Jorge Roberto Di Tommaso Leão

UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS
FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR. HEITOR VIEIRA DOURADO
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL
DOUTORADO EM DOENÇAS TROPICAIS E INFECCIOSAS
ULTRASSONOGRAFIA COM DOPPLER COMO PREDITOR DE FIBROSE E
ATIVIDADE INFLAMATÓRIA EM PACIENTES INFECTADOS PELO VÍRUS DA
HEPATITE C ATENDIDOS NA FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR.
HEITOR VIEIRA DOURADO
JORGE ROBERTO DI TOMMASO LEÃO
MANAUS
2011
i
JORGE ROBERTO DI TOMMASO LEÃO
ULTRASSONOGRAFIA COM DOPPLER COMO PREDITOR DE FIBROSE E
ATIVIDADE INFLAMATÓRIA EM PACIENTES INFECTADOS PELO VÍRUS DA
HEPATITE C ATENDIDOS NA FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR.
HEITOR VIEIRA DOURADO
Tese apresentada ao Programa de Pós
Graduação em Medicina Tropical da
Universidade do Estado do Amazonas, em
convênio com a Fundação de Medicina
Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, para
obtenção do titulo de Doutor em Doenças
Tropicais e Infecciosas.
Orientador: Prof. Dr. Wornei Silva Miranda Braga
MANAUS
2011
Ficha Catalográfica
L433u
Leão, Jorge Roberto Di Tommaso.
Ultrassonografia com Doppler como preditor de fibrose e
atividade inflamatória em pacientes infectados pelo vírus da
Hepatite C atendidos na Fundação de Medicina Tropical Dr.
Heitor Vieira Dourado / Jorge Roberto Di Tommaso Leão. -Manaus : Universidade do Estado do Amazonas, Fundação de
Medicina Tropical, 2012.
100 f. : il.
Tese de Doutorado do Programa de Pós-Graduação em
Doenças Tropicais e Infecciosas – UEA/FMT, 2012.
Orientador: Profº. Dr. Wornei Silva Miranda Braga.
1. Hepatite – Vírus C.
2. Ultrassonografia.
3. Doppler.
4. Cirrose. 5. Hepatocarcinoma I. Título.
CDU: 616.36-002
Ficha Catalográfica elaborada pela Bibliotecária Suziane Batista Marinho.
ii
FOLHA DE JULGAMENTO
ULTRASSONOGRAFIA COM DOPPLER COMO PREDITOR DE FIBROSE E
ATIVIDADE INFLAMATÓRIA EM PACIENTES INFECTADOS PELO VÍRUS DA
HEPATITE C ATENDIDOS NA FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR.
HEITOR VIEIRA DOURADO
JORGE ROBERTO DI TOMMASO LEÃO
“Esta Tese foi julgada adequada para obtenção do Título de Doutor em Doenças
Tropicais e infecciosas, aprovada em sua forma final pelo Programa de PósGraduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em
convênio com a Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado”.
Banca Julgadora:
_________________________________________
Profº. Wornei da Silva Miranda Braga, Dr.
Presidente
_________________________________________
Profº. Luiz Carlos de Lima Ferreira, Dr.
Membro
_________________________________________
Profº. Flamir da Silva Victoria, Dr.
Membro
_________________________________________
Profº. Fernando Luiz Westphal, Dr.
Membro
_________________________________________
Profº. Luiz Carlos de Lima, Dr.
Membro
iii
DEDICATÓRIA
Dedico esse trabalho a minha esposa e meus
filhos, pela valiosa compreensão, dedicação,
grande motivação e incentivo.
iv
AGRADECIMENTOS
A minha esposa Marianna Brock, pela dedicação, grande incentivo e motivação em
todas as horas.
Ao meu orientador Prof. Dr. Wornei Silva Miranda Braga, pela amizade e confiança
em mim depositados, dando-me oportunidade de fazer parte do seu grupo de
pesquisas.
Aos meus pais, sem os quais jamais chegaria até aqui.
Aos meus filhos, que me dão força para seguir em frente.
A todos os médicos, bioquímicos e funcionários da FMT-HVD, em especial à equipe
da Gerência de Virologia, pela atenção e colaboração sempre dispensadas.
A todos os professores do serviço de Patologia da FMT-HVD, em especial ao Prof.
José de Ribamar Araújo.
Ao Prof. Dr. Flamir da Silva Victoria, pelo grande estimulo e incetivo para seguir a
carreira acadêmica.
A Profa. Dra. Maria das Graças Barbosa, pela participação e preocupação para
realização desse trabalho.
A Profa. Dra. Samira Buhrer, pela disponibilidade, entusiasmo, motivação e carinho
para realização dessa tese.
Aos pacientes portadores do vírus da hepatite C do Ambulatório de Hepatites da
Fundação de Medicina Tropical Dr.Heitor Vieira Dourado, pela sua participação.
A UEA – Universidade do Estado do Amazonas.
A Suframa – Superintendencia da Zona Franca de Manaus
A CAPES – Coordenação de Aperfeiçoamento do Pessoal do Nível Superior.
A Fundação Muraki.
A Fundação de Medicina Tropical Doutor Heitor Vieira Dourado - FMT.
v
RESUMO
Os pacientes infectados pelo vírus da hepatite C (HVC) evoluem para a forma
crônica em 50 a 85% dos casos. Destes, 20% desenvolvem cirrose hepática e 1 a
4% irão progredir para o carcinoma hepatocelular. OBJETIVO: Descrever os
achados morfológicos e hemodinâmicos que ocorrem no fígado e sistema porta
utilizando ultrassonografia com Doppler como ferramenta de avaliação não-invasiva
para atividade inflamatória, fibrose e cirrose em pacientes infectados pelo vírus da
hepatite C (HVC) comparando com os achados histopatológicos “padrão ouro”, para
determinar a sensibilidade deste teste como método não-invasivo. MATERIAL E
MÉTODOS: Foi realizado estudo de teste médico, descritivo de uma série de casos,
analisando os aspectos ultrassonográficos com Doppler com o resultado da biópsia
hepática, aplicando os índices de congestão da veia porta, índice vascular hepático
e os índices de impedância da artéria hepática e esplênica, como indicadores de
fibrose e atividade inflamatória. RESULTADOS: Foram 54 pacientes 33(61,1%) do
sexo masculino e idade média de 50,9 anos. A velocidade do fluxo da veia porta (P<
0,01), o índice vascular hepático (P< 0,01), foram significativamente menores e o
índice de congestão da veia porta (P< 0,01) foi significativamente maior em
pacientes com atividade inflamatória moderada e acentuada. A velocidade do fluxo
da veia porta (P< 0,037, AUC 0,25) e o índice vascular hepático (P< 0,009, AUC
0,25) foram significativamente menores e o índice de congestão da veia porta
(P<0,001, AUC 0,86) e o índice de pulsatilidade da artéria esplênica (p< 0.026, AUC
0.77) foram significativamente maiores em pacientes com cirrose. CONCLUSÃO: O
índice de congestão da veia porta (p<0.001, AUC 0.86) e o índice de pulsatilidade
da artéria esplênica (p<0.026, AUC 0.77) apresentaram boa sensibilidade como
teste diagnóstico para identificar de forma não-invasiva pacientes com doença
hepática viral crônica pelo vírus C, cursando com fibrose de moderada a acentuada
e cirrose hepática.
Palavras-chaves: Hepatite pelo vírus C (HVC) – Ultrassonografia – Doppler –
Cirrose – Hepatocarcinoma.
vi
ABSTRACT
Patients infected with hepatitis C virus (HCV) progress to the chronic form in 50 to
85% of cases. Of these, 20% develop cirrhosis and 1-4% will progress to
hepatocellular carcinoma. OBJECTIVE: To describe the morphologic and
hemodynamic findings that occur in the liver and portal system using Doppler
ultrasonography as a tool for noninvasive evaluation for inflammatory activity, fibrosis
and cirrhosis in patients infected with hepatitis C virus (HCV) compared with
histopathologic findings " gold standard "to determine the sensitivity of this test as a
noninvasive method. MATERIALS AND METHODS: The study was performed
medical test, a descriptive case series examining aspects Doppler ultrasound with
liver biopsy result of applying the congestion index of portal vein, liver vascular index
and indices of arterial impedance liver and spleen, as indicators of inflammatory
activity and fibrosis. RESULTS: There were 54 patients 33 (61.1%) were male and
mean age of 50.9 years. The rate of flow of the portal vein (P <0.01), liver vascular
index (P <0.01) were significantly lower and the congestion index of portal vein (P
<0.01) was significantly higher in patients with moderate and severe inflammatory
activity. The rate of flow of the portal vein (P <0.037, AUC 0.25) and liver vascular
index (P <0.009, AUC 0.25) were significantly lower and the congestion index of
portal vein (P <0.001, AUC 0.86) and pulsatility index of the splenic artery (p <0,026,
AUC 0.77) were significantly higher in patients with cirrhosis. CONCLUSION: The
congestion index of portal vein (p <0.001, AUC 0.86) and pulsatility index of the
splenic artery (p <0,026, AUC 0.77) had good sensitivity as a diagnostic test to
identify noninvasively patients with chronic viral liver C virus, progressing with
moderate to severe fibrosis and cirrhosis
Keywords: Hepatitis C virus (HCV) - Ultrasound - Doppler - Cirrhosis - hepatocellular
carcinoma.
vii
LISTA DE FIGURAS
Figura 1
Distribuição dos pacientes HCV reativos submetidos ao exame de
ultrassonografia
segundo
o
tempo
de
diagnóstico,
Manaus
AM................................................................................................................... 39
Figura 2
Exame ultra-sonográfico de paciente com hepatite C demonstrando a
hepatimetria (A) Hepatimetria normal do lobo direito e do lobo esquerdo (B)
Lobo direito com aumento de volume medindo 17,4 cm, Manaus,
Amazonas, Brasil, 2010...................................................................................
42
Exame ultrassonográfico de paciente com hepatite C, demonstrando
esplenomegalia. Baço aumentado de volume no corte longitudinal e o
índice esplênico de 98, Manaus, Amazonas, Brasil, 2010..............................
44
Exame ultrassonográfico de paciente com hepatite C, demonstrando
aumento da ecogenicidade e da espessura da parede da vesícula biliar,
Manaus, Amazonas, Brasil, 2010....................................................................
45
Exame ultrassonográfico de paciente com hepatite C, demonstrando
aumento da ecogenicidade e da espessura da parede da vesícula biliar,
com cálculos em seu interior, Manaus, Amazonas, Brasil, 2010....................
45
Exame ultrassonográfico de paciente com hepatite C demonstrando
aumento da ecogenicidade do parênquima hepático. (A) Imagem
compatível com esteatose hepática grau I. (B) Imagem apresentando
aumento da ecogenicidade do parênquima hepático com borramento
moderado dos vasos hepáticos e diafragma, compatível com esteatose
hepática grau II, Manaus, Amazonas, Brasil, 2010.........................................
46
Imagem das fitas de cefinase plus utilizadas na realização do teste da betalactamase........................................................................................................
47
Desenho esquemático das fitas utilizadas na realização do Etest ESBL com
os gradientes de concentrações dos antibióticos CT e TZ e em associação
com o inibidor, o ácido clavulânico..................................................................
50
Imagem de detecção do fenótipo ESBL pelo método E-teste Fita com os
gradientes de concentrações dos antibióticos TZ e em associação com o
inibidor, o ácido clavulânico.............................................................................
