ANÁLISE TÉRMICA APLICADA A FÁRMACOS E MEDICAMENTOS

Universidade de São Paulo
Instituto de Química
22 a 25 de Setembro de 2009
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO – USP
Instituto de Química
Departamento de Química Fundamental
ANÁLISE TÉRMICA APLICADA A
FÁRMACOS E MEDICAMENTOS
Jivaldo do Rosário Matos
E-mail: [email protected]
22 a 25 de Setembro de 2009
J.R.Matos2009
JRM/2006
2
1
VII CBRATEC
25 a 28 de abril
2010 – São Pedro
São Paulo
3
J.R.Matos2009
22 a 25 de Setembro de 2009
APRESENTAÇÃO
Análise Térmica
Introdução
Métodos
termoanalíticos
Analisadores
termoanalíticos
TG/DTG
DTA/DSC
APLICAÇÕES
FARMÁCIA
Fármacos e
medicamentos
JRM/2006
Alimentos
Análises
clínicas
2
APLICAÇÕES
22 a 25 de Setembro de 2009
FÁRMACOS E MEDICAMENTOS
Avaliação da Estabilidade e Decomposição térmica
 Determinação de Umidade
 Determinação do grau de pureza e faixa de fusão
 Caracterização de polimorfos
 Controle de qualidade de medicamentos e insumos
Estudo de complexos de inclusão
 Diagrama de fases
Equivalência composicional
 Estudo de compatibilidade fármaco/excipiente
 Estudo de cinética da decomposição térmica
5
J.R.Matos2009
APLICAÇÕES
22 a 25 de Setembro de 2009
Investigação de lactose monohidratada
HO
O
HO
OH
OH
OH
O
.H2O
O
OH
OH
OH
Objetivo:
-Avaliação da estabilidade térmica
- Avaliação da decomposição térmica
J.R.Matos2009
JRM/2006
6
3
APLICAÇÕES
22 a 25 de Setembro de 2009
Curvas termoanalíticas de lactose monohidratada
4,9 %
TG
11,1 %
Estável
termicamente
Transição
de fase Decomposição
térmica
Desidratação
176 oC
51,3 %
DTA
Endo
231 oC
148 oC
TG:
DTA:
295 oC
213 oC (Fusão)
perda de água e decomposição térmica gradual
sólido – transformação sólida antes da fusão (
7
J.R.Matos2009
DETERMINAÇÃO DO TEOR DE UMIDADE
E DO FÁRMACO EM UMA FORMULAÇÃO
DTG (mg/min)
100
TG
75
50,3
-0,2
300
-0,4
0
50
Umidade
22 a 25 de Setembro de 2009
DTG
0,0
Massa (oC)
)
2% (formulação)
0,2% (puro)
150
T (oC)
300
450
AAS puro
25
AAS formulação
0
0
150
300
450
600
Temperatura (oC)
Curvas TG/DTG obtidas 10oC/min e sob atmosfera dinâmica
de ar de amostras de AAS: a) puro; b) formulação.
J.R.Matos2009
JRM/2006
8
4
22 a 25 de Setembro de 2009
EQUIVALÊNCIA COMPOSICIONAL de formulações
farmacêuticas (cápsulas 100 mg– AZT)
DTG
Lab
B
C
Massa (%)
E
Lab
A
B
R
DTG (mg/min)
TG
C
D
E
50%
A
R
D
200
400
600
Temperatura (oC)
148,5oC
0,50 mg/min
200
400
600
Temperatura (oC)
Curvas TG e DTG de amostras comerciais de AZT (cápsulas
100 mg) obtidas a 2°C/min e sob atmosfera dinâmica de ar.
9
J.R.Matos2009
APLICAÇÕES
22 a 25 de Setembro de 2009
Estabilidade térmica e caracterização dos produtos
intermediários sólidos e voláteis da decomposição do AZT
J.R.Matos2009
JRM/2006
10
5
Caracterização dos intermediários sólidos
da decomposição térmica do AZT
267,21 g/mol ----- 100%
x
-0.20
CH3
100
HN
4.0
Endo
Fluxo de Calor (mW/mg)
0.00
x = 128,79 g/mol
O
HO
N
O
51,8%
O
249°C
DTG
2.0
N3
50
357°C
DSC
0.0
Massa (%)
DTG (mg/min)
0.20
----- 48,2%
Fusão
Timina = 126,12 g/mol
-0.40
-2.0
0
TG
O
0
CH3
200
400
600
800
HN
Temperatura (oC)
N
H
O
Curvas DSC e TG/DTG do AZT obtidas em atmosfera dinâmica
de N2 (50 mL/min) e razão de aquecimento de 10°C/min.
