco de morte de acordo com o grau de Insuficiência Renal
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
TFG>60
TFG 30 a 59
TFG<30ml/min
Hoywood JT et al. J Cardiac Fail 2007:13:422-30
Figura 1. Risco de morte de acordo com a função renal.
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2):100-4
Diuréticos
A congestão venosa desempenha papel importante na
piora da função renal em paciente com IC avançada. Em um
estudo que acompanhou 145 pacientes hospitalizados com
insuficiência cardíaca descompensada, os pesquisadores
monitoraram a pressão venosa central (PVC) através do
cateterismo da artéria pulmonar e observaram que a piora da
função renal foi mais frequente em pacientes que apresentaram PVC elevada tanto na admissão quanto após tratamento.
Por outro lado, a piora da função renal foi menos frequente
entre os pacientes que apresentaram PVC ≤ 8 mmHg. Ou
seja, a presença de congestão venosa é um importante
fator responsável por disfunção renal. E os diuréticos são
a terapia de escolha para controle da congestão17.
O controle da hipervolemia na IC descompensada com
o uso de diurético é essencial, entretanto o uso deste medicamento em excesso, pode acarretar piora da função renal.
Dados do registro ADHERE18 que avaliou pacientes que internaram com IC descompensada e que utilizou furosemida
intravenosa (iv), a população foi dividida em três grupos, de
acordo com a dose de furosemida administrada: <80 mg,
81 a 160 mg e > 160 mg. Os pacientes foram estratificados
quanto ao nível de creatinina basal (<1,2; 1,3 a 2,0; 2,1 a 3,0
e > 3,1 mg/dl de creatinina) para análise do desenvolvimento de piora da função renal, definida como um aumento da
creatinina em mais que 0,5 mg/dl ou pela necessidade de
diálise. A prescrição de mais de 160 mg de furosemida iv foi
acompanhada de piora da função renal em 11% daqueles
com creatinina <1,2 mg/dl, em 16,6% dos doentes com
creatinina entre 1,3 e 2,0 mg/dl, em 21,5% dos pacientes
com creatinina entre 2,1 e 3,0 mg/dl e em 30,8% daqueles
com creatinina acima de 3,0 mg/dl. Os dados mostraram
que, para cada elevação do valor basal de creatinina, houve
uma piora da função renal diretamente relacionada com a
dose de diurético empregada.
Os diuréticos promovem melhora significativa na capacidade física e na qualidade de vida. Pacientes que
persistem com sinais de congestão têm mais eventos no
seguimento (morte ou rehospitalização por IC), enquanto
os que ficam sem sinais de congestão têm melhor evolução. Estes achados mostram que o uso dos diuréticos
não é deletério em pacientes com IC e congestão. Todas
as evidências sugerem que o prognóstico é diretamente
proporcional a dose de diurético necessária para manter o
paciente compensado19-21. No estudo DOSE que testou o
uso de altas doses de furosemida comparada com baixas
doses para compensação, revelou que apesar da alteração
transitória da função renal no grupo de altas doses, a mortalidade foi semelhante nos os dois grupos. Demonstrando
uma segurança para utilização de doses mais elevadas22.
O uso adequado dos diuréticos mantém quase a totalidade dos pacientes com IC assintomáticos ou pouco sintomáticos, com exceção daqueles com formas muito avançadas
da doença. Nos pacientes que internam descompensados,
a prescrição da dose ideal de diurético capaz de aliviar a
congestão e não causar insuficiência renal é uma arte, porque
fatores como o baixo débito cardíaco e a vasoconstricção
intensa interferem neste ajuste19,20. Pesar todos os dias, medir
a circunferência do tornozelo e a circunferência abdominal do
paciente são formas seguras e simples de detectar precoce-
101
Cardoso JN
102
mente a retenção hídrica e controlá-la com ajuste da dose
de diuréticos, evitando quadros congestivos mais intensos.
A melhor evolução dos pacientes em tratamento nas clínicas
de IC decorre também do melhor controle da congestão,
obtido com o emprego de doses maiores de diuréticos, em
relação aos pacientes sob tratamento usual23. Em estudo
realizado em nosso serviço, com pacientes que internaram
descompensados, utilizamos o peso para ajustar a dose da
furosemida e não espoliar muito o doente, tendo como meta
uma perda ponderal diária equivalente a -1,4% do peso/dia.
Este esquema permitiu melhorar a congestão de forma mais
rápida e eficaz, sem contudo causar piora da função renal
quando comparado ao tratamento habitual15.
Não há uma regra sobre a dose que deve ser administrada, porém nos pacientes com IC avançada a insuficiência renal
reduz a eficiência dos medicamentos e doses mais elevadas
podem ser necessárias para se obter o resultado desejado.
Além disso, no paciente descompensado sempre devemos
dar preferência ao uso do diurético endovenoso. Assim não
teremos interferência na absorção do medicamento, que está
prejudicada pela congestão sistêmica frequente nessa fase24.