50
Figura 3
Figura 4
Figura 5
Figura 6
Figura 7
Figura 8
Figura 9
viii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1
Distribuição da população estudada por atributos sóciodemográficos, Manaus - AM........................................................... 39
Tabela 2
Distribuição dos pacientes avaliados segundo o genótipo com
infecção pelo HCV, Manaus-AM.................................................... 40
Tabela 3
Distribuição dos pacientes avaliados pela presença de fatores de
risco de infecção pelo HCV, Manaus - AM..................................... 40
Tabela 4
Distribuição da população estudada pelo perfil laboratorial dos
pacientes infectados pelo HCV, atendidos no ambulatório de
hepatites da FMT-HVD, Manaus – AM........................................... 41
Distribuição dos pacientes HCV reativos submetidos ao a
biópsia percutânea com agulha grossa guiados por exame de
ultrassonografia classificados segundo a classificação de
METAVIR, Manaus - AM................................................................. 41
Tabela 5
Tabela 6
Distribuição dos pacientes HCV reativos submetidos ao exame
de ultrassonografia segundo as médias da dimensão do fígado,
Manaus – AM.................................................................................. 42
Tabela 7
Distribuição dos pacientes HCV reativos submetidos ao exame
de ultrassonografia segundo a superfície do parênquima
hepático, Manaus – AM................................................................... 43
Tabela 8
Distribuição dos pacientes HCV reativos submetidos ao exame
de ultrassonografia segundo o volume e o índice esplênico,
Manaus - AM................................................................................... 43
Tabela 9
Distribuição dos pacientes HCV reativos submetidos ao exame
de ultrassonografia, segundo a espessura e ecogenicidade da
vesícula biliar, Manaus – AM.......................................................... 44
Tabela 10 Distribuição dos pacientes HCV reativos submetidos ao exame
de ultrassonografia, segundo as médias das biometrias vascular
e Dopplervelocimetria, Manaus - AM.............................................. 47
Tabela 11 Distribuição dos pacientes HCV reativos submetidos ao exame
de ultrassonografia com Doppler colorido segundo o diâmetro da
veia porta e os índices hemodinâmicos, Manaus – AM.................. 48
Tabela 12 Média ± SD dos parâmetros do eco-Doppler de acordo com a
presença de atividade inflamatória em pacientes infectados pelo
vírus da hepatite C.......................................................................... 49
Tabela 13 Média ± SD dos parâmetros do eco-Doppler de acordo com a
presença de fibrose e cirrose em pacientes infectados pelo vírus
da hepatite C................................................................................... 51
Tabela 14 Média ± SD dos parâmetros do eco-Doppler de acordo com a
presença de fibrose e cirrose em pacientes infectados pelo vírus
da hepatite C.................................................................................. 52
ix
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
FMT-HVD
RNA
HCV
HIV
PCR
S
D
IR
IP
Vmax
Vm
DVP
AVP
F
ICPV
IVH
LHD
LHE
BT
LBaço
SH
EPH
DVPT
VPT
VF
Méd
DP
AST/TGO
ALT/TGP
GGT
TAP
LD
LE
Vbaço
VVB
EVB
Tempo
RD
IP AH
IP AE
IR AH
IR AE
VHB
HPP
DST
HF
ROC
Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado
Ácido ribonucleico
Vírus da hepatite C
Vírus da imunodeficiência humana
Reação de cadeia de polimerase
Velocidade sistólica máxima
Velocidade diastólica final
Índice de resistência
Índice de impedância
Velocidade máxima
Velocidade média
Diâmetro da veia porta
Área elíptica da veia porta
Volume de fluxo
Índice de congestão da veia porta
Índice vascular hepático
Diâmetro oblíquo do lobo direito
Diâmetro longitudinal do lobo esquerdo
Diâmetro transverso do baço
Diâmetro longitudinal do baço
Superfície hepática
Ecogenicidade do parênquima hepático
Diâmetro do tronco da veia porta
Velocidade do tronco da veia porta
Volume de fluxo do tronco da veia porta
Mediana
Desvio padrão
Aspartato aminotransferase/Transaminase oxalacética
Alanina aminotransferase/Transaminase pirúvica
Gama-glutamil-transferase
Tempo de protrombina ativada
Lobo direito
Lobo esquerdo
Volume do baço
Volume da vesícula biliar
Espessura da parede da vesícula biliar
Tempo de diagnóstico sorológico de doença
Risco de prevalência
Índice de impedância da artéria hepática
Índice de impedância da artéria esplênica
Índice de resistência da artéria hepática
Índice de resistência da artéria esplênica
Vírus da hepatite B
História patológica pregressa
Doença sexualmente transmissível
História familiar
curva característica de operação do receptor
x
AUC
CEUS
área sob curva
Ultrassonografia de contraste
xi
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ......................................................................................................... 1
1.1 O Vírus HCV.......................................................................................................... 1
1.2 Hepatite C ............................................................................................................. 3
1.2.1 Epidemiologia mundial ....................................................................................... 3
1.2.2 Epidemiologia no Brasil e no Amazonas ............................................................ 5
1.3 Fatores de risco e transmissão ............................................................................. 6
1.4 Período de incubação e diagnóstico ..................................................................... 8
1.4.1 Patogenicidade e hepatite C crônica ................................................................ 12
1.5 Ultrassonografia .................................................................................................. 15
1.5.1 Anatomia Ultrassonográfica do fígado ............................................................. 16
1.5.2 Hepatopatias difusas ........................................................................................ 18
1.6 Dopplervelocimetria colorida ............................................................................... 18
1.6.1 Doppler da veia porta ....................................................................................... 20
1.6.2 Doppler das veias hepáticas ............................................................................ 22
1.6.3 Doppler da artéria hepática .............................................................................. 22
1.6.4 Doppler da artéria esplênica............................................................................. 23
1.7 Biópsia Hepática ................................................................................................. 23
1.8 Outros métodos diagnósticos .............................................................................. 28
1.8.1 Elastografia ...................................................................................................... 28
1.8.2 CEUS (Ultrassonografia com Contraste) .......................................................... 28
2 OBJETIVOS ........................................................................................................... 30
2.1 Geral.................................................................................................................... 30
2.2 Específicos .......................................................................................................... 30
3 METODOLOGIA .................................................................................................... 31
3.1 Modelo de estudo ................................................................................................ 31
3.2 População de estudo ........................................................................................... 31
3.2.1 Participantes..................................................................................................... 31
3.2.2 Tamanho da amostra ....................................................................................... 31
3.2.3 Critérios de inclusão ......................................................................................... 32
3.2.4 Critérios de exclusão ........................................................................................ 32
3.2.5 Procedimentos ................................................................................................. 32
3.2.6 Protocolo de Ultrassonografia .......................................................................... 33
3.2.7 Metodologia estatística ..................................................................................... 37
3.2.8 Aspéctos éticos ................................................................................................ 38
4 RESULTADOS ....................................................................................................... 39
5 DISCUSSÃO .......................................................................................................... 53
6 CONCLUSÃO ........................................................................................................ 59
7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................................... 60
8 ANEXOS ................................................................................................................ 70
1
1 INTRODUÇÃO
1.1 O Vírus HCV
No ano de 1989 foi identificado, por Choo et al.1, através do isolamento de um
clone de cDNA (DNA complementar) do sangue de um paciente com hepatite não-A,
não-B, o agente etiológico da hepatite C, o vírus da hepatite C (HCV)2,3,4 .
Pertencente à família Flaviviridae e ao gênero Hepacivirus, seu tamanho varia
de 30 a 38nm, sendo seu genoma constituído por RNA de fita simples (SS-RNA).5, 6
Seus diferentes genótipos foram reunidos em seis grupos principais e vários
subtipos, por Simmonds et at.7 Sendo estes subdivididos em grupos a, b, c (1a-c,
2a-c, 3a, 3b, 4a, 5a, e 6a)5,6. Além de mutações do vírus da hepatite C, que são
denominadas quasispécies.2,8,9 É considerado um vírus de elevado teor de mutação,
o que justifica o comportamento da relação entre o vírus e seu hospedeiro quanto à
evolução clínica e à lesão tecidual ocasionada por cada genótipo específico do
HCV.9,10,11 A identificação do HCV somente foi possível em 1992, quando exames
laboratoriais responsáveis pela detecção desse vírus foram disponibilizados
comercialmente.12,13
O material genético do HCV, uma molécula de RNA de cadeia simples e
polaridade positiva de aproximadamente 10.000 nucleotídeos, possui 9,7 kilobases,
sendo capaz de codificar poliproteína simples de aproximadamente 3.000
aminoácidos, que, por sua vez, é processada em proteínas funcionais.2,9 A
extremidade 5’ do RNA codifica a proteína do core e duas proteínas de envoltório,
E1 e E2.2 Na extremidade 3’ do genoma viral há seis proteínas de função nãoestrutural: NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B. As sequências 3’ de ambos os
RNAs do filamento positivo e negativo são imprescindíveis para a replicação
viral.5,9,14
O HCV apresenta instabilidade genômica devido a pouca fidelidade funcional
da proteína NS5B, a RNA-polimerase, originando múltiplos genótipos e subtipos do
HCV a cada replicação viral.5, 8,14
2
A proteína E2 do invólucro viral é alvo dos anticorpos anti-HCV e,
principalmente, da região de maior variabilidade do genoma viral. É através das
pequenas alterações que ocorrem nesta região, ao longo do tempo, que os vários
subtipos virais emergentes escapam dos anticorpos anti-HCV.5,15
O
número
de
quasispécies encontrada
no
hospedeiro
parece
estar
relacionado à pressão imunológica, já que costuma ser pequena nas fases iniciais
da doença, com aminotransferases normais, sendo de alta heterogeneidade nos
casos de doença hepática mais avançada e/ou baixa resposta terapêutica.5,8,9
Deste modo, cada paciente infectado pelo vírus da hepatite C pode apresentar
pequenas variações genéticas em sua carga viral. Dada essa grande variabilidade
de expressão do genótipo, as cepas possuem diferentes graus de virulência, que
respondem de formas distintas à terapêutica, além disso, dificultam a atuação de
anticorpos inviabilizando a elaboração de uma vacina especifica contra o vírus.4, 8,15
O HCV infecta as células do hospedeiro através de endocitose, o ácido
nucléico é então liberado e entra em replicação, passando a comandar os principais
mecanismos metabólicos de síntese celular. Após a replicação viral, ocorre a
formação dos vírions, estes saem da célula hospedeira por exocitose e promovem a
lise celular. A disseminação viral se faz através da corrente sanguínea, onde os
novos vírus são envoltos por um complexo lipoprotéico.2
O vírus HCV, em sua relação com a célula hospedeira, é um infectante de
forma persistente e por tempo indeterminado, deste modo, é responsável pelo
elevado número de evolução para cronicidade entre os infectados, número em torno
de 80%.10 Importa ressaltar que, em um único organismo infectado pelo HCV, vários
genótipos, subtipos e quasispécies decorrentes de re-infecções e mutações podem
estar circulantes, garantindo ampla variabilidade clínica e dificultando a eficácia
terapêutica.8
Além da ação citopática sofrida pela célula devido à presença do HCV, a
gênese de muitas alterações sofridas pelo tecido hepático se dá, principalmente, por
resposta imune do hospedeiro.2,10 As lesões celulares são ocasionadas pelos
Linfócitos T citotóxicos, através do mecanismo de apoptose das células infectadas,
3
uma vez que a eficácia na erradicação da infecção está diretamente relacionada à
lise celular, com consequente exposição das partículas virais de forma livre na
circulação.2,16
Apesar da eficiência da resposta imune do hospedeiro, geralmente há falha
na erradicação do vírus HCV dada a grande heterogeneidade genômica deste
patógeno e sua grande capacidade mutagênica.8,10,16 O sucesso, ou não, nesta
eliminação está relacionado ao tipo de resposta imune predominante na defesa
contra o HCV: hospedeiros com forte resposta do tipo Th1 apresentam infecção
auto-limitada, enquanto que aqueles com forte predomínio da resposta do tipo Th2
tendem à cronicidade.2,10
A importância da Hepatite C, em termos de saúde pública, resulta da elevada
probabilidade de evolução para forma crônica e da sua associação com o carcinoma
hepatocelular, terapêuticas pouco eficazes e ausência de vacina para sua prevenção
ou profilaxia pós-exposição.4,10,17,18,19
Desde a identificação e caracterização do vírus HCV, avanços significativos
foram alcançados no entendimento da transmissão, fatores de risco associados,
história natural, diagnóstico e tratamento da hepatite C que possui abrangência
mundial, à despeito das variações geográficas de incidência e prevalência conforme
citado por Martins et al.
4
em sua revisão a cerca da epidemiologia da infecção pelo
vírus da hepatice C.
1.2 Hepatite C
1.2.1 Epidemiologia mundial
A hepatite C é um importante problema de saúde pública no mundo. Estimase que cerca de 3% da população, ou seja, aproximadamente 170 milhões de
pessoas, são portadores crônicos deste vírus em todo o mundo.
4,12,19,20
É
importante destacar que o HCV é o maior responsável pelos casos de cirrose e
transplantes hepáticos no mundo ocidental. 20, 21,22
4
Segundo dados do Ministério da saúde do Brasil31, em 2010, a prevalência da
doença entre doadores de sangue era inferior a 1% em países europeus e no Japão.
No entanto, sabe-se que estudos com grupos selecionados, como doadores de
sangue, podem subestimar a real prevalência da infecçao pelo HCV, como
observado por Martins et al.4, quando ressaltam que a prevalência da infecção
pelo HCV entre doadores na população norteamericana é de 0,6% e na população
geral, os números chegavam a 1,8%, na década de 1990.
Conforme observado por Martins et al.4 a prevalência da infecção pelo vírus
nos diversos países é variada. Oliveira-Filho et al.19 ressaltam que, dentre os países
sul-americanos, o Brasil é o que possui a mais elevada taxa de prevalência, cerca
de 1,6%, sendo considerado por Martins et al.4 como um país de intermediária
prevalência, juntamente com países da Europa, Austrália e alguns países do
continente africano como a África do Sul . A maior prevalência do HCV no mundo,
26% ocorre no Egito, onde o número de infectados aumenta com a idade.3, 4, 21
Em meados da década de 1980, a incidência anual da infecção pelo HCV nos
Estados Unidos era de 150 mil novas infecções, atualmente estima-se que cerca de
3,2 milhões de norte-americanos sejam portadores do vírus HCV.23 Neste País, a
infecção pelo vírus da hepatite C é maior entre os de origem africana (3,2%) e
hispânicos (2,1%), em comparação a não-hispânicos (1,5%).13
A prevalência mundial dos genótipos do HCV é diferenciada, sendo os
genótipos 1, 2 e 3 encontrados em todo o globo. No Brasil, predominam os
genótipos 1 e 3, bem como na Europa Ocidental e Estados Unidos.11,24,26 Os tipos
1b, 2a e 2b são encontrados no Japão e em Taiwan, o tipo 3 é mais prevalente na
Índia e em outras partes da Ásia. O tipo 4 é prevalente no Oriente Médio, o 5 na
África do Sul e o tipo 6 em Hong Kong e Macau.11,23,27,28
O genótipo 1 é o mais frequente nos Estados Unidos, sendo responsável por
70% de todas as infecções. 13 Aproximadamente 75% dos americanos com HCV têm
o genótipo 1 do vírus (subtipos 1a ou 1b), e 20-25% têm genótipos 2 ou 3, com
pequeno número de pacientes infectados com genótipos 4, 5, ou 6.29, 30
5
1.2.2 Epidemiologia no Brasil e no Amazonas
O número estimado de portadores do vírus no Brasil é em torno de 3,2
milhões, segundo dados do Ministério da Saúde. Atualmente a prevalência de
positividade de anti-HCV varia entre 0,9 a 1,9 %, na faixa etária entre 10 a 69 anos
de idade.6,12,17,21,31 O Brasil apresenta a maior taxa de infecção pelo HCV da América
do Sul, 1,6%.19 Os genótipos tipos 1 e 3 são os mais prevalentes neste país.11,24, 26
Em seu artigo de revisão, Martins et al.4 ressaltam a importância de um
inquérito realizado pela Sociedade Brasileira de Hepatologia que demonstrou que
14.527 (1,23%) dentre 1.173.406 doadores de sangue entrevistados apresentaram
anti-HCV positivo nos testes de triagem.