11
Caracterização dos intermediários sólidos
da decomposição térmica do AZT
AZT
O
25°C
a
CH3
HN
Intermediário 1
HO
b
N
O
249°C
O
N=N=N
Intermediário 2
N3
C-O
CH2
CH2-OH
357°C
c
Análise Elementar
JRM/2006
Calc.
Exp.
%C
47,61
46,19
%H
4,80
5,02
%N
22,21
21,30
3500
2500
1500
1000
Comprimento de onda (cm-1)
500
Figura . Espectros de absorção no IV do AZT, do
intermediário 1 (249°C) e do intermediário 2 (357°C).
12
6
Caracterização dos intermediários sólidos da
decomposição térmica do AZT
Difratonetria
de raios X
Intensidade
(DRX)
AZT
AZT
Inter. 1
Intermediário 1
Inter.
2
Intermediário
2
2
Difratogramas de raios X do AZT, do intermediário 1
(249°C) e do intermediário 2 (357°C).
13
Caracterização dos intermediários sólidos da
decomposição térmica do AZT
Fluxo de Calor (mW/mg)
Endo
DSC
25°C
249°C
Timina
357°C
1,0 mW/mg
0
100
200
400
300
Temperatura
500
(oC)
Curvas DSC do AZT (1), do intermediário 1 (2), da timina
(substância química de referência) (3) e do intermediário 2 (4).
JRM/2006
14
7
APLICAÇÕES
22 a 25 de Setembro de 2009
Sistema simultâneo e acoplado
TG/DTA--CG/MS
TG/DTA
Trape de
condensação
TG/DTA
MS
CG
15
J.R.Matos2009
Caracterização dos produtos voláteis da
decomposição térmica do AZT
Cromatografia a
gás (CG)
I
n
t
e
n
s
i
d
a
d
e
Furano
2-furano-metanol
10
20
Tempo de retenção (min)
Pico
A/H (sec)%
Total
Identificação
9,448
21,170
17,46
furano
2
15,708
33,479
82,54
2-furano-metanol
J.R.Matos2009
JRM/2006
Tempo
1
16
8
Caracterização dos produtos voláteis
da decomposição térmica do AZT
2-furano-metanol
Espectrometria
de massas
(MS)
Furano
m/z
17
J.R.Matos2009
Mecanismo de decomposição térmica do AZT
HO
O
O
Acetona
álcool metílico
propionitrila
álcool isopropílico
água
dióxido de carbono
O
CH3
N2
HN
O
Produtos voláteis
N
H
O
N
O
Massa (%)
HO
AZT
100
CH3
HN
(Jennings et al. 1962).
DTG
Interm. 1
50
0
200
400
600
800
Temperatura (oC)
O
Interm. 2
TG
0
N3
0
200
400
600
800
Temperatura ( oC)
J.R.Matos2009
JRM/2006
18
9
22 a 25 de Setembro de 2009
APLICAÇÕES
Determinação do ponto de fusão, variação de entalpia
e grau de pureza de amostras comercias de AZT
utilizando DSC
19
J.R.Matos2009
Avaliação do teor, faixa de fusão e
variação de entalpia de amostras de AZT
T (°C)
T (°C)
124
124
122
122
120
120
0
50
100
Determinação da Pureza:
Tf = T0 -
RTo 2x
Hfus
1/F
0
50
100
1/F
Tf = temp. de fusão material impuro
T0 = temp. de fusão material puro
H = entalpia molar de fusão
R = constante dos gases (1,987 cal.mol-1.K-1 )
x = fração molar da impureza
20
JRM/2006
10
Avaliação da pureza e faixa de fusão
de amostras de AZT
0.00
Temp. Pico = 123,66°C
-1.00
Pureza
= 99,53%
Temp. onset = 122,34°C
FATOR DE
CORREÇÃO = 7,83%
= 118,03 J.g-1
Calor
-2.00
50
100
Temperatura (oC)
Curva DSC do AZT e processo de linearização de Vant Hoff
do Produto R sob atmosfera dinâmica de N2 e  de 2oC/min.
