Receptores - ICB-USP
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Princípios de ação dos fármacos Receptores e transdução Administração oral i.m. s.c. i.v. absorção Fármaco na circulação sistêmica Fármaco no sítio de ação Efeito farmacológico Resposta clínica distribuição biotransformação excreção Farmacocinética Farmacodinâmica Farmacodinâmica Mecanismo de ação Histórico - John Langley (1878) - “substância receptiva” - Paul Ehrlich (1905) – receptor Receptores Sítio de ligação da adrenalina HO C HO - OOC Ser OH + C NH4 Asp 106 188 Ser OH 192 OH Phe 163 OH Ligação de hidrogênio Ser Ser Ligação iônica O O - OOC HO C HO OH Phe Van der Waals C N+ Asp Afinidade – capacidade de “encaixe” ao sítio do receptor Cinética da interação fármaco-receptor Cinética da interação ligante - receptor L+R k1 k2 LR Isoterma de Langmuir Receptores ocupados Conc. fármaco Teoria da ocupação – Clark (1933) % Receptores ocupados %Efeito 100 100 Conc. Conc. Efeito é proporcional ao número de receptores ocupados L+R LR estímulo Atividade intrínseca efeito - Ariëns (1954) - atividade intrínseca - Stephenson (1956) - eficácia Atividade intrínseca capacidade do fármaco produzir alteração conformacional no receptor alteração conformacional estímulo Alterações intracelulares Efeito farmacológico Classificação dos fármacos • Agonistas plenos - AI = 1 • Agonistas parciais - 0 < AI < 1 • Antagonistas - AI = 0 - Changeux & Karlin (1967) “Modelo dos dois estados” Modelo dos dois estados Ri F.Ri Ra F.Ra AGONISTA (A) Ri Ra A A.Ri A.Ra AGONISTA PARCIAL (AP) Ri Ra AP AP AP.Ri AP.Ra ANTAGONISTA (T) Ri Ra T T T.Ri T.Ra AGONISTA INVERSO (I) Ri Ra I I I.Ri I.Ra Tipos de receptores 1 2 3 4 Efetor Proteína G A Y B Y P 1 - receptor intracelular 2 - receptor com atividade tirosina quinase 3 - canal iônico 4 - receptor ligado à proteína G Transdução Receptores intra-celulares (citoplasmáticos) Receptor de esteróide Membrana citoplasmática hsp90 hsp90 transcrição gênica Sítio de interação com DNA Canais iônicos Receptor nicotínico Receptor GABAérgico Canal de cloreto Canal iônico - Receptor GABAérgico ClCl Cl- Cl - Cl- Extra-celular Intra-celular Cl- Cl- Cl- ClGABA Cl - Cl- GABA Tirosina Quinase Y Y Y P Y S P S ATP ADP P Receptores ligados a segundos mensageiros Proteína G efetor proteínas transportadoras Segundos mensageiros enzimas Proteínas quinases canais iônicos Fatores de transcrição receptores Proteína G - adenilil ciclase Proteína transportadora Canal iônico G AC ATP AMPc PKA enzimas CREB-P DNA Proteína G - Fosfolipase C PLC PIP2 DAG IP3 Ca2+ CaM-E* PKC Fosforilação Regulação dos receptores • • • • Síntese/degradação Fosforilação Localização na célula (internalização) Acoplamento com efetores Regulação dos receptores - Dessensibilização - Supersensibilidade EFEITOS DESEJÁVEL TERAPÊUTICO INDESEJÁVEL COLATERAL ADVERSO OU TÓXICO receptor 1. F + R 2. F + R 3. F FR efetor efeito X Terapêutico Adverso X Terapêutico Y Adverso FR1 X Terapêutico FR2 Y FR Adverso EFEITOS Conc. Plasmática de salicilato (mg/dl) 80 60 40 20 Efeitos adversos severos: alcalose respiratória, acidose metabólica, insuficiência renal e respiratória, colapso cardiovascular Faixa terapêutica - febre reumática (efeitos adversos: náusea, vômito, hiperventilação) Faixa terapêutica - anti-inflamatório (efeitos adversos: vertigem, cefaléia, perda da audição) Faixa terapêutica - analgésico, antipirético e anti-agregante (efeitos adversos: intolerância gástrica)
