avaliação da hepatotoxicidade da zidovudina em ratos

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AVALIAÇÃO DA HEPATOTOXICIDADE DA ZIDOVUDINA EM RATOS
Gabriela Suthovski (PIBIC/CNPq-IC), Ana Cristina de Mattos, (IC), Patricia Latyki
(IC), Rubiana Mara Mainardes (DEFAR-Orientador), e-mail:
[email protected]
Palavras-chave: AZT, Hepatotoxicidade, ALT, AST.
Resumo:
A zidovudina (AZT) é utilizada como fármaco de primeira escolha no tratamento da
AIDS. Sua efetividade é baseada na inibição da transcriptase reversa, enzima
responsável pela montagem do DNA viral. O AZT sofre rápido metabolismo présistêmico no fígado, sendo necessárias várias doses para alcançar concentrações
terapêuticas, acarretando em vários efeitos colaterais. Neste trabalho avaliou-se a
função hepática de ratos Wistar tratados por 28 dias com AZT via intraperitoneal
(100mg/kg). Os resultados mostraram que durante o período de tratamento houve
severo dano hepático.
Introdução
A Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) é a pandemia de maior
impacto atualmente. Estatísticas mostram que a expansão desta síndrome alcançou
níveis alarmantes. O vírus da imunodeficiência adquirida (HIV) se espalha
rapidamente e, de acordo com dados epidemiológicos mundiais, o número de
crianças infectadas com o HIV triplicará até 2010 (AMATO et al., 1996).
Desde a descoberta da AIDS, em 1981, têm-se alcançado considerável
progresso no desenvolvimento de agentes anti-HIV. Vários esquemas de coquetéis
de medicamentos são utilizados no intuito de diminuir a carga viral e a
imunodeficiência dos pacientes. Geralmente se usa um fármaco inibidor da protease
associado à um inibidor da transcriptase reversa, com o intuito de atingir o vírus em
todos os estágios de seu desenvolvimento (HURWITZ e SCHINAZI, 2002). Os
inibidores da enzima transcriptase reversa, como a lamivudina e a zidovudina (AZT),
formam a primeira classe de fármacos utilizada no tratamento da AIDS. Um dos
primeiros fármacos a serem aprovados para uso em seres humanos foi o AZT. Esse
fármaco é considerado de primeira escolha no tratamento da AIDS, e estudos
clínicos e imunológicos demonstram que sua introdução no tratamento contribui para
melhorar e prolongar a vida dos pacientes portadores do HIV (SULKOWSKI, M. S. et
al, 2000).
Após administração oral, o AZT sofre metabolismo pré-sistêmico e é degradado
no fígado, sugerindo uma possível sobrecarga no tecido hepático (SULKOWSKI, M.
S. et al, 2000). O metabolismo hepático diminui consideravelmente as
concentrações plasmáticas do AZT, e então novas doses são requeridas,
aumentando os níveis basais do fármaco, acarretando em efeitos colaterais, os
quais contribuem para a piora do quadro de imunodeficiência do paciente (THOMAS
& PANCHAGNULA, 2003).
Estudos sugerem que o AZT apresenta toxicidade mitocondrial, podendo inibir
a fosforilação da timidina nas mitocôndrias hepáticas, e com isso acarretar
toxicidade hepática (LYNX et al., 2006).
Assim, o objetivo deste trabalho é avaliar se o tratamento sub-crônico com AZT
em ratos é capaz de desenvolver alterações na função hepática.
Materiais e Métodos
Preparo dos animais
Utilizaram-se ratos Wistar machos (Biotério PUC - Curitiba/PR) pesando entre
130 e 200g no início do experimento. Os animais (n=8) foram mantidos separados
em dois grupos, com livre acesso a água e alimentação durante todo experimento e
ciclos de 12h claro/escuro.
Avaliação da hepatotoxicidade do AZT
Os animais receberam AZT por via intraperitoneal todas as manhãs (entre 7 e
8 horas) durante 28 dias. A dose adotada foi de 100mg/kg. O parâmetro de
solubilidade do AZT em salina (NaCl 0,85%) foi de 20mg para cada 2 mL de salina.