21
J.R.Matos2009
Tabela. %pureza e T fusão obtidas
das curvas DSC (amostra AZT)
0.0
-1.0
°C.min-1
-2.0
15oC/min
-3.0
10oC/min
5oC/min
2,5oC/min
1oC/min
-4.0
Endo
Fluxo de Calor (mW/mg)
Influência da razão de aquecimento e da
massa na determinação do teor e fusão
-5.0
110
120
130
Teor
Tonset
1
99,61
120,36
2
99,53
122,34
5
99,49
121,46
10
99,23
120,77
15
98,76
120,87
140
Temperatura (oC)
Curvas DSC da amostra de AZT obtidas
com diferentes razões de aquecimento
22
J.R.Matos2009
JRM/2006
11
Tabela. %pureza e T fusão obtidas
das curvas DSC (amostra AZT)
0.0
Endo
Fluxo de Calor (mW/mg)
Influência da razão de aquecimento e da
massa na determinação do teor e fusão
-1.0
m = 7.440 mg
m = 5.050 mg
m = 2.710 mg
m = 1.120 mg
m = 0.580 mg
-2.0
118
120
122
124
Temperatura (oC)
Massa
Teor
Tonset
0,580
99,59
120,38
1,120
99,49
122,41
2,710
99,58
121,47
5,050
99,53
120,14
7,440
99,48
120,04
126
Curvas DSC da amostra de AZT obtidas
empregando diferentes massas
23
J.R.Matos2009
Prod.
Teor (%)
Tonset de fusão (C)
99,83  0,09
122,80  0,76
98,94  0,14
120,81  0,12
B
99,54  0,28
122,87  0,83
C
99,43  0,10
121,82  0,35
D
97,59  0,16
118,70  0,43
E
98,93  0,11
121,19  0,42
F
99,01  0,12
122,32  0,86
Endo
SQR
A
Fluxo de Calor (mW/mg)
Avaliação do grau de pureza, faixa de fusão e
variação de entalpia de amostras de AZT
1,0 mW/mg
120
Temperatura (oC)
D
B
C
E
R
A
F
130
Curvas DSC de diferentes amostras de AZT obtidas na razão
de aquecimento de 2,5oC.min-1 sob atmosfera dinâmica de N2 .
J.R.Matos2009
JRM/2006
24
12
APLICAÇÕES
Estudo de compatibilidade fármaco/excipiente
visando o desenvolvimento de formas
farmacêuticas sólidas de AZT
25
J.R.Matos2009
Estudo de compatibilidade fármaco/excipiente
Pré-formulação
Propriedades físico-químicas
Fármaco
Excipiente
Mistura
Misturas Eutéticas
Análise Térmica
FÁRMACO
EXCIPIENTES
zidovudina
Amido de milho (aglutinante)
Celulose microcristalina (desintegrante)
Estearato de magnésio (lubrificante)
Amido glicolato de sódio (desintegrante)
J.R.Matos2009
JRM/2006
(22 EXCIPIENTES USADO EM FFS)
26
13
Estudo de compatibilidade fármaco/excipiente
Fármaco
Não interação
Mistura (1:1)
Análise Térmica
Excipiente
recomendado
Interação
Excipientes
Técnicas Auxiliares
Excipiente
alternativo
Decomposição química
significante
Sim
Não
J.R.Matos2009
27
ESTUDO DE PRÉ-FORMULAÇÃO ENTRE AZT/HPMC
AZT
HPMC
Massa (%)
Endo
Fluxo de Calor (mW/mg)
(Não evidência de interação por Análise térmica)
AZT
HPMC
MF
MF
100
200
300
400
Temperatura (oC)
500
600
0
200
400
600
800
Temperatura (oC)
Curvas DSC e TG do AZT, do HPMC e da Mistura física (MF), obtidas
em atmosfera dinâmica de N2 sob razão de aquecimento de 10oC/min.