De acordo com o relatório do grupo de estudo da Sociedade Brasileira de
Hepatologia, há prevalência de 73% do subtipo 1 no Amazonas(33). Há evidências
que apontam os Estados da Região Norte como sendo os mais prevalentes para
hepatite C (2,12%) quando comparados a outras regiões brasileiras.4,31,33
No Estado do Amazonas, a maioria dos dados disponíveis estão relacionadas
a doadores de sangue, estudo em hemodialisados e hemofílicos. A prevalência em
doadores de sangue na Amazônia foi de 0,79% em 1999, enquanto a média
brasileira foi de 0,88%. Entre os hemodialisados, a prevalência é de 45,5 %. 33
É importante citar o estudo de Torres et al.26 em que os autores afirmam que
no ano de 2007 a prevalência de pacientes infectados pelo HCV no Amazonas foi de
0,32%. e que a prevalência dos tipos mais implicados foi de 87,1% de genótipo 1 e
12,9% de genótipo 3. Este dado tem relevância quando se avalia a evolução clínica
e resposta terapêutica nestes pacientes, uma vez que é sabido, que o genótipo 1
possui alto grau de patogenicidade, levando à doença de evolução mais grave,
inclusive com resposta pouco favorável ao tratamento com interferon.11, 34
Paraná et al.20 em seu estudo encontraram alta prevalência (3,7%) de
portadores do HCV, estes mesmos autores inclusive, ressaltam que a região
amazônica é uma área hiperendêmica para o vírus da hepatite C. Do mesmo modo,
6
Oliveira-Filho et al.19 reiteram que os estados da região norte brasileira são os que
apresentam índices mais elevados de prevalência do país, algo em torno de 2,12%.
No estudo multicêntrico de Fonseca,33 a Região Norte apresentou uma
prevalência de 2,12%, sendo a maior do Brasil neste ano. Segundo dados do
Ministério da saúde em 2010 a prevalência de anti-HCV na Região Norte entre a
população geral foi de 2,1% e entre doadores de sangue, foi de 0,62 % no Norte,
0,55 % no Nordeste, 0,43% no Sudeste, 0,28% no Centro-oeste e 0,46% no Sul.31
1.3 Fatores de risco e transmissão
O vírus da hepatite C é de transmissão pelo sangue e seus derivados.
Pacientes que receberam transfusão de sangue antes de 1994 são considerados
pacientes de risco para infecção pelo vírus, assim como profissionais da área de
saúde, usuários de drogas intravenosas ou inaladas, pessoas com tatuagem e
“piercing” ou qualquer outro tipo de exposição percutânea.17, 18, 20
A transmissão vertical é rara, entretanto, em pacientes com co-infecção pelo
vírus da imunodeficiência adquirida (HIV) ou com carga viral pelo HCV elevada
(1.000.000 de genoma/ml), a transmissão apresenta maior risco para os recémnascidos (5 a 6%). Nos casos de co-infecção com o vírus da imunodeficiência
adquirida (HIV), as taxas passam para 14 a 17%, ocorrendo a contaminação
provavelmente no momento do parto.13 Martins et al.4 afirmam que na maioria dos
estudos sobre esta temática, as taxas de infectividade variam entre 0% e 20%, com
média de 5%.
A disseminação intrafamiliar pode existir pela exposição de ferimentos abertos
e o uso comum de objetos cortantes como tesouras, alicates de unha e outros
objetos de uso pessoal.4,13
A hepatite C é, atualmente, considerada a principal infecção crônica
transmitida através de sangue e seus derivados.21,34 A transmissão via transfusão
sanguínea, importante fator de contaminação até o início da década de 1990, é hoje
considerada uma exceção, dada a triagem rigorosa dos doadores de sangue e
7
análise das amostras doadas nos Hemocentros.9,11,20,21 Estima-se que cerca de 60%
das novas infecções pelo HCV se dêem através do compartilhamento de agulhas e
seringas por usuários de drogas, sendo este o fator de risco mais importante para a
infecção pelo vírus atualmente.4,6,19,37,38
A transmissão ocupacional do vírus HCV é confinada aos acidentes com
agulhas e outros materiais pérfuro-cortantes contaminados que podem ocorrer com
profissionais da área da saúde.3,4 A incidência média de soroconversão anti-HCV a
partir de uma fonte HCV positivo é 1,8%. Apesar disso, a incidência de
contaminação entre estes profissionais não é maior que a da população em geral,
apresentando uma média de 1% a 2%.21
Outras formas menos comuns de contágio são o contato sexual com
parceiros sabidamente HCV positivos, relações sexuais promíscuas, cujas taxas de
transmissão variam de 0,5 a 2% ao ano.41 Diferente do HBV, vírus da hepatite B, o
HCV está presente em baixas concentrações nos fluidos corpóreos, por isso sua
transmissão via sexual, percutânea e perinatal é bem menor quando comparado ao
vírus B.2,9,21,41,42 Os índices de contaminação por via sexual variam de 6 a 10%.13
Martins et al.4 observaram que este fator de risco é considerado controverso na
epidemiologia da hepatite C. Tengan et al.62 analisaram a transmissão sexual do
HCV em uma população brasileira e encontraram prevalência de 11,8%,
discordando de outras trabalhos.
A infecção pelo HCV é particularmente prevalente em certas populações de
alto risco como pacientes infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
e com insuficiência renal crônica, em hemodiálise. Martins et al.4 encontraram
prevalência de infecção pelo HCV que varia de 19% a 47,2% entre pacientes que
realizam hemodiálise.
A co-infecção pelos vírus HCV e HIV é relativamente frequente entre os
viciados em drogas injetáveis, devido à grande exposição a que estes grupos
apresentam, ocorrendo entre 50% e 75% dos casos, além de também ser prevalente
entre aqueles com comportamento sexual de risco.16,30,43 Braga et al.43 observou
uma prevalência geral de co-infecção HIV/HVC de 5% e foi associado com o uso de
8
drogas ilegais na Amazonia Ocidental. Victoria et al.44 encontraram uma prevalência
de 4,42% de co-infecção HIV/HCV no Amazonas, e a transmissão sexual entre
indivíduos heterossexuais foi a principal via de transmissão naquela população.
1.4 Período de incubação e diagnóstico
O período de incubação do HCV varia de 2 a 26 semanas, com média de 6 a
12 semanas, em função da carga viral adquirida.2 Sabe-se que menos de 20% dos
infectados desenvolverão qualquer sintomatologia durante a fase aguda da doença,
em muitos casos, os indivíduos portadores do HCV só fazem essa descoberta
esporadicamente em triagens nos bancos de sangue, pré-natal no caso das
mulheres em idade fértil, ou, principalmente, quando apresentam sinais clínicos de
cirrose hepática.46 Nos poucos casos em que a doença se apresenta com sintomas
agudos, estes são indistinguíveis das outras formas de hepatites virais.
Apesar de sua alta patogenicidade, é evidenciado que casos de hepatite C
que evoluem de forma aguda fulminante são extremamente raros.22, 46
Nos casos que o paciente permanece infectado, lesões hepáticas começam a
surgir entre 15 e 50 dias e são marcadas pelo aumento da ALT/TGP (alanina
aminotransferase) sérica13. Como é típico das hepatites virais, as transaminases
apresentam um pico de elevação a partir da sétima ou oitava semana após a
infecção, no entanto, esse aumento é discreto, não ultrapassando 15 vezes os
valores de referência, diferente das outras hepatites virais, como as causadas pelos
vírus A e B, que alteram bastante esses valores.47
Os níveis séricos de ALT/TGP e AST/TGO (aspartato aminotransferase) são
indicadores sensíveis de lesão hepática quando se apresentam em valores
elevados, no entanto, não são específicos das hepatites, tampouco exclusivos à
hepatite C.47 É importante ressaltar que níveis de ALT/TGP tendem a elevações
mais proeminentes que AST/TGO quando a hepatite é de origem viral.48,49 No
decurso das hepatites, de uma forma geral, espera-se a elevação moderada de
bilirrubinas, sobretudo da direta, em cerca de 5 a 10 mg/dl, no entanto, a alteração
nos níveis de bilirrubinas não é específica para hepatite de qualquer etiologia viral.
9
Os testes bioquímicos são uma boa opção para determinação de
hepatopatias, no entanto, apesar da boa sensibilidade de alguns marcadores, a
especificidade é comprometida dado o vasto número de alterações orgânicas que
podem culminar com alterações das enzimas hepáticas. Apesar disso, a avaliação
de um grande número de marcadores sorológicos tem grande relevância na previsão
do grau de fibrose hepática segundo Liu et al.50
A atividade de protrombina está normal ou discretamente alterada na maioria
dos casos agudos, no entanto, como a hepatite C cursa, geralmente, com fase
aguda assintomática, não há razões clínicas para prescrição desta avaliação, salvo
casos suspeitos de infecção recente.51
Os anticorpos anti-HCV não costumam ser detectáveis durante a fase aguda,
surgindo cerca de 4 a 20 semanas após a infecção,3 no entanto, a identificação do
RNA viral, por meio de técnicas de PCR se torna possível a partir da primeira
semana pós-infecção, de forma coincidente à elevação das aminotransferases.6, 9
Quando presentes, os sintomas são discretos e incluem astenia, anorexia,
mal-estar ou dor abdominal em 20% a 30% dos casos.52 Quedas abruptas das
aminotransferases previamente muito elevadas, associado a alterações importantes
da atividade de protrombina e à deterioração do quadro clínico é fator sugestivo de
casos graves de hepatite fulminante. 22, 46
Apesar do diagnóstico de Hepatite C dificilmente ser realizado durante a fase
aguda, quando há suspeita mediante epidemiologia e presença de alguma
sintomatologia, pode-se solicitar o anti-HCV, exame sorológico que é capaz de
indicar contato prévio com o vírus, embora não possa definir o tempo decorrente de
infecção.6, 42 No entanto, não é esperada sua positividade durante o episódio agudo
apesar de que este marcador sorológico pode apresentar-se positivo em alguns
casos. Geralmente, a presença do anti-HCV só é detectada no soro entre 10 e 15
semanas após o início do quadro clínico.6 A manutenção do RNA-HCV por mais de
seis meses após a infecção caracteriza a infecção crônica, fator coincidente com
cerca de 80% dos casos de infecção. 6, 9, 10
10
A pesquisa de anti-HCV deve ser realizada, inicialmente, através do método
ELISA, sendo, desta forma, um exame de triagem.9,42 Um resultado positivo no
exame de triagem exige reanálise através de testes confirmatórios, estes podem ser
o Imuno-blot (RIBA) ou a pesquisa de RNA-HCV pela técnica de reação de cadeia
de polimerase (PCR), principalmente em indivíduos considerados de baixo risco
como os doadores de sangue. Em pacientes de alto risco para o HCV com exame
de triagem positivo, não há necessidade de testes confirmatórios, dado o alto valor
preditivo nesses casos.9,11,16,42,54 Em crianças cuja infecção ocorreu de modo
vertical, geralmente é possível observar positividade de anticorpos anti-HCV por até
seis meses do pós-parto, em razão da passagem transplacentária destes anticorpos
através da circulação materno-fetal.9
A sorologia e a avaliação através de PCR para diagnóstico de hepatite C são
variáveis de acordo com o tempo de infecção e com a forma clínica da doença.46
Pacientes cuja infecção pelo HCV é precoce apresentam anti-HCV negativo e PCR
com HCV-RNA positivo, deste modo, o vírus está presente, mas os anticorpos
contra o HCV ainda não estão disponíveis na circulação devido à ausência de
viragem sorológica nestes casos. Pacientes em que a avaliação diagnóstica se dá
de forma tardia em relação à infecção podem, ou não, apresentar anti-HCV positivo,
no entanto, o PCR para HCV-RNA é sempre positivo. Quando, após quadros agudos
de hepatite C, os pacientes estão incluídos entre os 20% que não desenvolvem a
forma crônica e, deste modo, evoluem para a cura da infecção, o anti-HCV está
positivo, mas o RNA viral será negativo.55
Entre os que evoluem para hepatopatia crônica pelo HCV, que sabidamente
são a maioria, apresentam anti-HCV e HCV-RNA positivos, no entanto, em
pacientes portadores de hepatite C crônica que obtiveram sucesso com tratamento,
o HCV-RNA torna-se negativo, permanecendo positivo o anti-HCV.55
Além da avaliação sorológica através das dosagens de anti-HCV, exames
específicos bastante úteis para diagnóstico das hepatites, inclusive capazes de
determinar o tipo viral implicado na infecção, são os de biologia molecular, que
apesar do alto custo e nem sempre disponíveis, se firmaram como úteis para
11
confirmação diagnóstica, como pode ser observado no estudo de Oliveira-Filho et
al.19
A avaliação diagnóstica através de exames de biologia molecular é centrada
na detecção do material genético viral, o HCV-RNA, no sangue do indivíduo
portador. Estes testes podem ser: qualitativos, quando indicam presença ou
ausência do vírus no sangue analisado; quantitativos, capazes de indicar a carga
viral presente na amostra analisada; ou de genotipagem, quando indicam o genótipo
viral envolvido na infecção.42
As técnicas para o estudo de amostras sanguíneas através da biologia
molecular são muitas, e a escolha do melhor método é dependente da informação
clínica que se deseja obter: presença ou ausência de vírus, avaliar presença de
replicação viral, identificar genótipos virais e até pesquisa de mutações no genoma
viral, etc.16 A PCR é uma das mais utilizadas para confirmação diagnóstica,
amplificando parte do genoma do vírus, sendo, deste modo, extremamente sensível.
