avaliação da nefrotoxicidade da zidovudina em ratos

AVALIAÇÃO DA NEFROTOXICIDADE DA ZIDOVUDINA EM RATOS
Ana Cristina de Mattos (IC-voluntária), Gabriela Suthovski (PIBIC/CNPq-IC), Patricia
Latyki (IC-voluntária), Rubiana Mara Mainardes (Orientador)
e-mail: [email protected]
Palavras-chave: Zidovudina (AZT), Nefrotoxicidade, creatinina, uréia.
Resumo:
A Zidovudina (AZT) é o fármaco de primeira escolha no tratamento da Síndrome da
Imunodeficiência Humana. Contudo, este fármaco possui um tempo de meia-vida
bastante curto, fazendo com que seja adotada uma terapia com altas e freqüentes
doses, podendo gerar graves efeitos colaterais. Neste trabalho avaliou-se a função
renal de ratos Wistar tratados com AZT por 28 dias via intraperitoneal (100mg/kg).
Os resultados mostraram que o tratamento sub-crônico não gerou dano renal.
Introdução
A Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) foi primeiramente descrita
em 1981, e a veloz evolução da doença, levando os doentes a óbito, fez com que
ocorressem intensas pesquisas com o intuito de identificar seu agente etiológico
para, enfim, desenvolver fármacos com o propósito de combater o agente causador,
ou pelo menos, melhorar a qualidade de vida dos pacientes.
A zidovudina (AZT) foi o primeiro fármaco empregado no tratamento da AIDS,
que comprovadamente proporcionou benefícios clínicos importantes, estando
disponível deste 1987 (BRUNTON et al., 2006), logo após a observação de sua
atividade anti-retroviral in vitro (YARCHOAN et al., 1989). No entanto, o AZT só
começou a ser produzido no Brasil em 1993. Este medicamento atua inibindo a
enzima transcriptase reversa, impedindo a transcrição do RNA viral em DNA viral e,
com isso, não ocorre a multiplicação e/ou a liberação de novos vírus. O AZT é
utilizado tanto sozinho como em associação com outros fármacos anti-retrovirais,
permanecendo com fármaco de primeira escolha entre os inibidores da transcriptase
reversa. O AZT apresenta algumas características farmacocinéticas que contribuem
para a sua toxicidade in vivo. Após administração oral, o AZT rapidamente sofre
extenso metabolismo efeito pré-sistêmico, consequentemente seu tempo de meiavida é bastante curto (1h), resultando em regimes posológicos baseados em altas e
freqüentes doses, que por sua vez geram flutuações nas concentrações plasmáticas
de AZT. Essas flutuações são responsáveis pelo aparecimento de efeitos colaterais
com a terapia a longo prazo (BLUM et al., 1988; KLECKER et al., 1987)
Alguns estudos tem mostrado que dependendo da dose de AZT utilizada e do
tempo de tratamento, poderia ocorrer uma saturação no transportador renal do AZT,
sugerindo uma possível nefrotoxicidade (WADA ET AL., 2000).
Com isso, o objetivo deste trabalho é avaliar se o tratamento sub-crônico com
AZT em ratos é capaz de desenvolver alterações na função renal.
Materiais e Métodos
Preparo dos animais
Utilizaram-se ratos Wistar machos (Biotério PUC - Curitiba/PR) pesando entre
130 e 200g no início do experimento. Os animais (n=8) foram mantidos separados
em dois grupos, com livre acesso a água e alimentação durante todo experimento e
ciclos de 12h claro/escuro.
Avaliação da nefrotoxicidade do AZT
Os animais receberam AZT por via intraperitoneal todas as manhãs (entre 7 e
8 horas) durante 28 dias. A dose adotada foi de 100mg/kg. O parâmetro de
solubilidade do AZT em salina (NaCl 0,85%) foi de 20mg para cada 2 mL de salina.
Um grupo controle recebeu somente salina.