Um grupo controle recebeu somente salina.
Ao final de 28 dias, os ratos foram anestesiados e o sangue foi obtido através
de punção cardíaca. O sangue total foi armazenado em tubos contendo EDTA e
submetido à centrifugação (2500 rpm por 15 min). O soro resultante foi submetido
imediatamente para análise.
A análise das amostras foi realizada pela avaliação de marcadores
bioquímicos da função hepática: Alanina aminotransferase (ALT) e Aspartato
aminotransferase (AST), determinado em analisador semi-automático utilizando Kits
bioquímicos comerciais.
Análise estatística
Os resultados serão apresentados como média  desvio padrão.
Comparações estatísticas serão feitas pela ANOVA com 95% de confiança.
Diferenças serão consideradas estatisticamente significantes com p < 0,05.
Resultados e Discussão
Durante o período de tratamento com AZT foram relatados efeitos colaterais
como diarréia, diminuição da ingesta de ração e comportamento menos agressivo do
que os ratos pertencentes ao grupo que recebeu somente salina. Além disso, a
observação do fígado post-mortem revelou aumento de tamanho e icterícia.
Nenhuma morte foi registrada.
Observou-se uma diminuição nos níveis séricos de AST e ALT com o
tratamento com AZT. Verificou-se que houve diferenças significativas dos valores de
ALT e AST entre o grupo tratado com AZT e o grupo controle (salina). No caso de
injúria hepática, aguda ou crônica, a atividade sérica de AST está elevada,
entretanto observa-se que um fígado em estágio final, como no caso de cirrose
hepática, severa fibrose ou lipidose, pode produzir pouco extravasamento
hepatocelular de AST, resultando em níveis diminuídos dessa enzima. Os resultados
indicam que o tratamento com AZT por 28 dias via intraperitoneal foi suficiente para
causar hepatotoxicidade.
A função hepática dos animais foi avaliada após 28 dias de tratamento com
AZT na dose 100mg/mL e os resultados encontram-se na Tabela I.
Tabela I – Avaliação da função hepática de ratos Wistar após tratamento com AZT
(100mg/Kg) por 28 dias.
Marcadores da função hepática
Grupos
AST(U/L) (média ± DP)
Grupo controle (salina) 218,37 ± 107,21
Grupo AZT
114,12 ± 34,71
ALT (U/L) (média ± DP)
51,98 ± 11,33
38,88 ± 5,57
n=8
Conclusões
A partir dos resultados obtidos observou-se que durante o período de tratamento (28
dias), o AZT na dose de 100 mg/Kg via intraperitoneal resultou em hepatotoxicidade.
Agradecimentos
Agradecimentos especiais ao CNPq pela Bolsa de Iniciação Científica, às colegas de
trabalho e aos orientadores.
Referências
Amato, V.N.; Medeiros, E.A.S.; Kallas, E.G.; Levi, G.C.; Baldy, J.L.S.; Medeiros,
R.S.S. AIDS na prática médica. Ed.: Sarvier. São Paulo, 1996; p.1-6, 8, 22, 129132.
Lynx, M.D.; Bentley, A.T.; Mckee, E.E. 30-Azido-30-deoxythymidine (AZT) inhibits
thymidine phosphorylation in isolated rat liver mitochondria: A possible
mechanism of AZT hepatotoxicity. Biochemical Pharmacology, 2006, v. 71,
p.1342-1348.
Sulkowski, M.S.; Thomas, D.L.; Chaisson, R.E., Moore, R.D. Hepatotoxicity
associated with antiretroviral therapy in adults infected with human
immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA
2000, v. 283, p.74-80.
Thomas, N.S.; Panchagnula, R. Transdermal delivery of zidovudine: effect of
vehicles on permeation across rat skin and their mechanism of action. Eur. J.
Pharm. Sci., 2003, v.18, p.71-79.
Hurwitz, S.J.; Schinazi, R.F. Development of a pharmacodynamic model for HIV
treatment with nucleoside reverse transcriptase and protease inhibitors. Antiviral
Res., 2002, v.56, p.115-127.
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