Por esta razão, para confirmação diagnóstica de hepatite C aconselha-se a
determinação qualitativa do RNA-HCV, de preferência por este método. 9,16
Em pacientes suspeitos de infecção pelo HCV, a avaliação através de biologia
molecular é útil na confirmação ou exclusão diagnóstica em pacientes expostos,
inclusive exposição vertical. Naqueles infectados, o método é útil na detecção de
viremia, para o monitoramento terapêutico e na avaliação de resposta viral
sustentada da hepatite crônica.6,16
Um aspecto relevante na evolução clinica da hepatite C crônica é a ocorrência
de surtos repetidos de lesão hepática, repercutindo nos níveis séricos alterados de
aminotransferases, resultante da reativação de uma infecção preexistente ou da
emergência de um novo subtipo do HCV recém-mutado endógeno.16,49 A infecção
persistente e crônica causada pelo vírus C é a principal característica do HCV, a
despeito de sua natureza aguda assintomática, sua evolução tende à cronicidade e
leva à cirrose em torno de 20 anos após a infecção aguda.15, 21, 30
12
1.4.1 Patogenicidade e hepatite C crônica
A infecção crônica pelo HCV é indolente e de evolução lenta, podendo
perdurar por anos ou décadas. O seu quadro
clínico é amplo, variando desde
formas assintomáticas com enzimas normais até a hepatite crônica ativa, cirrose e
hepatocarcinoma.2,9 No entanto, um pequeno número pode apresentar sintomas
inespecíficos como fadiga crônica e desconforto no hipocôndrio direito.13, 45, 56
Deste modo, estas manifestações clínicas são determinadas por inúmeros
fatores como etiologia e intensidade das complicações consequentes aos graus da
insuficiência hepatocelular e da hipertensão portal. Ademais, o diagnóstico da
hepatopatia crônica pelo HCV, assim como na maioria dos pacientes com infecção
aguda, pode ser incidental ou através da descompensação clínica, caracterizado por
ascite, icterícia, hemorragia digestiva, encefalopatia, perda de massa muscular,
sinais de desnutrição e deficiência vitamínica, epistaxes, gengivorragias e hematúria,
entre outras.9, 51
Um componente importante da hepatopatia crônica é a hipertensão portal
que, quando grave, é responsável por inúmeras complicações e elevadas taxas de
mortalidade.58 A hipertensão portal corresponde à elevação da pressão na veia porta
devido ao aumento da resistência do parênquima hepático e a diminuição da
velocidade do fluxo sanguíneo, cujo valor normal é em torno de 15 cm/s.57, 58
Cirrose e insuficiência hepática crônica são as principais causas de
morbidade e mortalidade nos Estados Unidos.2
Estatisticamente, pacientes do sexo masculino, usuários de bebida alcoólica e
aqueles que têm co-infecção com outros vírus da hepatite ou HIV são pacientes com
riscos adicionais para o desenvolvimento de cirrose em portadores de hepatite C
crônica. Além disso, o risco de hepatocarcinoma é maior nos cirróticos com coinfecção pelo HBV.56
O papel do HCV na gênese do hepatocarcinoma parece estar relacionado à
sua persistência, causando lesão hepática crônica e inflamação, acompanhadas de
13
regeneração com cicatrização hepática.5 Os hepatócitos, providos de atividade
mitótica, e envoltos em um microambiente alterado pelo HCV, tendem à instabilidade
genética e à alteração dos mecanismos de controle celulares, culminando em
carcinoma hepatocelular.59
Acredita-se que as lesões hepáticas impostas pelo HCV são imuno-mediadas,
sendo a lesão hepatocelular causada pelo reconhecimento imunológico e destruição
da célula infectada e não devido à ação citopática viral: esta é a hipótese que tenta
justificar os danos hepáticos na hepatite C, mais aceita atualmente.9 A dinâmica
desse processo mostra-se extremamente variável, fazendo com que a reação necroinflamatória do fígado tenha diferentes intensidades.9
Outro aspecto importante da patogenia da hepatite C é o fato de que algumas
proteínas virais teriam capacidade de alterar a dinâmica celular a ponto de interferir
em processos celulares como proliferação, diferenciação ou apoptose, fato este
importante na carcinogênese hepática imposta pelo vírus.16, 60
Vários estudos demonstram que 20% dos portadores crônicos do HCV
evoluem para cirrose e entre 1,0 a 4,0% desenvolvem carcinoma hepatocelular.9,13,65
A avaliação da extensão da fibrose hepática é imprescindível na definição deste
prognóstico e fundamental para o bom manejo clínico de doenças crônicas do
fígado.50
Muitos estudiosos acreditam que o genótipo e a carga viral possam estar
implicados na evolução da hepatite crônica pelo HCV, no entanto, tal constatação
não é unânime na literatura.61 Porém, é inquestionável que a evolução da doença
em pacientes portadores do HCV de genótipo 1b cursa com lesões hepáticas mais
graves e pior resposta terapêutica quando comparado a outros genótipos virais.62
Rezende et al.2 em seu trabalho sobre Hepatite C, discutem que a taxa de evolução
para cronicidade era 92% nos pacientes expostos à infecção pelo genótipo 1b,
comparada com 33% a 50% em pacientes expostos a outros genótipos do HCV.
Contudo, apenas fatores relacionados ao vírus não são suficientes para
elucidar os mecanismos de progressão da lesão hepática. Fatores do hospedeiro
14
como sexo masculino, idade (havendo pior prognóstico naqueles com idade superior
a 40 anos), tempo de infecção, a predominância do tipo de resposta imune, uso de
álcool (acima de 50 gramas/dia) ou outras drogas hepatotóxicas ou co-infecções
(HIV e HBV) são importantes para o prognóstico do paciente.13,16,63
Enquanto as células Th1 secretam interleucina 2 (IL-2) e interferon gama
(INF- γ) estimulando a resposta anti-viral do hospedeiro, as células Th2 produzem
interleucinas 4 e 10 (IL -4 e IL-10), que estimulam a formação de anticorpos, inibindo
a resposta Th1.2 Apesar de ainda pouco esclarecido, esse desequilíbrio entre as
respostas Th1 e Th2 seria responsável pela persistência do HCV na célula
hospedeira e estaria, inclusive, relacionado com o grau de gravidade da lesão
hepática.9, 64
Por ser a hepatite C uma doença que cursa com 80% de cronicidade, uma
vez que há reservatório substancial de indivíduos infectados com o HCV atualmente,
somente se espera o aumento da prevalência de doença hepática crônica evoluindo
para cirrose e carcinoma hepatocelular nas próximas décadas.22 Dos pacientes
crônicos, aproximadamente de 20 a 30 % desenvolvem cirrose e destes, de 1 a 4%
desenvolvem câncer hepático.13, 65
Dada à debilidade imunológica em pacientes imunossuprimidos, a doença
evolui mais rapidamente para cirrose e hepatocarcinoma quando comparada aos
imunocompetentes, esta observação é bastante nítida quando se compara a
evolução da hepatite C em pacientes HIV positivo com aqueles que apresentam
sorologia negativa para HIV.6, 16, 23, 30
Na fase de cirrose descompensada (fibrose difusa com formação de nódulos),
aparecem complicações que podem ser fatais para o paciente, tais como varizes de
esôfago, ascite e encefalopatia. A cirrose descompensada está associada com o
aumento da mortalidade e à necessidade de transplante hepático. A progressão
para cirrose descompensada, em 05 anos, é de aproximadamente 18%.12,13,66
A cirrose é a principal causa de hipertensão portal intra-hepática no Ocidente,
sendo responsável por 90% dos casos.67 Na hipertensão portal ocorre retenção de
15
sódio e água (ascite e edema), hiperesplenismo (trombocitopenia), “shunts”
portossistêmicos (hemorroidas e dilatação venosa em abdome) e varizes
esofágicas.67
A taxa de mortalidade de pacientes com cirrose, em cinco anos, é de
aproximadamente 13%, sendo que 70% desses pacientes morrem devido ao
desenvolvimento de carcinoma hepatocelular.66 Sabe-se que a sobrevida de cinco
anos é menor que 5%.13
Apesar dos esforços, ainda não há vacina contra o vírus da hepatite C,
tampouco profilaxia eficaz pós-exposição.4,8 A redução do número de novos casos
ainda só é possível mediante medidas de prevenção primárias e secundárias, além
da promoção em saúde para conscientização pública.19,22 Em 2010, a Assembléia
Mundial da Saúde aprovou uma resolução em prol de um maior controle das
hepatites virais, dado o seu caráter endêmico em várias regiões do mundo,
constituindo-se em um problema de saúde pública mundial, dada suas elevadas
morbidade e mortalidade.2,23 Deste modo, enfatiza-se a importância da vigilância
sanitária para hepatite C afim de que possam ser evitadas complicações como
insuficiência hepática, hepatocarcinoma e morte causada pela hepatopatia de longa
data.6, 22
1.5 Ultrassonografia
O ultrassom é produzido por vibrações de moléculas estimuladas por uma
energia mecânica que formam ondas de som de alta frequência com mais de 20.000
ciclos por segundo (20kHz). Essas ondas são inaudíveis para o ouvido humano e
são transmitidas em feixes.68.
As ondas mecânicas (ultrassom) são produzidas por transdutores com cristais
piezoelétricos que emitem as ondas de propagação do som e atravessam os
diferentes tecidos. Os ecos emitidos retornam ao transdutor, são amplificados pelo
aparelho de ultrassonografia e formam imagens para estudo. A obtenção das
imagens pelo ultrassom é realizada na exibição em tempo real em escala de cinza
16
de modo B (bidimensional). Nessa forma é possível avaliar tanto a anatomia como o
movimento, identificando diferenças sutis na ecogenicidade dos tecidos estudados.69
A escolha dos transdutores é baseada na profundidade dos tecidos a serem
estudados. Para o estudo de estruturas mais profundas no abdome ou pelve, com
12 a 16 cm de distância da pele, são necessários transdutores de baixa frequência,
em torno de 2,5 a 3,5 MHz. Esses transdutores que apresentam uma frequência
menor têm um comprimento de onda maior e alcançam, também, maior
profundidade, pois a penetração do feixe sonoro aumenta à medida que a frequência
da onda diminui.68
O exame ultrassonográfico depende basicamente de três variáveis: o
examinador, o equipamento e o paciente. Embora o biotipo do paciente não
contraindique formalmente a realização do procedimento, sabe-se que a obesidade,
assim como grande distensão gasosa, são condições desfavoráveis à penetração do
feixe do ultrassom.70
A ultrassonografia é o método de escolha para a avaliação inicial do fígado,
tanto nas hepatopatias crônicas como na pesquisa de lesões focais.65 O seu uso, no
estudo das hepatopatias crônicas, vem adquirindo grande importância, pois tem alta
sensibilidade e especificidade, quando comparado com as alterações anátomoclínicas.71 Apresenta uma concordância de 74 a 88% para detecção de cirrose
hepática, quando a biópsia hepática ou a avaliação macroscópica é utilizada como
referência.65
1.5.1 Anatomia Ultrassonográfica do fígado
O fígado localiza-se no hipocôndrio direito e funcionalmente pode ser dividido
em três lobos: o lobo direito, o lobo esquerdo e o lobo caudado.67
O fígado é examinado ao ultrassom com o transdutor de tempo real convexo,
com frequência de 3,5 a 5 MHz. A varredura deve ser nos planos sagital, transversal
e oblíquo, incluindo cortes através dos espaços intercostais e subcostais. A
varredura deve ser executada nos planos com inclinação craniocaudal e látero-
17
lateral, em inspiração profunda, com 6 horas de jejum, para que os gases intestinais
estejam limitados e a vesícula biliar não esteja contraída.67
O aspecto ecográfico normal do fígado demonstra um parênquima de
ecogenicidade homogênea, superfície lisa e bordas finas. As veias hepáticas direita,
média e esquerda situam-se adjacentes aos ramos segmentares da veia porta e
demarcam planos interlobares e intersegmentares no parênquima hepático.72
Na hepatimetria normal, o diâmetro longitudinal na linha hemiclavicular média
do lobo direito deve ter de 9 a 15,5 cm e o lobo esquerdo, medido longitudinalmente
na linha mediana, mede de 6,6 a 10 cm.73
O suprimento sanguíneo do fígado é duplo, ele recebe sangue, tanto da veia
porta como da artéria hepática. Os ramos da artéria hepática acompanham a veia
porta. As veias hepáticas direita, média e esquerda drenam para a veia cava inferior
e, como a veia porta, não possuem válvulas.72
Pela divisão de Couinaud, mais utilizada na ecografia, o fígado é dividido em
oito segmentos: segmento I, lobo caudado; segmento II, segmento lateral do lobo
esquerdo (superior); segmento III, segmento lateral do lobo esquerdo (inferior);
segmento IV, segmento medial do lobo esquerdo; segmento V, segmento anterior do
lobo direito (inferior); segmento VI, segmento posterior do lobo direito (inferior);
segmento VII, segmento posterior do lobo direito (superior), segmento VIII,
segmento anterior do lobo direito (superior).67
A divisão hepática, segundo Couinaud, baseia-se nos segmentos porta e tem
importância tanto funcional como patológica. Cada segmento tem seu próprio
suprimento sanguíneo arterial, porta e venoso hepático, como também vasos
linfáticos e drenagem biliar.67
18
1.5.2 Hepatopatias difusas
As características ultrassonográficas das hepatopatias são paralelas aos
achados histológicos. Na fase inicial das hepatopatias difusas e em casos de
hepatite crônica, o aspecto ultrassonográfico pode ser normal.67
Nas hepatites agudas, as alterações se apresentam com aumento da
ecogenicidade
do
parênquima
hepático
e
da
parede
dos
vasos,
hepatoesplenomegalia e espessamento das paredes da vesícula biliar. Em alguns
casos, tal espessamento pode ser confundido com a presença de colelitíase. No
entanto, esse padrão pode não ser identificado e a ecografia pode estar normal nas
fases iniciais e até mesmo nos casos de hepatite crônica.67
A esteatose hepática pode ser focal ou difusa e corresponde à degeneração
gordurosa do fígado por um distúrbio metabólico.