Devemos lembrar que os pacientes que usam diuréticos,
sobretudo em altas doses, devem ser monitorados de perto
com o intuito de prevenir depleção de volume, desequilíbrio
eletrolítico e insuficiência renal. Diuréticos de alça e tiazídicos
causam hiponatremia e também levam à perda de potássio e
magnésio pela urina, podendo resultar em perda substancial
desses elementos quando usados em associação, além de
também causarem reações de pele, nefrite intersticial e hiperuricemia25. Devemos também lembrar, que a espironolactona
pode causar hiperpotassemia, principalmente nos pacientes
descompensados e que nestes casos devemos suspender
seu uso transitoriamente para depois de estabilizado o nível
de potássio, poder retornar com esse medicamento26 .
Dopamina
Giamouzis et al. no estudo DAD-HF27, publicado em
2010, compararam altas doses de furosemida à baixas doses desta, associada à dopamina, durante o tratamento da
IC aguda. O objetivo era detectar uma possível diminuição
na dose total de diurético utilizado, na incidência de piora
da função renal e na indução de hipocalemia. Incluídos 60
pacientes admitidos por IC descompensada; alocados em
dois grupos: trinta receberam altas doses de furosemida,
em infusão contínua; os demais receberam baixas doses
de furosemida associadas a doses de 5mcg/kg/min de dopamina, ministradas de forma contínua. Houve um aumento
estatisticamente significativo na incidência de piora da função
renal, determinada pelo aumento maior que 0,3 mg/dL de
creatinina, nos pacientes submetidos à altas doses de furosemida. Neste grupo também foi relatada uma tendência à
disfunção renal, quando o critério utilizado foi o decréscimo,
superior a 20%, na TFG estimada; neste caso não houve
significância estatística. A elevação dos níveis séricos de
ureia e creatinina foi maior no grupo tratado com altas doses
de furosemida, assim como a incidência de hipocalemia.
A análise dos desfechos secundários revelou uma melhora
clínica e da congestão volêmica semelhante entre os grupos. Entretanto, não é possível concluir que essa menor
incidência de disfunção renal possa ser atribuída às baixas
doses de dopamina, de furosemida ou à combinação das
mesmas. Além disso, este foi um estudo com número reduzido de pacientes.
Chen et al. no estudo ROSE, avaliaram o uso de baixas doses de dopamina e de neseritide, associadas, separadamente,
ao tratamento com diuréticos de alça em pacientes com IC
descompensada. O objetivo era a melhora da congestão volêmica com a preservação da função renal. Foram incluídos
360 pacientes, internados por descompensação aguda da IC.
Como desfecho primário, analisaram a associação do volume
urinário cumulativo e a variação da cistatina C, 72 horas após
a randomização. Os pacientes foram randomizados em 3 grupos: 122 receberam baixas doses de dopamina; 119 baixas
doses de neseritide e os 119 restantes, placebo. A dose de
dopamina infundida foi de 2 mcg/kg/min. Comparando-se o
grupo que recebeu dopamina ao que recebeu placebo, não
houve diferença estatisticamente significativa tanto no volume
urinário cumulativo, quanto na variação da cistatina C. Portanto,
neste estudo, não há evidências que corroborem o uso da
dopamina como medicação nefroprotetora28.
Concluindo, a dopamina, em baixas doses, promove vasodilatação seletiva do leito renal; contribui com aumento da
diurese e natriurese. No entanto, grandes estudos controlados não demonstraram benefício da dopamina na preservação da função renal. Há de se considerar, também, os efeitos
adversos da dopamina, como os efeitos pró-arrítmicos.
Inotrópicos
Considerando que o baixo débito cardíaco apresenta
papel relevante na disfunção renal durante a descompensação cardíaca, o uso do inotrópico é importante no manejo
desta situação. Sendo assim, os inotrópicos podem ser uma
arma terapêutica importante nos pacientes com baixo débito cardíaco e piora de função renal. Temos disponíveis a
dobutamina, o milrinone e a levosimendana29-31.
A dobutamina é o inotrópico mais utilizado na IC descompensada. Entre suas vantagens estão o baixo custo,
a comodidade posológica e o aumento eficaz do débito
cardíaco dose dependente. A dobutamina produz melhora
hemodinâmica com aumento do débito cardíaco dose- dependente e tem posologia cômoda, com doses facilmente
ajustáveis que não causam hipotensão. Deve se reservada
para pacientes com IC agudamente descompensada com
hipotensão ou choque cardiogênico. Este fármaco atua
estimulando os receptores adrenérgicos beta 1 e beta 2,
promovendo aumento da adenil-ciclase e em sequência
aumento da concentração de cálcio intracelular. A infusão
de dobutamina é iniciada com 2 a 3 ug/Kg/min e o aumento
da dose é titulado de acordo com a resposta hemodinâmica
dos pacientes (em geral inferior a 20 ug/Kg/min). Não há
necessidade de ajuste para pacientes com disfunção renal.