J.R.Matos2009
JRM/2006
28
14
ESTUDO DE PRÉ-FORMULAÇÃO ENTRE AZT/PEG 4000
AZT
PEG 4000
Massa (%)
Endo
Fluxo de Calor (mW/mg)
(Evidência de interação por Análise térmica)
AZT
MF
PEG 4000
MF
100
200
300
400
200
500
600
400
800
Temperatura (oC)
Temperatura (oC)
Curvas DSC e TG do AZT, da PEG 4000 e da mistura física, obtidas em
atmosfera dinâmica de N2 sob razão de aquecimento de 10oC/min.
29
J.R.Matos2009
Estudo de pré-formulação para o
desenvolvimento de cápsulas de AZT
Amostra
H
fusão
Tonset
Amostra
Tonset.
H
fusão
Tonset
Zidovudina
120,9
103,1
224,7
12- Gelatina
120,6
1- Amido
121,8
42,4
225,2
13- Amido glic.
119,7
40,7
228,9
2- C. Microc.
121,7
36,6
227,1
14- -ciclodext.
120,7
49,2
215,8
3- Ác. Esteárico
120,4
21,7
15- Goma aráb.
121,3
60,2
219,4
4- HPMC
121,3
5- Etilcelulose
121,9
6- Est. de Mg
121,6
7- Lactose
120,5
50,2
206,9
227,5
44,8
220,6
16- Manitol
116,2
49,4
223,7
231,7
17- PEG 4000
104,7
30,3
222,3
51,8
223,0
18- PEG 6000
103,4
29,5
226,1
46,2
123,9
19- PEG 20000
102,0
28,9
226,5
51,6
8- Talco
121,6
51,7
224,5
20- Polyox 30
119,2
51,3
227,3
9- Aerosil
121,4
48,2
224,5
21- Sorbitol
112,4
31,1
220,1
10- Carbopol
121,3
50,3
216,2
22- PVP
11- Croscamelose 121,1
54,0
229,0
J.R.Matos2009
JRM/2006
Tonset.
113,3
40,4
228,6
30
15
APLICAÇÃO DE MÉTODOS TERMOANALÍTICOS EM
ESTUDOS DE PRÉ-FORMULAÇÃO DE
COMPRIMIDOS DE CLORIDRATO DE METFORMINA
H
3
C
N
H
3
C
C
N H
C
N H2
. H Cl
NH
N H
Avaliação da compatibilidade fármaco-excipiente
Desenvolvimento de comprimidos de cloridrato de
metformina de liberação convencional e modificada:
Formulação e efeito dos excipientes sobre o perfil de
dissolução e avaliação termoanalítica
LACTOSE
31
José de Jesus R. G. Pinho - Tese de doutorado - 1999
COMPARAÇÃO DAS CURVAS TG DO FÁRMACOEXCIPIENTE-MISTURA
Cloridrato de Metformina
Mistura
massa (%)
Lactose
20%
0
230
180
200
400
600
800
Temperatura (oC)
J.R.Matos2009
JRM/2006
Sobreposição das curvas TG da mistura física
1:1 de cloridrato de metformina e lactose.
32
16
COMPARAÇÃO DAS CURVAS DSC DO
FÁRMACO-EXCIPIENTE-MISTURA
Fluxo de calor (mW/mg)
Cloridrato de Metformina
0.0
Lactose
Mistura
-5.0
200
-10.0
170
100
200
300
Temperatura (oC)
J.R.Matos2009
Sobreposição das curvas DSC da mistura física
1:1 de cloridrato de metformina e lactose.
33
DETERMINAÇÃO DOS PARÂMETROS
CINÉTICOS E DA DECOMPOSIÇÃO TÉRMICA
Estudos de Estabilidade
Acelerada
Longo Prazo
Aumentar a velocidade de
degradação física e química
Resolução da Agência Nacional de Vigilância Sanitária.
Eq. de Arrhenius:
k(T) = A exp (- E/RT)
Fator pré-exponencial
JRM/2006
Energia de ativação
34
17
100
DTG
91oC
75
0,0
-0,5
TG
Massa (%)
100
DTG (mg/min)
Massa (%)
116oC
-1,0
200
100
75
300
Temperatura (oC)
AAS
50
25
AS
0
0
100
200
300
400
Temperatura (oC)
Curvas TG obtidas a 10oC/min e sob atmosfera dinâmica de ar das
amostras de ácido salicílico (AS) e ácido acetilsalicílico (AAS).