Apresenta três graus: leve,
moderada e grave que apresentam características ultrassonográficas bem definidas
pela alteração da ecogenicidade do parênquima hepático. As alterações variam de
uma mínima atenuação do feixe sonoro com visibilização normal dos vasos
hepáticos e diafragma até uma acentuada atenuação do feixe sonoro, com
penetração insuficiente do feixe e visibilização deficiente ou nula do lobo direito e
dos vasos hepáticos e diafragma.67
Os padrões ultrassonográficos da cirrose incluem redistribuição do fluxo,
ecotextura
grosseira,
superfície
nodular,
hipertensão
portal
com
ascite,
esplenomegalia e varizes. Pode-se encontrar aumento do lobo esquerdo ou
aumento do lobo caudado.67
1.6 Dopplervelocimetria colorida
A Dopplervelocimetria é um método de avaliação das hemácias no interior
dos vasos, onde os feixes de ultrassom com frequências conhecidas são produzidos
através das vibrações dos cristais piezoelétricos. Esses feixes, ao encontrarem as
hemácias, são refletidos e geram sinais elétricos, que são transformados em sinais
19
auditivos e apresentados em forma gráfica no vídeo do equipamento sendo
denominados de sonograma.74
Além da velocidade de fluxo, outros índices são estudados na avaliação de
fluxos arteriais. São os índices de resistência (IR) e pulsatilidade (IP), que são
cálculados pelas fórmulas IR = S-D/S e o IP= S-D/Vm, nas quais S é a velocidade
sistólica máxima, D é a velocidade diastólica final e Vm é a velocidade média ao
longo do ciclo.65
O suprimento sanguíneo no fígado normal é derivado em 70% do sistema
portal e em 30% da artéria hepática17,28. O Doppler colorido pode demonstrar a
presença e a direção do fluxo sanguíneo no sistema portal e mensurar as
velocidades do fluxo intravascular.75
Com o advento do Doppler, as alterações hemodinâmicas secundárias e as
hepatopatias crônicas puderam ser avaliadas de forma não-invasiva, bem como o
padrão vascular das lesões focais.
A ultrassonografia com Doppler possibilita
detecção da diminuição da velocidade de fluxo e o aumento de calibre da veia porta,
duas características da hipertensão portal.75, 80
Na
evolução
das
hepatopatias
difusas
para
cirrose,
as
alterações
hemodinâmicas estão presentes, com a alteração progressiva da perfusão regional e
global do fígado, levando à diminuição do fluxo portal e aumento do fluxo arterial.65
Mais recentemente foi introduzido o estudo dos índices de impedância das
artérias esplênica e hepática no acompanhamento desses pacientes. Esses índices
estão
aumentados
na
hipertensão
portal
e
em
pacientes
com
varizes
gastroesofágicas.65,76,77,78 O índice de pulsatilidade (IP) na artéria hepática dos
pacientes com cirrose está aumentado em comparação aos pacientes normais.77
O estudo dopplervelocimétrico deve compreender as veias hepáticas, a veia
porta, as artérias esplênica e hepática, como também a pesquisa da presença de
dilatação na veia gástrica esquerda, como marcador para a presença de varizes de
20
esôfago e a presença de circulação colateral pela presença de recanalização da veia
paraumbilical.65
1.6.1 Doppler da veia porta
A veia porta é formada pela confluência da veia esplênica com a veia
mesentérica superior. Segue um trajeto cranial direito, acompanhando o curso da
artéria hepática e do colédoco, com um calibre máximo de 12 mm. As medidas
devem ser feitas com o paciente na posição dorsal e respiração normal. Um
diâmetro maior que 12mm na veia porta indica hipertensão portal com alto grau de
sensibilidade (100%) e baixa especificidade (45 a 50%).65, 79
O exame com Doppler pulsado da veia porta evidencia um fluxo com padrão
de onda monofásica com variações da velocidade induzidas pela respiração. Na
inspiração ocorre aumento da pressão devido à compressão exercida pelo fígado,
consequentemente com redução da velocidade de fluxo sanguíneo.65, 72, 79
A direção do fluxo normal na veia porta é hepatopetal (em direção ao fígado),
com leve ondulação e laminar, apresentando variação respiratória. A velocidade
média de fluxo portal normal é de aproximadamente 15,9 cm/s +/- 2,8. O valor de 15
cm/s foi considerado o melhor ponto de corte em estudos na detecção de
hipertensão portal, com alta sensibilidade e especificidade de 88 e 96%,
respectivamente.65
A obtenção das velocidades médias na veia porta é realizada em tempo real
nos equipamentos atuais. Os traçados devem ter de quatro a seis ciclos por
segundo. A posição do cursor deve ser central na veia porta com volume de amostra
menor que o vaso, logo após o cruzamento com a artéria hepática, respeitando um
ângulo de incidência menor que 60º.79
Na hepatopatia crônica ocorre aumento da resistência ao fluxo portal, com
consequente dilatação da veia porta, diminuição da velocidade e do volume de fluxo
portal. Com o desenvolvimento de hipertensão portal, o fluxo na veia porta oferece
ainda maior resistência, e as flutuações com a respiração podem desaparecer,
21
adquirindo um padrão de onda contínuo. Com a evolução da doença, o fluxo podese tornar bifásico e ocorrer inversão na direção do fluxo, o que pode acontecer,
também, na veia esplênica, tornando-se hepatofugal (fugindo do fígado).79
Com a evolução da hipertensão portal, surge a circulação colateral. As vias
mais comuns são a recanalização da veia paraumbilical, vasos gástricos curtos,
gástrica esquerda, vasos retroperitoniais e espleno-renais.65
A velocidade e o volume de fluxo da veia porta podem estar normais em
pacientes com hipertensão portal devido a mecanismos compensatórios de alto
débito vindo dos órgãos abdominais, em especial pela esplenomegalia e pela
circulação colateral pela recanalização da veia paraumbilical. As colaterais esplenorenais reduzem o fluxo portal, podendo levar ao aparecimento de fluxo hepatofugal.
Este sinal é considerado um indício de cirrose e hipertensão portal em grau
avançado.65, 79
Embora haja concordância na literatura de que a velocidade portal está
diminuída na cirrose, existem variações nos parâmetros absolutos tanto em
pacientes normais como em pacientes cirróticos. Existem vários fatores nas medidas
do Doppler, como variação interobservador, diferentes populações e diferentes
equipamentos.65, 75, 76, 77
Essas dificuldades levaram ao estudo de índices mais confiáveis, tais como o
índice de congestão e o índice vascular hepático, como também os índices de
pulsatilidade e resistência da artéria hepática e esplênica.65
O índice de congestão descrito por Moriyasu et al.80 tem sido utilizado para
diagnóstico de cirrose e hipertensão portal. Ele considera o aumento da área
seccional da veia porta e a diminuição de velocidade para cálculo. O índice é
cálculado pela razão da área seccional da veia porta (cm²) e velocidade média de
fluxo (cm/s), sendo considerados valores normais iguais ou abaixo de 0,07 cm/s.80
22
1.6.2 Doppler das veias hepáticas
As veias hepáticas são estruturas tubulares com paredes finas, que
convergem para a veia cava inferior, próximo à entrada do átrio direito. Na
população geral apresentam três ramos principais: ramo direito, médio e esquerdo.
65
O padrão de onda normal das veias hepáticas é trifásico, refletindo a
hemodinâmica normal do átrio direito, e o fluxo é pulsátil, sincrônico com a veia cava
inferior. Alterações morfológicas do parênquima hepático reduzem a complacência
da parede das veias hepáticas com perda da sua fasicidade, tornando-se bifásica e,
numa etapa mais avançada, monofásica.65
1.6.3 Doppler da artéria hepática
A artéria hepática comum origina-se do tronco celíaco, embora haja variações
anatômicas. Apresenta padrão de fluxo arterial com baixa resistência. A artéria
hepática apresenta aumento de resistência na hepatopatia crônica e na cirrose.65
O índice de resistência da artéria hepática nos pacientes com hepatopatia
crônica viral é influenciado pelo grau de fibrose, com diferença significativa entre
pacientes com hepatopatia crônica e cirrose e indivíduos normais.75
Os valores normais para o índice de resistência da artéria hepática são
menores ou iguais a 0.66 e os índices de pulsatilidade são menores ou iguais a
1,1.75
Novos índices foram introduzidos na tentativa de melhorar a acuidade
diagnóstica do método. O índice vascular hepático (IVH) é calculado pela razão
entre velocidade máxima da veia porta e o índice de pulsatilidade da artéria hepática
(Vmax/IP). O valor normal do índice vascular hepático para o diagnóstico de cirrose
e/ou hipertensão portal é igual ou maior que 12 cm/s, com uma sensibilidade de 97%
e especificidade de 93%.77
23
1.6.4 Doppler da artéria esplênica
A hemodinâmica esplênica tem papel importante nos pacientes com cirrose e
hipertensão portal. Os índices de impedância esplênicos estão aumentados na
cirrose hepática e refletem a resistência portal.75 Os índices dopplervelocimétricos
são calculados em topografia intraparenquimatosa esplênica e são considerados
patológicos valores de índices de resistência (IR) maior ou igual a 0,63 e de índice
de pulsatilidade (IP) maior que 1,0.75
1.7 Biópsia Hepática
O diagnóstico de fibrose é morfológico e estabelecido pela análise
histopatológica da biópsia hepática, sendo considerado o padrão ouro para este
propósito. Tendo baixa morbidade e mortalidade com risco de hospitalização
prolongada em torno de 1% a 5% e de óbito em torno de 1/10.000 biópsias.
Apresenta diferentes classificações (Metavir, Ishak, Knodell, SBH e SBP) com
importantes diferenças, além da variabilidade inter e intra-observadores, sendo
essencial para uma boa reprodutibilidade e análise histopatológica um tamanho
adequado do fragmento. Dessa forma, 1,5 cm seria o tamanho mínimo e ideal um
comprimento de 2,5 cm para uma boa reprodutibilidade. Atualmente tem-se buscado
alternativas não invasivas, por exemplo, marcadores biofísicos e exames de
imagem.81
A primeira biópsia hepática para fins diagnósticos foi realizada em 1923.
Desde então, a técnica tem sido modificada e, devido sua baixa morbidade e
mortalidade, têm sido usada amplamente para diagnóstico e acompanhamento de
doenças hepáticas.82 A análise histológica é fundamental no diagnóstico de doenças
como hemocromatose, hepatite autoimune, colangite esclerosante e cirrose biliar
primária, sendo também necessária no estadiamento e controle de tratamento das
hepatites virais, com destaque para aquelas que cursam com cronicidade como a
hepatite B e a C.83
A avaliação hepática através da biópsia é o melhor método, atualmente, para
o diagnóstico e prognóstico das hepatopatias crônicas. Além disso, o exame é útil
24
para auxiliar a decisão terapêutica, sendo útil, inclusive, como método de avaliação
da eficácia do tratamento instituído.84, 83
A biópsia hepática está sempre indicada nos casos com marcadores virais
positivos para o HCV e aumentos de ALT.9,49 O diagnóstico histológico é importante
ferramenta para avaliação prognóstica e decisão terapêutica, além de fornecer
subsídios quanto à confirmação da etiologia pelo HCV em casos duvidosos.