O milrinone é um inodilatador, que tem como mecanismo de ação a inibição da fosfodiesterase que aumenta a
contratilidade cardíaca e produz dilatação arterial e venosa
por intermédio do aumento das concentrações intracelulares
de AMP cíclico e, consequentemente, de cálcio. Ele promove o aumento do débito cardíaco e queda da resistência
vascular pulmonar e sistêmica, sem aumentar o consumo
miocárdico de oxigênio. Há necessidade de correção da dose
em caso de disfunção renal30. A levosimendana melhora o
Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2015;25(2):100-4
ESTRATÉGIAS FARMACOLÓGICAS PARA PRESERVAÇÃO DE FUNÇÃO RENAL
EM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA AGUDA DESCOMPENSADA
débito cardíaco devido à sensibilização dos canais de cálcio.
Também é um inodilatador e não deve ser utilizada quando o
clearance de creatinina for menor que 30 ml/min31. Dentre os
três inotrópicos, a dobutamina é a que tem o melhor perfil e
mais fácil manejo para pacientes mais graves e com função
renal mais deteriorada.
Vasodilatadores
O uso de medicamentos necessários para o tratamento
da doença, pode causar piora da função dos rins, entretanto
a maioria dos pacientes com IC tolera uma disfunção renal
leve a moderada. Os Inibidores da Enzima Conversora de
Angiotensina (IECA) e de Bloqueadores do Receptor da Angiotensina (BRA) podem inicialmente causar piora da função
renal pela vasodilatação da arteríola eferente, pela redução
da pressão intraglomerular e com consequente diminuição
da TFG. Entretanto, em longo prazo esse mecanismo preserva a função renal, pois impede a hiperfiltração glomerular8-10.
Apesar do uso dos Inibidores da ECA (IECA) serem causa
de piora da função renal, devemos evitar suspender essa
classe de medicamentos pelos benefícios que eles trazem
para o paciente. Entretanto, se creatinina aumentar acima
de 3 mg/dl ou em casos de hiperpotassemia, pode ser difícil
manter os IECA e nesses casos devemos substituir por hidralazina e nitrato32. Um fator que devemos também levar em
consideração para suspender o IECA ou BRA é a rapidez na
elevação da creatinina e avaliar a relação da creatinina atual
com a creatinina basal. Além de sempre observar o nível de
potássio sérico. Nos casos que optamos trocar por hidralazina
e nitrato, devemos após estabilização do quadro cardiológico
e renal avaliar o possível retorno para os IECA ou BRA.
Inibidores da vasopressina
Algumas estratégias não demostraram impacto na melhora da evolução renal em pacientes com insuficiência cardíaca.
Um desses medicamentos testados foram os inibidores da
vasopressina, como o tolvaptan e conivaptan, que aumentam
significativamente a produção de urina diluída. Estudos onde
foram comparados o tolvaptan com placebo, revelaram uma
perda ponderal, aumento do volume e diminuição da osmolaridade urinária significativos no grupo tolvaptan, além de
aumentar o sódio sérico de maneira significativa no início do
tratamento com a droga ativa. Entretanto, esses estudos não
demonstraram diferença significativa função renal, concentração de potássio, mortalidade e re-hospitalização quando
comparados ao placebo33-36.
Hidratação
Na admissão do paciente portador de ICD é essencial
classificá-lo quanto ao perfil clínico-hemodinâmico para instituição de medidas adequadas. Podemos utilizar a classificação proposta por Stevenson LW, que é baseada em dois
parâmetros clínicos: congestão (estase de jugular, estertores
pulmonares, edema de sacro/membros inferiores ou hepatomegalia) e perfusão (pressão arterial sistólica menor
que 90 mmHg sintomático, má perfusão de extremidades,
alteração nível de consciência ou insuficiência pré–renal). A
presença de congestão é denominada de padrão úmido e a
ausência de seco. Quanto a perfusão denominamos quente
se bem perfundido e frio se mal perfundido. Seguindo esses
critérios podemos encontrar quatro perfis clínico-hemodinâmicos diferentes: perfil A (quente e seco), perfil B (quente e
congesto), perfil L (frio e seco) e perfil C (frio e congesto).
Esta classificação permite orientar o tratamento do paciente
descompensado. Os pacientes do grupo L, não apresentam congestão e podem apresentar piora da função renal
devido a hipovolemia. Nesses pacientes o tratamento deve
ser inicialmente a hidratação. Apenas nos casos em que a
hidratação não seja suficiente para corrigir o baixo débito,
vasodilatadores e inotrópicos poderão ser necessários37,38.
Considerações finais
Devemos avaliar constantemente a evolução da função
renal no paciente com IC descompensada, pois é frequente
e também um preditor de mau prognóstico. O diagnóstico e
a prevenção da disfunção renal, com o ajuste do tratamento,
melhoram a compensação cardíaca e o prognóstico. Utilizar
a classificação clínico-hemodinâmica e ajustar os diuréticos,
inotrópicos, vasodilatadores e a volemia são importantes
para a boa evolução da função renal e cardíaca.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não possuir conflitos de interesse na realização deste trabalho.
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