35
J.R.Matos2009
CINÉTICA DE DECOMPOSIÇÃO
TÉRMICA POR TG ISOTÉRMICA
Tabela
- Dados obtidos das
curvas TG isotérmicas da
amostra de AAS para m = 5%
tiso (min)
Tiso (K)
p/ m=5%
tiso = 40,1 min
Tiso = 105oC
Massa (%)
100
388
13,94
383
21,60
378
40,10
373
67,40
368
107,02
95
90
115
110
100
105
ttotal = 49,1 min
0
50
100
150
Tempo (min)
Curvas TG isotérmicas obtidas sob atmosfera
dinâmica de ar do ácido acetilsalicílico
36
J.R.Matos2009
JRM/2006
18
Dados obtidos das curvas TG isotérmicas da
amostra de AAS para m = 5%
1/Tiso(K)
tiso (min)
Tiso (K)
p/ m=5%
lnt(min)
5,0
Ln t (min-1)
4,5
388
0,002577
13,94
2,63477
383
0,002611
21,60
3,07269
378
0,002646
40,10
3,69137
373
0,002681
67,40
4,21065
368
0,002717
107,02
4,67301
y = 14600x – 34,961
R² = 0,9982
Previsão decomposição para 25 e 40oC
4,0
y = ax + b
3,5
Ea
Tiso
(oC)
1/Tiso
(K)
p/ m=5%
tiso (min)
lnt(min)
25
0,003354
843
14,01
40
0,003193
80,2
11,66
3,0
Ea = 14600 x 8,314 = 123 kJ/mol
2,55
2,60
2,65
2,70
(x10-3 K-1)
1/T
Gráfico de Arrhenius (ln t vs 1/T) para a amostra de AAS construído
a partir dos dados de TG isotérmica sob atmosfera dinâmica de ar.
37
Polimorfismo
JRM/2006
19
Tratamento da tuberculose
Principal fármaco : Rifampicina
• Atua na inibição da atividade da enzima RNA polimerase DNAdependente, através da formação de um complexo estável com a
enzima, suprimindo a síntese do RNA.
•Apresenta biodisponibilidade variável, sendo inativada pelo suco
gástrico, devendo ser administrada em jejum.
Polimorfismo
• Definição
A existência de duas ou mais estruturas cristalinas
organizadas a partir de um único tipo de molécula.
A natureza cristalina requer uma unidade tridimensional
que se repete indefinidamente.
A forma com maior ponto de fusão normalmente é
designada como forma I ou forma A – convenção nem
sempre seguida.
Os polimorfos apresentam diferentes propriedades
físicas tais como: ponto de fusão, solubilidade,
densidade, etc.
40
JRM/2006
20
Tipos de polimorfismo
De rearranjo
Moléculas rígidas com a mesma conformação e arranjo
cristalino diferente.
Ex.:acetaminofeno (formas monoclínica e ortorrômbica).
Conformacional
Moléculas flexíveis com diferentes conformações e
arranjos cristalinos.
Ex.:rifampicina polimorfos I e II (diferentes
conformações da ponte ansa).
41
Rifampicina
Polimorfo I
Polimorfo II
42
JRM/2006
21
Rifampicina
Pontes de hidrogênio dos polimorfos de rifampicina
Polimorfo I
Polimorfo II
A C1-OH.......O=C15
ausente
C8-OH.......O(H)-C1
C8-OH.......O(H)-C1
C4-OH.......O=C11
ausente
C23-OH.......O(H)-C21
C23-OH.......O(H)-C21
Ausente
A
.......