49
Strauss9 acredita que em casos de ALT com valores séricos persistentemente
normais, ainda que haja marcadores sorológicos positivos para HCV, apenas
monitorização constante com determinações de ALT a cada 3 meses seria
necessária, havendo necessidade de mudança nesta conduta ao primeiro sinal de
elevação enzimática. As enzimas podem manter-se em níveis normais durante
vários anos, havendo ainda a rara hipótese de soroconversão espontânea, ou seja,
negativação do RNA-HCV, outrora positivo, ao longo do tempo.9,16
Na suspeita de doença hepática crônica, sempre que possível, é desejável
que seja realizada biópsia hepática, podendo esta ser dispensada em pacientes com
evidências clínico-laboratoriais bastante claras de cirrose hepática, ou quando
existam critérios de exclusão. A biópsia hepática é o método mais eficaz para
estabelecer o grau de fibrose e sua velocidade de progressão.83
Os resultados dos exames laboratoriais ou de imagens não fornecem
informações completas nem seguras em relação à tomada de decisão sobre a
necessidade de se indicar o tratamento da hepatite C. Somente a biópsia consegue
demonstrar com maior precisão o estado tecidual hepático.83
A presença de genótipos virais 2 ou 3 pode ser um motivo para se dispensar
a realização da biópsia e se indicar o tratamento, pois estes genótipos apresentam
boa resposta à terapêutica, acima de 70% e até superando os 80% em alguns
casos. Na infecção por outros genótipos, em especial nos genótipos 1 e 4, a
responsividade terapêutica é menor, nestes casos a biópsia é de fundamental
importância.83
25
A fibrose, além do hepatocarcinoma, é o último estágio da doença hepática
causada pelo HCV e a biópsia hepática, continua sendo o padrão ouro para
avaliação da fibrose instituída. 85, Portadores de hepatite C cursam com hepatopatia
crônica com evidências histológicas de inflamação com danos às células e reações
fibróticas cicatriciais. No entanto, variabilidade na distribuição de fibrose hepática é
uma limitação potencial deste método de avaliação. 85, 86
São descritas três técnicas para coleta de fragmento hepático destinado à
histopatologia: percutânea, transjugular e laparoscópica, sendo as duas últimas
indicadas em pacientes com coagulopatia ou ascite, portanto, aqueles que
apresentam contra-indicações para a realização do procedimento via percutânea. 87
A biópsia hepática percutânea é, dentre as vias de coleta, a mais utilizada. É
um procedimento seguro, sendo descrita taxa de mortalidade variando entre 0,1 e
0,01%, incluindo pacientes com neoplasias e insuficiência hepatocítica com
distúrbios da coagulação. Embora infrequente, a principal causa de mortalidade
relacionada ao procedimento é a hemorragia.82 Não existe concordância na literatura
sobre o tempo em que o paciente deve ser acompanhado após a realização da
biopsia, Jorge82 afirma que a hemorragia pode se apresentar clinicamente nas
primeiras 6 horas pós-procedimento, outros autores como Wright.87 sugere que a
alta hospitalar seria segura após a primeira hora após a coleta do fragmento
hepático.
Cholongitas et al.88 em sua revisão afirmam que em 0,3% dos pacientes
ocorre sangramento que pode ser evidente de 3 a 4 horas após procedimento. O
sangramento geralmente cessa espontaneamente e raramente é necessário fazer
transfusão sanguínea.
As dores no local da punção e no ombro direito são frequentes, no entanto,
costumam ser toleráveis. Jorge82 admite que a morbidade é baixa, sendo a
complicações mais comuns: dor intensa (1,5 a 3,0%), hemorragias subclínicas (0,351,6%) e punção de órgãos adjacentes (0,01 a 0,1%), além de peritonite biliar por
laceração dos ductos hepáticos e infecções. São considerados como fatores de
risco
no
procedimento
a
experiência
do
médico,
a
técnica
utilizada
26
(preferencialmente guiada por ultrassonografia) e o número de passagens (ou
tentativas).
Apenas 2 a 4% dos pacientes sofrem complicações e necessitam de
hospitalização. O desconforto é experimentado por até 25% dos pacientes e é o
sintoma mais comum do procedimento e desaparece em 24 horas, respondendo
bem à analgesia comum.
87
Alguns pacientes desenvolvem hipotensão arterial logo
após o procedimento, porém esta condição é transitória podendo ser tratada com
administração de fluidos intravenosos. 88
A biópsia hepática percutânea guiada por ultrassonografia é, portanto segura
em pacientes selecionados, ou seja, excluídos aqueles com condições que
aumentem o risco de hemorragia como encefalopatia, ascite, insuficiência
hepatocítica com icterícia severa e evidência de obstrução biliar extra-hepática,
coagulopatia significativa, doenças graves em outros órgãos (como insuficiência
cardíaca congestiva) ou idade avançada. 82
Existem vários métodos para a classificação histológica de biópsias
hepáticas, mas as amostras coletadas ainda apresentam algumas limitações. Os
estudos de Bedossa et al. 85 e de Cholonguitas et al.88 afirmam que um comprimento
de pelo menos 2,5 cm do fragmento coletado é necessário para avaliar com precisão
a fibrose hepática com uma pontuação semi-quantitativa.
Em 1996, patologistas franceses desenvolveram a Classificação de Metavir,
um método de classificação histológica específica para hepatopatia pelo HCV.84,
85
De excelente reprodutibilidade, principalmente quando comparado ao índice de
Knodell, a classificação de Metavir apresenta superioridade em relação às outras
quanto à avaliação da atividade da lesão, importante fator prognóstico na
hepatopatia crônica, e na reprodutibilidade por diferentes observadores. 84
A atividade inflamatória é medida pelo número de células mononucleares em
torno das chamadas "portas" do fígado e pelo número de hepatócitos lesionados ou
mortos. É necessário destacar que mudanças na atividade necro-inflamatória não
implicam em progressão da doença. Já a fibrose hepática, muito variável nos
27
pacientes com hepatite C, é medida histologicamente em graus. O aumento das
cicatrizes hepáticas, ao longo do tempo, é responsável pelo aparecimento da
cirrose. 83
Na classificação de Metavir, leva-se em consideração o nível de atividade
inflamatória e estágios que indicam a quantidade de fibrose cicatricial. Nesta escala,
a qual mede a necro-inflamação numa escala de zero até 3 (ou 4), e a fibrose numa
escala de zero até 4, totalizando 7 pontos, a medida em que o valor numérico
aumenta, maior o comprometimento hepático devido a presença do HCV e à
resposta imunológica desencadeada. 87
Na avaliação do nível de atividade, é atribuído um número com base na
intensidade das lesões inflamatórias. Essas lesões causam danos culminando em
degeneração e morte destas células. A escala varia de zero a 3 ou de zero a 4
(dependendo do patologista), onde o zero indica nenhuma atividade inflamatória e 3
ou 4 representam atividade inflamatória intensa. 87
Para classificar a fibrose, a escala varia de zero a 4, onde o zero corresponde
à ausência de cicatriz, o 1 indica fibrose portal sem partições (cicatriz em torno da
tríade portal), o 2 indica presença de poucos septos além da tríade portal, o 3 revela
numerosos septos com cirrose e o 4 corresponde à grave cicatriz em torno do
lóbulo, isto é, cirrose.87
Há estreita correlação entre valores séricos das aminotransferases e achados
de biopsia hepática em pacientes com hepatopatia crônica pelo HCV. Na maioria
das pessoas, a descompensação hepática evidente clinicamente só é possível
quando cerca de 80 a 90% do parênquima hepático está comprometido.9
Apesar da boa sensibilidade da biópsia hepática, sendo este o padrão ouro
para a avaliação da fibrose hepática,49 métodos diagnósticos não-invasivos são
necessários devido às limitações e complicações da biópsia.50 Neste contexto, a
ultrassonografia convencional em escala cinza é o exame de imagem de primeira
escolha no rastreamento de hepatopatias sendo de realização mais rápida além de
apresentar menor custo quando comparado a outros métodos como a tomografia
28
computadorizada.50 Além disso, como o fígado é um órgão que se movimenta ao
ritmo dos movimentos respiratórios, a avaliação ultrassonográfica garante imagens
em tempo real, sendo útil como guia de biópsias hepáticas, garantindo melhor
seguridade do procedimento invasivo.
1.8 Outros métodos diagnósticos
1.8.1 Elastografia
A Elastografia por meio de FibroScan é um novo método não invasivo para
avaliação de fibrose hepática medindo a elasticidade do tecido. Realizado por meio
de ultrassonografia com transdutor específico, que emite ondas de leve amplitude e
baixa frequência (50 Hz) em uma velocidade relacionada à elasticidade hepática.89
Sua principal aplicação é na detecção precoce da fibrose avançada e de
cirrose. Ganne-Carrie et al.90 encontraram um ponto de corte ideal de 14,6 KPa para
a detecção de cirrose, mas um corte de 10,0 KPa e 14,1 KPa foi adequado para
atingir uma sensibilidade e especificidade de 95% em pacientes infectados pelo
HCV com cirrose.91, 94
A esteatose hepática, o grau de atividade inflamatória, a ascite e a espessura
do panículo adiposo diminuem a sensibilidade da elastografia.91 Vários estudos
provaram a reprodutibilidade da elastrografia transitória,92,
93, 96
além de ser
reprodutível e independente do operador, explora um volume do parênquima
hepático, que é aproximadamente 100 vezes maior do que o volume de amostra da
biópsia.96
Segundo a literatura, esse método diminui significativamente a indicação de
biópsia hepática.94,
95
O FibroScan
é um método não-invasivo promissor para
detecção de cirrose em pacientes com doença hepática crônica.96
1.8.2 CEUS (Ultrassonografia com Contraste)
O ultrassom de contraste tem sido usado no diagnóstico e avaliação de
cirrose hepática nos últimos 10 anos. As alterações hemodinâmicas que
29
acompanham a cirrose hepática incluem principalmente arterialização do fígado,
shunts intra-hepáticos e um estado circulatório hiperdinâmico.50, 95
Todas essas mudanças levam a uma passagem mais rápida do agente de
contraste quando injetados em uma veia periférica pelo fígado com cirrose hepática
em comparação com fígado normal.50 Liu et al
50
demonstraram que o tempo de
trânsito na veia hepática foi significativamente mais rápido em pacientes cirróticos.
Os estudos apontam que as alterações hemodinâmicas no fígado cirrótico resultam
em tempo de trânsito na veia porta menor em CEUS comparando com o fígado
normal. O tempo de 21 segundos como critério diagnóstico do CEUS de cirrose
hepática com sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e negativo de
100%, 80%, 74% e 100% respectivamente.50
Staub et al.32 usaram um corte de 13 segundos para o diagnóstico de fibrose
grave, com sensibilidade de 78,95%, valor preditivo positivo de 83,33%,
especificidade de 78,57% e um valor preditivo negativo de 83,33%. Deste modo, o
CEUS pode ser um valioso método não invasivo para diagnóstico e avaliação de
cirrose hepática em pacientes que tenham contra-indicação para a realização da
biópsia hepática. No entanto, segundo a literatura sua reprodutibilidade apresenta
dificuldades entre os operadores.32,96,97
30
2 OBJETIVOS
2.1 Geral
Descrever as principais alterações morfológicas e hemodinâmicas em exame
de
ultrassonografia
com
Doppler
colorido
associando
com
os
achados
histopatológicos de pacientes infectados pelo vírus da hepatite C (HCV), atendidos
na Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado.
2.2 Específicos
• Descrever os achados ultrassonográficos do fígado, vesícula biliar, baço e
sistema porta de pacientes infectados pelo vírus da hepatite C;
• Descrever as alterações hemodinâmicas detectadas pelo Doppler colorido;
• Comparar os achados morfológicos e hemodinâmicos com os resultados de
exames histopatológicos.
31
3 METODOLOGIA
3.1 Modelo de estudo
Trata-se de um estudo de teste médico, transversal, descritivo de uma série
de casos com avaliação dos achados ultrassonográficos: alterações morfológicas do
fígado, diâmetro dos vasos e o estudo da hemodinâmica hepática através da
Dopplervelocimetria colorida, para validar com o perfil histopatológico “padrão ouro”
e determinar a acurácia deste teste como método não invasivo de estadiamento de
fibrose em pacientes portadores do vírus da hepatite C, atendidos na Fundação de
Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMT-HVD).
3.2 População de estudo
A população de estudo foi constituída por pacientes com diagnóstico de
infecção pelo HCV, atendidos no ambulatório de hepatites virais da FMT-HVD.
3.2.1 Participantes
No período de treze meses (junho de 2010 a junho de 2011), foram
encaminhados
pacientes
infectados
pelo
HCV
para
o
ambulatório
de
ultrassonografia, a fim de realizar exame ultrassonográfico com Doppler colorido do
fígado, vesícula biliar, baço e sistema porta, como também biópsia percutânea do
fígado
guiada
por
ultrassonografia,
objetivando
pesquisar
as
alterações
morfológicas, hemodinâmicas e histopatológicas. Esses pacientes foram drenados
através da demanda espontânea e, geralmente, encaminhados dos bancos de
sangue, centros de saúde da rede do SUS ou clínicas particulares.
3.2.2 Tamanho da amostra
O tamanho da amostra foi de acordo com a demanda espontânea de
pacientes, do período do estudo, de junho de 2010 a junho de 2011, com uma
amostra de 54 pacientes.
32
3.2.3 Critérios de inclusão
Foram incluídos neste estudo pacientes com diagnóstico de portadores de
anticorpos positivos para o HCV (anti-HCV positivos), sintomáticos ou não, de
qualquer faixa etária e de ambos os sexos, com diagnóstico confirmado pela
positividade para o HCV-RNA.
Os participantes incluídos no estudo concordaram em participar da pesquisa,
mediante assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Anexo I).
3.2.4 Critérios de exclusão
•
Pacientes que apresentem co-infecção com outros vírus, tais como HIV e
VHB;
•
Uso de drogas imunossupressoras;
•
Gestantes.
