Alvo para Ação de Fármacos.

Química Farmacêutica
Profª Larissa M. B. Cardoso
Alvo para Ação de Fármacos.
 Princípio de Fergusson
Se existe condição de equilíbrio entre o fármaco no local de ação e no líquido
extracelular, a tendência de ele escapar de cada fase é a mesma, ainda que
haja diferença de concentração – Atividade Termodinâmica.
A partir da Atividade Termodinâmica, pode-se verificar se a ação do Fármaco
se deve a propriedades físico-químicas ou a estrutura.
 Fármaco Estruturalmente Inespecíficos.
 Fármacos Estruturalmente Específicos.
 Alvo para Ação dos Fármacos.
O surgimento desta hipótese deu-se por que:
Fármacos agiam em doses diminutas – 10-9 ou 10-11
Alguns fármacos agiam em locais específicos, sem efeito sistêmico;
Fármacos semelhantes promoviam efeitos diferentes.
Surgiu então o conceito de Receptor: Local onde o fármaco irá se ligar para
exercer atividade farmacológica.
 Alvos de ação.
4 tipos de alvos de ação
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Receptores
Canais iônicos (anestésicos locais: benzodiazepínicos e carbidol)
Enzimas (aspirina, organofosforados, neostigmina:colinesterase)
Moléculas transportadoras (cocaína: inibe o transporte da noradrenalina)
Receptores.
Ligam-se ao citoplasma e passam para o núcleo. Forma elementos sensores
no sistema de comunicação química que coordena a função das células de
todo o corpo.
Tipos de Receptores da Membrana.
o Tipo I: receptores ligados aos canais iônicos – hostess.
o Tipo II: Acoplados a proteína G – fazem o intermédio da transmissão do
sinal entre receptores e efetores;
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o Tipo III: ligados à enzima-quinase – catalisam a reação de fosforilação
de proteínas (insulina);
o Tipo IV: DNA – quimioterápicos têm como receptor o prórpio DNA ou
RNA da célula.
Canais Iônicos.
Quando ligados a um receptor, só se abrem quando o receptor está ligado a
um agonista, desta forma, se o fármaco tiver função antagonista (contrária),
esses canais permanecerão fechados.
Pode ser uma interação direta , ou direta.
A interação mais simples envolve o bloqueio físico do canal pela molécula da
droga. Anestésicos locais promovem o bloqueio do canal iônico pelo fármaco,
impedindo o potencial de ação da dor.
Enzimas.
A molécula da droga atua como inibidor competitivo da enzima de modo
reversível ou irreversível. A droga pode necessitar de degradação pela enzima
para a forma ativa – pró-fármaco. Certas toxicidades estão relacionadas à
conversão da droga em metabólito ativo.
Moléculas Transportadoras.
As proteínas transportadoras englobam um sítio de reconhecimento, que as
tornam específicas para determinar espécies permeáveis, constituindo alvo
para drogas, bloqueando seu sistema de transporte.
Ex: omeprazol inibe as bombas de prótons; cocaína inibe o retorno de
oradrenalina.
Proteína G.
É um transportador intermediário, transferindo sinais entre receptores e
efetores.
Ex: Fármaco – 1º mensageiro
Proteína G – ativa o 2º mensageiro
Enzima – amplifica o sinal
 Interação Fármaco-Receptor.
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A capacidade do fármaco encaixar no receptor depende, com já visto, de
caracterísitcas estruturais, configuracionais e conformacionais de ambos,
fármaco e receptor.
 Topografia dos Receptores.
Com a finalidade de ajudar a compreender como se dá a interação fármacoreceptor, estudos têm sido feitos na tentativa de identificar e isolar diretamente
o receptor ou deduzir indiretamente sua “forma”.
As tentativas em isolar estes receptores tem sido falhas, pois para isso, é
necessário que determinado fármaco esteja ligado à respectiva proteína. A
dificuldade em fazer isto está na separação do receptor das proteínas teciduais
– fármaco e receptor se separam, não dando pra saber se o receptor é o
mesmo daquele fármaco.
No processo de isolamento, o receptor sofre alteração na sua disposição
espacial e distribuição de cargas essenciais.
Existem 2 métodos de isolamento de recetores:
a. Direto.
Consiste em marcar grupos funcionais dos receptores usando substâncias
específicas capazes de ligar-se a eles de forma irreversível. Porém, há um
inconveniente: os grupos adicionados no receptor são inespecíficos, de forma
que se ligam a qualquer sítio.
Uma forma de contornar este problema é isolar a macromolécula que contém o
receptor e efetuar a marcação.
b. Indireto.
Introduz-se grupos capazes de se complexar com o receptor reversívelmente, e
depois caracteriza e isola a macromolécula.
 Teoria da Ação dos Fármacos.
A ação dos fármacos resulta de suas propriedades físico-químicas ou
diretamente de sua estrutura química 3D.
Existem 3 teorias sobre como os fármacos agem:
1. Teoria da Ocupação.
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Afirma que o efeito farmacológico é diretamente proporcional ao número de
receptores ocupados. Incongruência: alguns fármacos, por maior a dosagem,
não têm resposta máxima. Inclui:
a. Teoria da Charneira: preconiza que existam 2 centros de receptores –
um específico, que interage com os grupos farmacofóricos do agonista;
um inespecífico, que complexa-se com grupos apolares do antagonista.
b. Teoria da Velocidade: o agonista tem rápida associação e
desassociação do campo receptor, enquanto o antagonista tem rápida
associação e lenta desassociação.
2. Teoria do Encaixe Induzido.
Preconiza que o receptor não precisa ter forma definida, pois o substrato irá
o moldar.