C2-NH N(R)=CH-CH3
C23-OH.......O=C35
C2-NH.......N(R)=CH-CH3
33
32
CH3
36
35
CH3COO
31
CH3
24
CH3
22
23
21
20
25
34
26
OH
CH3
OH
CH3O
27
14
CH3
8
7
6
28
5
1
10
12 11
O
16
N
15
2
3
O
29
9
17
H
OH
OH
37
19
18
CH3
30
O
4
CH
OH
N
2’
3’
N
N CH3
6’ 5’
CH3 O
43
13
Transmitância (%)
100
polimorfo I
90
(grupo
acetil)
80
1727
1644
3480
(grupo
furanona)
(-OH da
cadeia ansa)
Transmitância (%)
100
polimorfo II
90
(grupo
furanona)
1734
80
1713
3443
70
(grupo
acetil)
(-OH da
cadeia ansa)
4000
3000
1654
2000
1000
Número de ondas (cm-1)
Espectro no infravermelho dos polimorfos da rifampicina 44
JRM/2006
22
100
DTG
-0.20
50
-1.50
25
Endo
-0.10
75
-1.00
Massa (%)
0.00
Fluxo de calor (mW/mg)
Derivada primeira (mg/min)
Rifampicina
DSC
TG
200
400
600
Temperatura (oC)
Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10oC/min e sob
atmosfera dinâmica de N2 da amostra do Polimorfo I
45
-0.20
75
-1.00
50
DSC
-1.50
25
Endo
-0.10
100
Massa (%)
DTG
0.00
Fluxo de calor (mW/mg)
Derivada primeira (mg/min)
Rifampicina
0
TG
200
400
0
600
Temperatura (oC)
Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10oC/min e sob
46
atmosfera dinâmica de N2 da amostra do Polimorfo II
JRM/2006
23
Rifampicina
268.56
polimorfo I
polimorfo II
Fluxo de calor (mW/mg)
1.00 mW
399.31
(a)
257.60
420.89
209.37
Endo
(b)
193.94
100
200
300
Temperatura (oC)
400
500
Sobreposição das curvas DSC dos polimorfos: (a) I e (b) II
47
Massa (%)
100
75
50
25
polimorfo I
polimorfo II
0
0
200
400
600
Temperatura (C)
Figura 15. Sobreposição das curvas TG/DTG dos polimorfos I e II.
48
JRM/2006
24
Alunos
Mery dos Santos Filho (D)
Dulce Magalhães (D)
Gabriel Lima Barros de Araujo (D)
Hélio Salvio Neto (D)
Nara Andréa de Oliveira (D)
Carina Kiomi Oushima (M)
Elisabete Miranda da Silva (M)
Tamy Koreeda (M)
André Luis Máximo Daneluti
Fernanda Alves da Silva (IC)
Carina Cleia Pessotto (IC)
49 49
J.R.Matos2009
ExEx
-alunos de PósPósGraduação
Prof. Dr. Creusa Aparecida Fantin (FOC)
Prof. Dr. José Marques Luiz (FEG-UNESP)
Prof. Dr. Afonso R. de Aquino (CNEN-IPEN)
Prof. Msc. Maria G. A. dos Santos (SEESP)
Dra. Miriam Hisami Miyano (Cognis)
Profa. Dra. Omara Cussigh (Unib)
Prof.Dr. Marcos A. Segatto Filho (UFSC)
MSc. Cláudia Mônica Tortorelli (FOC)
Profa. Dra. Maria de Fátima V. Moura (UFRN)
MSc. Ana Carolina R. Gomes (FASB)
Prof. Dr. Arnaud Victor dos Santos (UNEB)
Dr. Luis Carlos Cides da Silva (D)
MSc. Ricardo Alves (Furp)
Profa. Dra. Adélia Maria L. Silva (PUC-GO)
Profa. Dra. Lucildes Pita Mercuri (UNIFESP)
MSc. Marcia de Mathias Rizzo (Art. Plástica)
Dr. João Pitóscio Filho (Etapa)
Dra. Floripes Ferreira de Oliveira ( )
MSc. Glauber José T. Fernandes (UFRN)
MSc. Nara Andrea de Oliveira (FOC)
Prof. Dr. Ademir Oliveira da Silva (UFRN)
MSc. Raquel da Silva (Oxiteno)
Profa. Dra. Maria Lurdes Felsner (Senai)
Dr. Marco Antonio Logli
Profa. Dra. Maria Luiza A. Gonçalves (UFF)
MSc Mery dos Santos Filho
Prof. Dr. Adriano Antunes de S. Araujo (UFSE)
J.R.Matos2009
JRM/2006
50
25
22 a 25 de Setembro de 2009
Agradecimentos
IQ – USP
CAPES
CNPq
FAPESP
Professores e colaboradores
Alunos
VII CBRATEC
25 a 28 de abril
2010 – São Pedro
São Paulo
51
JRM/2006
26