3.2.5 Procedimentos
Os pacientes foram atendidos no ambulatório de hepatites virais da FMTHVD, com o diagnóstico sorológico e molecular de infecção pelo HCV, conforme a
rotina da instituição, e foram encaminhados para a realização do exame de
ultrassonografia com Doppler colorido e biópsia hepática. No momento do exame
foram informados das finalidades do estudo e demais procedimentos e exames aos
quais seriam submetidos para a realização da pesquisa.
Foi preenchida uma ficha baseada nos dados contidos no prontuário tais
como: nome completo, sexo, idade, estado civil, escolaridade, ocupação, endereço,
número de telefone, naturalidade, nacionalidade, procedência, registro, tempo do
diagnóstico sorológico de hepatite C, PCR HCV-RNA, genótipo, níveis séricos de
33
ALT, AST, GGT, hemograma, plaquetas e TAP, história familiar, história patológica
pregressa, uso de drogas endovenosas e inaladas, uso de cigarro, atividade sexual
sem uso de preservativo, número de parceiros, antecedentes de doença
sexualmente transmissível, uso de “piercings” ou presença de tatuagens, história de
cirurgias, história de procedimentos de risco (colonoscopia, diálise, tratamento
dentário), transfusão de hemoderivados antes de 1992, uso de álcool e realização
de biópsia hepática. As informações que não estavam contidas no prontuário foram
obtidas dos pacientes no momento do exame (Anexo II e III).
3.2.6 Protocolo de Ultrassonografia
3.2.6.1 Orientações aos pacientes
Após o agendamento do dia da realização do exame, os pacientes foram
orientados quanto ao preparo intestinal necessário para a execução do mesmo que
incluiu:
1) Na véspera:
a) No jantar, comer soja de legumes, sem carne.
b) Não ingerir refrigerantes ou bebida alcoólica.
c) Tomar 03 comprimidos de Bisacodil de 5 mg às 16:00 horas do dia
anterior.
2) No dia do exame:
a) Vir em jejum absoluto.
b) Tomar 100 gotas de Dimeticona, por via oral, uma hora antes do
horário marcado para o exame.
c) Não realizar esforço físico uma hora antes do exame.
3.2.6.2 Técnica do exame ultrassonográfico
Os pacientes foram examinados em decúbito dorsal, posição supina, em
inspiração profunda, para avaliação no modo bidimensional, e orientados para
34
manterem a musculatura abdominal relaxada, sem posicionar os braços sob a
cabeça ou cruzar as pernas, a fim de evitar a contratura muscular.
Foi utilizado um aparelho de ultrassonografia da marca GE
com Doppler
colorido, modelo Logic Book XP, com transdutor convexo de 2 a 5 Megahertz (Mhz),
multifrequencial. Foi realizado um corte subesternal, com inclinação cranial e uma
varredura crânio-caudal e látero-lateral, para visualização do lobo direito e,
posteriormente,
do
lobo
esquerdo.
Foi
realizado
o
estudo
da
anatomia
ultrassonográfica do fígado pela segmentação dos lobos direito e esquerdo; na
seguinte ordem: lobo caudado (I segmento); II segmento; III segmento; lobo
quadrado (IV segmento); V segmento; VI e VII segmentos. O VIII segmento não
estudado, pois não é visibilizado pelo método ultrassonográfico.
Para avaliação dos vasos hepáticos foi utilizada uma abordagem subesternal
com angulação cefálica na convergência das veias hepáticas esquerda e média, na
veia cava inferior e no ramo esquerdo da veia porta.
Para avaliação da veia hepática direita e da veia porta foi utilizada uma
abordagem intercostal lateral direita com angulação cefálica, o que auxilia na
obtenção do melhor ângulo para velocidade portal, já que é necessário manter uma
angulação de até 60º do feixe sonoro em relação ao vaso para o cálculo adequado
da velocidade.
Os pacientes foram examinados em respiração neutra para análise dos perfis
de onda e das velocidades de fluxo, pois a inspiração profunda prejudica o estudo. A
inspiração profunda pode levar à Manobra de Valsalva, aumentando a pressão
intratorácica e impedindo o retorno venoso, que nas veias hepáticas torna o fluxo
mono ou bifásico e, na veia porta, leva à diminuição do fluxo.
No estudo da artéria hepática e esplênica foi utilizada abordagem livre, pois o
fluxo arterial não sofre alterações com a mudança de decúbito ou fase respiratória.
A visibilização da vesícula biliar foi obtida através de um corte longitudinal,
subcostal direito, na linha mamária interna, com varredura crânio-caudal e latero-
35
lateral. O baço foi estudado através de um corte longitudinal, na linha axilar anterior
esquerda, em varredura latero-lateral em inspiração profunda.
Os parâmetros utilizados foram as análises do fígado, vesícula biliar e baço
em relação ao tamanho, superfície, ecogenicidade interna do parênquima,
contornos, presença de alterações focais e ou difusas, medida do diâmetro dos
vasos portais, espessura das paredes da vesícula biliar e a composição interna dos
vasos. O fluxo sanguíneo dos vasos hepáticos e esplênicos foi mensurado com o
Doppler colorido, nos pacientes em jejum e em respiração normal. O volume de
amostra foi regulado para um diâmetro menor que o diâmetro dos vasos, o ângulo
corrigido em 60 graus e os traçados do Doppler espectral duravam entre quatro a
seis ciclos.
Os parâmetros ultrassonográficos com Doppler analisados foram: diâmetro da
veia porta (DVP); velocidade de fluxo de sangue na veia porta (cm/s); fluxo de
sangue na veia porta (ml/min) obtido pela fórmula: F = velocidade do fluxo x AVP
(área elíptica da veia porta (cm²) x 60¹º; índice de congestão portal (cm/s) pela
fórmula proposta por Moriyasu: ICP = AVP / velocidade do fluxo; índice vascular
hepático (cm/s) pela fórmula proposta por Iawo: IVH = velocidade de fluxo da veia
porta / índice de impedância da artéria hepática; índices de pulsatilidade e
resistência da artéria esplênica e da artéria hepática calculados pela fórmula: IR = S
– D / S e o IP: S – D / Vm, onde S é velocidade sistólica máxima, D é a velocidade
diastólica final e Vm é a velocidade média ao longo do ciclo. O formato da onda
Doppler e a direção do fluxo sanguíneo no tronco da veia porta e nas veias
hepáticas foram analisados.
Entre as variáveis morfológicas foram incluídas os diâmetros oblíquo do lobo
direito (LHD) e o diâmetro longitudinal do lobo esquerdo (LHE), o lobo caudado,
diâmetro transverso e o diâmetro longitudinal do baço. Superfície hepática (SH),
grau de ecogenicidade do parênquima hepático (EPH), contornos, bordos, lesões
nodulares e volume do fígado. A espessura da parede da vesícula biliar,
ecogenicidade da parede da vesícula biliar e complicações da vesícula biliar como
cálculos e pólipos.
36
3.2.6.3 Técnica da biópsia percutânea do fígado
Os exames ultrassonográficos foram realizados a fim de caracterizar os
aspectos morfológicos do fígado, baço, pâncreas, vias biliares e vasos portais e
hepáticos e marcação do melhor local para a biópsia percutânea do fígado,
conforme a rotina do ambulatório de virologia. A biópsia foi guiada pela
ultrassonografia realizada por um único médico. Foi pedido o consentimento formal
individual para realização de biópsia hepática por método de agulha Tru-cut de 14
gaus de espessura e 15 cm de comprimento.
Todos os pacientes foram internados em esquema de hospital dia. No seu
próprio leito foi puncionada uma veia periférica no membro superior esquerdo para
infusão de soro e medicamentos, foi realizado nesse momento a ultrassonografia
com Doppler colorido e a biópsia percutânea. Inicialmente o paciente foi colocado
em decúbito dorsal para localização da macicez hepática pela percussão em torno
do sétimo espaço intercostal direito, na linha axilar anterior direita e realização de
assepsia e antissepsia com povidine tópico com colocação de campos cirúrgicos.
Após localização da macicez hepática foi realizada anestesia com lidocaína a 2%
sem vaso constritor da pele, tecido celular subcutâneo, borda superior costal, e
cápsula hepática através da introdução lenta da agulha em expiração máxima, até a
“raspagem” da cápsula. Posteriormente incisão de 0,5 cm da pele, com bisturi frio
acima do bordo superior da costela inferior, fugindo do feixe vasculonervoso que
passa no bordo inferior dos arcos costais. A agulha de Tru-cut foi introduzida
fazendo um ângulo de 90° com a pele, após expiração profunda e apnéia com
introdução vagarosa da agulha até aproximadamente 8 cm de profundidade,
observando a transposição da cápsula hepática sentida pela mudança de resistência
e nesse momento, o sistema de duplo corte automático foi acionado e em seguida
se procedia a retirada da agulha.
As amostras de tecido hepático foram coletadas conforme a condição clínica
do paciente e dos resultados dos exames (Anexo IV, pela técnica de agulha Tru-cut
e com determinação do melhor local pela utilização da ultrassonografia no hospital
37
dia da Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, em todos os
pacientes que apresentarem condições mínimas para a realização do procedimento,
sendo que os espécimes coletados deviam apresentar pelo menos 1,5 cm no maior
eixo, sendo imersos totalmente em formol tamponado a 10% e enviados para a
gerência de patologia da FMT-HVD onde foram analisados e classificados conforme
a técnica de METAVIR (Anexo V).
Os fragmentos foram fixados em formol tamponado a 10%. As alterações
histopatológicas foram analisadas através de cortes histológicos, com a espessura
de 5μ corados pela hematoxilina & Eosina, nos fragmentos de fígado devidamente
emblocados em parafina. Os métodos de coloração especial que foram utilizados no
presente trabalho, envolveram as técnicas para Reticulina e Tricrômico de Gomori.
Em cada biópsia foram semiquantificadas as seguintes variáveis histológicas: a)
Alterações Estruturais; b) Infiltrado Inflamatório Portal-Septal; c) Atividade PeriPortal/Peri-Septal, d) Atividade parenquimatosa, padronizada de 0 a 4 tanto para
estadiamento como para a avaliação da atividade necro-inflamatória, indicativas do
grau de alterações arquiteturais (estadiamento) e da atividade necro-inflamatória nos
compartimentos portais, peri-portais, e intra-lobulares. Foi utilizado a classificação de
METAVIR (Anexo V).
3.2.7 Metodologia estatística
Foi desenvolvido
um
sistema
informatizado
de registro médico
de
ultrassonografia e Doppler para inserção das informações. A análise estatística foi
realizada com o programa Statistical Package for the Social Science, SPSS para
Windows versão 17.0 (SPSS inc, Chicago, IL, EUA). As variáveis contínuas foram
avaliadas como médias, desvio padrão e medianas comparadas com análise de
variância entre as médias (ANOVA). As variáveis categóricas foram avaliadas pela
frequência relativa (%) utilizando-se o teste de Fisher e Mann-Whithey. Os testes de
significância foram bilaterais, tendo sido adotado o nível de 0.05 (α = 5 %) p<0,05
(95% IC). A sensibilidade e a especificidade da regra de predição foram estimadas
por meio de uma curva característica de operação do receptor (ROC) e área sob
curva (AUC) foi relatado para preditores independentes.
38
3.2.8 Aspéctos éticos
Os pacientes foram esclarecidos quanto à sua participação no estudo e o seu
consentimento obtido por meio da assinatura do Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido (Anexo I). Na formalização dessa anuência, os pacientes foram
esclarecidos quanto aos riscos e benefícios que envolvera sua participação na
pesquisa, assim como a possibilidade de publicação científica dos dados coletados.
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Fundação de
Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado – FMT-HVD, sob o número 1860-FMTHVD.
39
4 RESULTADOS
Este estudo avaliou 54 pacientes com diagnóstico sorológico e molecular de
infecção pelo HCV, 33 pacientes (61.1%) dos quais eram do sexo masculino, com
idade média de 50.9 anos, e 21 pacientes (38.9%) eram do sexo feminino (Tabela
1).
Tabela 1. Distribuição da população estudada por atributos sócio-demográficos, Manaus - AM.
Variáveis
Sexo
Masculino
Feminino
Idade
0 ---| 15
15 ---| 35
35 ---| 50
50 ---|
Média (DP)
Mediana
n = 54
%
33
21
61,1
38,9
0
4
19
31
0,0
7,4
35,2
57,4
50,96 (±10,17)
51
Dos pacientes estudados, 52 (96.3%) tinham o diagnóstico de hepatite C há
mais de 6 meses e 2 pacientes (3,7%) tinham diagnóstico há menos de 6 meses.
Esses pacientes foram encaminhados ao ambulatório de hepatites virais da FMTHVD, procedentes de outros serviços como bancos de sangue, centros de saúde do
SUS, clínicas em geral ou vinham espontaneamente, após terem conhecimento de
ser portadores do anti-HCV (Figura 1).
Figura 1. Distribuição dos pacientes HCV reativos submetidos ao exame de ultrassonografia segundo
o tempo de diagnóstico, Manaus - AM.
40
A pesquisa de RNA viral e a genotipagem foi realizada em 54 (100 %) dos
pacientes avaliados, sendo 45 (83,3%) do genótipo 1 e 4 (7,4%) do genótipo 2
(Tabela 2). Em relação a carga viral a média foi de 1.247.440 cópias/ml (Log10 6,09).
Tabela 2. Distribuição dos pacientes avaliados segundo o genótipo com infecção pelo HCV,
Manaus-AM.