Ao final de 28 dias, os ratos foram anestesiados e o sangue foi obtido através
de punção cardíaca. O sangue foi submetido à centrifugação e o soro resultante foi
imediatamente analisado pela avaliação de marcadores bioquímicos da função
renal: creatinina e uréia, determinados em analisador semi-automático utilizando Kits
bioquímicos comerciais.
Análise estatística
Os resultados serão apresentados como média  desvio padrão.
Comparações estatísticas serão feitas pela ANOVA com 95% de confiança.
Diferenças serão consideradas estatisticamente significantes com p < 0,05.
Resultados e Discussão
Durante o período de tratamento com AZT foram relatados efeitos colaterais
como diarréia, diminuição da ingesta de ração e comportamento menos agressivo do
que os ratos pertencentes ao grupo que recebeu somente salina. Nenhuma morte foi
registrada.
A função renal dos animais foi avaliada após 28 dias de tratamento com AZT
na dose 100mg/mL e os resultados encontram-se na Tabela I.
Tabela I – Avaliação da função renal de ratos Wistar após tratamento com AZT
(100mg/Kg) por 28 dias.
Marcadores da função renal
Grupos
Uréia (mg/dL)
Grupo controle (salina) 41,428 ± 4,035
Grupo AZT
49,750 ± 3,615
Creatinina (mg/dL)
0,414 ± 0,037
0,425 ± 0,046
n=8
Observou-se que não houve diferenças estatísticamente significativas dos
valores dos marcadores renais entre o grupo controle (salina) e o grupo tratado com
AZT. Os resultados indicam que o tratamento sub-crônico na dose utilizada não foi
suficiente para resultar em dano renal e estudos posteriores serão necessários para
verificar se a toxicidade pode ser dose-dependente ou tempo-dependente.
No caso de insuficiência renal, aguda ou crônica, ocorre uma diminuição na
capacidade dos rins de excretar toxinas presentes no sangue de maneira adequada,
gerando um acúmulo de produtos de degradação metabólica no sangue, como a
uréia e a creatinina.
Conclusões
A partir dos resultados obtidos observou-se que durante o período de
tratamento (28 dias), o AZT na dose de 100 mg/Kg via intraperitoneal não resultou
em nefrotoxicidade.
Agradecimentos
Agradecimentos especiais às colegas de trabalho e aos orientadores, que
sempre acreditaram na nossa capacidade.
Referências
Blum, M.R.; Liao, S.H.T.; Good, S.S.; Miranda, P. Pharmacokinetics and
bioavailability of zidovudine in humans. Am. J. Med., v. 85, p. 189–194, 1988.
Brunton, L.L.; Lazo, J.S.; Parker, K.L. Goodman & Gilman: as Bases Farmacológicas
da Terapêutica. Ed. McGraw-Hill, 10a edição, 1821p, 2006.
Klecker, R.W.; Collins, J.M.; Yarchoan, R.; Thomas, R.; Jenkins, J.F.; Broder, S.
Myers, C.E. Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of 3V-azido-3Vdeoxythymidine: a novel pyrimidine analog with potential application for the treatment
of patients with AIDS and related diseases. Clin. Pharmacol. Ther., v. 41, p. 407–
412, 1987.
Wada, S.; Tsuda, M.; Sekine, T.; Cha, S. H.; Kimura, M.; Kanai, Y.; Endou, H. . Rat
Multispecific Organic Anion Transporter 1 (rOAT1) Transports Zidovudine, Acyclovir,
and Other Antiviral Nucleoside Analogs1. The journal of pharmacology and
experimental therapeutics, 294, p. 844-849, 2000
Yarchoan, R. Mitsuya, H.; Myers, C.E.; Broder, S. Clinical pharmacology of 3’-azido2’,3’-dideoxythimidine (zidovudine) and related dideoxynucleosides. New Engl. J.
Med., v. 321, p. 726-738, 1989.