Genótipo
Genótipo 1
Genótipo 2
Genótipo 3
Genótipo 4
n = 54
45
4
4
1
%
83,3
7,4
7,4
1,9
Os fatores de risco de infecção pelo HCV predominantes na população
estudada foram: cirurgias ou procedimentos de risco, observado em 26 pacientes
(48,1%), o etilismo, em 18 pacientes (33,3%) e história familiar de hepatite pelo vírus
C encontrados em 13 pacientes (24,1) (Tabela 3).
Tabela 3. Distribuição dos pacientes avaliados pela presença de fatores de risco de infecção pelo
HCV, Manaus - AM.
Fatores de risco
Álcool
Cirurgia ou procedimento de risco
Múltiplos parceiros sexuais
Historia Patologia Pregressa de hepatite
HPP Doença Sexualmente Transmissível
História de hemotransfusão
Uso de drogas injetáveis
Historia familiar de hepatite HCV
Tatuagens e piercings
Câncer hepático familiar
n = 54
18
26
3
3
3
13
10
13
12
3
%
33,3
48,1
5,6
5,6
5,6
24,1
18,5
27,8
22,2
5,6
O perfil bioquímico e hematológico empregado para análise dos resultados
foram os valores mais próximos da data da realização do exame ecográfico e da
biópsia percutânea do fígado. Os níveis de ALT estavam aumentados 43 (79,6%)
(Tabela 4).
41
Tabela 4. Distribuição da população estudada pelo perfil laboratorial dos pacientes infectados pelo
HCV, atendidos no ambulatório de hepatites da FMT-HVD, Manaus - AM.
N= 54
ALT
Média
Mediana
DP
Mínimo
Máximo
GGT
88,30 68,07
64,50 40,00
69,70 69,15
22,00
0
364,00 406,00
Glicose Plaquetas Albumina Hemoglobina
95,39
89,50
22,91
75,00
228,00
241,91
250,50
82,97
42,00
346,00
3,70
3,95
0,821
1,30
5,00
13,50
13,45
1,04
10,3
15,5
TAP
92,66
98,60
12,45
58,30
135,00
ALT: Alanina aminotransferase; GGT: Gama-glutamil-transferase; TAP: Tempo de protombina
ativada.
A análise histopatológica dos fragmentos do fígado evidenciou atividade
inflamatória importante em 44 pacientes (81,5%) e fibrose em 42 pacientes (77.7%)
e padrão de cirrose hepática em 5 pacientes (9,3%) (tabela 5).
Tabela 5. Distribuição dos pacientes HCV reativos submetidos ao a biópsia percutânea com agulha
grossa guiados por exame de ultrassonografia classificados segundo a classificação de METAVIR,
Manaus - AM.
Atividade inflamatória
A0
A1
A2
A3
Fibrose
F0
F1
F2
F3
F4
n = 54
1
9
28
16
%
1,9
16,7
51,9
29,6
7
14
12
16
5
13,0
25,9
22,2
29,6
9,3
A0: Ausência de atividade inflamatória; A1: Atividade leve; A2: Atividade moderada; A3: Atividade
acentuada; F0: Ausência de fibrose; F1: Fibrose leve; F2: Fibrose moderada; F3: Fibrose acentuada e
F4: Cirrose.
A hepatimetria realizada pelo ultrassom com corte longitudinal oblíquo no lobo
direito e no lobo esquerdo em corte longitudinal (Figura 2) mostrou uma média do
volume do lobo direito de 13,3 cm e a média do lobo esquerdo de 8,1 cm. Em 3
pacientes (5,6%) estudados foi observado volume do fígado aumentado (Tabela 6).
42
Tabela 6. Distribuição dos pacientes HCV reativos submetidos ao exame de ultrassonografia
segundo as médias da dimensão do fígado, Manaus - AM.
Variáveis
Média
DP Mediana
Mín.
Máx.
Lobo hepático direito oblíquo
13,9
1,20
13,40
10,4
17,0
Lobo hepático esquerdo longitudinal
8,87
1,39
8,95
4,80
11,2
A
B
Figura 2. Exame ultra-sonográfico de paciente com hepatite C demonstrando a hepatimetria (A)
Hepatimetria normal do lobo direito e do lobo esquerdo (B) Lobo direito com aumento de volume
medindo 17,4 cm, Manaus, Amazonas, Brasil, 2010.
Em relação às alterações morfológicas, a superfície do parênquima hepático
apresentou-se com contornos regulares e bordos finos em 54 pacientes (100%) e
ecogenicidade normal em 4 pacientes (7,4%) (Tabela 7). Ao exame ecográfico, 50
pacientes (92,6%) apresentavam aumento de ecogenicidade hepática compatível
com esteatose (Figura 7). Desses, 19 pacientes apresentavam esteatose grau I
(35,2%), 24 apresentavam esteatose grau II (44,4%) e sete
esteatose grau III (13,0%) (Tabela 7).
cursavam com
43
Tabela 7. Distribuição dos pacientes HCV reativos submetidos ao exame de ultrassonografia
segundo a superfície do parênquima hepático, Manaus - AM.
Variáveis
Dimensões do Fígado
Aumentado
Normal
Contornos
Irregulares
Regulares
Bordos
Finos
Rombos
Ecogenicidade
Aumentada
Normal
Grau de ecogenicidade do fígado (n = 50)
I
II
III
N = 54
%
3
51
5,6
94,4
0
54
0,0
100,0
54
0,0
100,0
0,0
50
4
92,6
7,4
19
24
7
35,2
44,4
13,0
O baço foi mensurado no maior eixo longitudinal oblíquo com limite de
normalidade de até 12 cm e o índice esplênico foi calculado pela multiplicação do
diâmetro longitudinal pelo transversal (Figura 3). O índice e o volume esplênico
estavam aumentados em 7 pacientes (13%) e em 47 (87%) estavam normais
(Tabela 8).
Tabela 8. Distribuição dos pacientes HCV reativos submetidos ao exame de ultrassonografia
segundo o volume e o índice esplênico, Manaus - AM.
Variáveis
Baço
Volume aumentado
Volume normal
Índice esplênico
Alterado
Normal
n = 54
%
7
47
13,0
87,0
7
47
13,0
87,0
44
Figura 3. Exame ultrassonográfico de paciente com hepatite C, demonstrando esplenomegalia. Baço
aumentado de volume no corte longitudinal e o índice esplênico de 98, Manaus, Amazonas, Brasil,
2010.
Espessura e ecogenicidade da vesícula biliar foram estudadas no modo
bidimensional com avaliação direta da ecogenicidade da parede, além da medida do
diâmetro da espessura de sua parede (Figura 4). Na avaliação morfológica da
vesícula biliar foram observados aumento da espessura e da ecogenicidade da
parede da vesícula biliar em 6 pacientes (11,1%) e em 48 pacientes (88,9%) a
espessura e ecogenicidade foram normais (Tabela 9).
Tabela 9. Distribuição dos pacientes HCV reativos submetidos ao exame de ultrassonografia,
segundo a espessura e ecogenicidade da vesícula biliar, Manaus - AM.
Variáveis
Espessura da parede Vesicular biliar
Aumentada
Normal
Ecogenicidade vesicular biliar
Aumentada
Normal
n = 54
%
6
48
11,1
88,9
6
48
11,1
88,9
45
Figura 4. Exame ultrassonográfico de paciente com hepatite C, demonstrando aumento da
ecogenicidade e da espessura da parede da vesícula biliar, Manaus, Amazonas, Brasil, 2010.
Na população estudada não foram evidenciadas lesões focais no fígado e o
volume da vesícula biliar foi normal com média de 23,99 (DP=5,55) e mediana de 26
cm³. Os achados observados na vesícula biliar foram a presença de cálculos em 4
pacientes (7,4%) e pólipos em 2 pacientes (3,7%) (Figura 5)
Figura 5. Exame ultrassonográfico de paciente com hepatite C, demonstrando aumento da
ecogenicidade e da espessura da parede da vesícula biliar, com cálculos em seu interior, Manaus,
Amazonas, Brasil, 2010.
46
A
B
Figura 6. Exame ultrassonográfico de paciente com hepatite C demonstrando aumento da
ecogenicidade do parênquima hepático. (A) Imagem compatível com esteatose hepática grau I. (B)
Imagem apresentando aumento da ecogenicidade do parênquima hepático com borramento
moderado dos vasos hepáticos e diafragma, compatível com esteatose hepática grau II, Manaus,
Amazonas, Brasil, 2010.
O diâmetro do tronco da veia porta foi alterado (aumentado) em 2 pacientes
(3,7%) e apresentou-se dentro dos limites padrões de normalidade (até 12 mm), com
média de 9,06 mm (Tabela 10). A média das velocidades máximas do tronco da veia
porta foi de 19,70 cm/s e o volume de fluxo teve média de 45,41 L/min (Figura 7)
47
A
B
C
Figura 7. Exame ultrassonográfico de paciente com hepatite C demonstrando o diâmetro da veia
porta e o Doppler espectral do tronco da veia porta. (A) Diâmetro do tronco da veia porta aumentado
de calibre com 17 mm. (B) Doppler espectral do tronco da veia porta evidenciando diminuição da
velocidade de fluxo, 9,7 cm/s. (C) Volume de fluxo do tronco da veia porta mantido – 90,95 L/min,
Manaus, Amazonas, Brasil, 2010.
Tabela 10. Distribuição dos pacientes HCV reativos submetidos ao exame de ultrassonografia,
segundo as médias das biometrias vascular e Dopplervelocimetria, Manaus - AM.
Variáveis
Veia porta tronco – Diâmetro (mm)
Volume de Fluxo – Veia porta
Veia porta tronco – Velocidade média
Índice de congestão da veia porta – (ICVP)
Índice vascular Hepático – (IVH)
Índice de resistência da artéria hepática – (IR-AH)
Índice de pulsatilidade da artéria hepática – (IP-AH)
Índice de resistência da artéria esplênica – (IR-AE)
Índice de pulsatilidade da artéria esplênica – (IP-AE)
Média
9,06
45,41
19,71
0,064
14,41
0,606
0,983
0,587
0,897
DP Mediana
1,45
8,95
10,83
48,00
3,76
19,70
0,060
0,018
14,00
2,23
0,590
0,096
0.950
0,234
0,580
0,100
0,900
0.179
48
A velocidade do tronco da veia porta estava diminuída em 10 pacientes
(18,5%). O índice de congestão da veia porta foi aumentado em 6 pacientes
(11,1%), considerando como valor limite de normalidade 0,07 cm/s. O índice
vascular hepático diminuído em 9 pacientes (16,7%), tendo como índices normais
valores iguais ou acima de 12 cm/s. O índice de impedância da artéria hepática
estava aumentado em 13 pacientes (24,1%) e o índice de resistência em 15
pacientes (27,8%). Na artéria esplênica os índices de impedância estavam
aumentados em 10 (18,5%) e os índices de resistência em 14 pacientes (25,9%)
(Tabela 11).
O padrão de onda da veia porta foi normal (monofásica) em 54 pacientes
(100%). O padrão de onda das veias hepáticas foi alterado, ou seja, monofásico e
bifásico em 25 pacientes (46,3%). A direção do fluxo do tronco da veia porta foi
hepatopetal em 54 pacientes (100%).
Tabela 11. Distribuição dos pacientes HCV reativos submetidos ao exame de ultrassonografia com
Doppler colorido segundo o diâmetro da veia porta e os índices hemodinâmicos, Manaus - AM.
Variáveis
Velocidade do Tronco da Veia Porta (cm/s)
Alterado
Normal
Diâmetro do Tronco da Veia Porta
Aumentado
Normal
ICPV
Alterado
Normal
IVH
Alterado
Normal
Veia Hepática Onda
Alterada
Normal
Índice de Resistência da Artéria Hepática (IR)
Aumentada
Normal
Índice de Impedância da Artéria Hepática (IP)
Aumentada
Normal
Índice de Resistência da Artéria Esplênica
Aumentado
Normal
Índice de Impedância da Artéria Esplênica
N = 54
%
10
44
18,5
81,5
2
52
3,7
96,3
6
48
11,1
88,9
9
45
16,7
83,3
29
25
53,7
46,3
15
39
27,8
72,2
13
41
24,1
75,9
14
40
25,9
74,1
49
Aumentado
Normal
10
44
18,5
81,5
A análise univariada mostrou que a maioria dos parâmetros do eco-Doppler
foram relacionadas com a presença de atividade inflamatória. A velocidade do fluxo
da veia porta (P< 0,010), o índice vascular hepático (P< 0,011), foram
significativamente menores e o índice de congestão da veia porta (P< 0,010) foi
significativamente maior em pacientes
com atividade inflamatória moderada e
acentuada (tabela12).
Tabela 12. Média ± SD dos parâmetros do eco-Doppler de acordo com a presença de atividade
inflamatória em pacientes infectados pelo vírus da hepatite C.
Atividade
( A1)
(A2-A3)
P-valor
AUC
DVPT
8,68 ± 0,78
9,15 ± 1,56
0,360
0,563
VPT
22,4 ± 4,73
19,16 ± 3,27
0,010
0,267
VLBaço
9,89 ± 1,36
10,5 ± 2,12
0,382
0,564
VF
48,11 ± 6,46
44 ± 11,57
0,398
0,417
ICPV
0,056 ± 0,003
0,066 ± 0,20
0,016
0,743
IVH
16,00 ± 1,70
14,05 ± 2,19
0,011
0,257
IRAH
0,58 ± 0,69
0,62 ± 0,13
0,308
0,599
IPAH
0,94 ± 0,24
0,99 ± 0,23
0,570
0,550
IRAE
0,55 ± 0,04
0,60 ± 0,13
0,265
0,618
IPAE
0,88 ± 0,10
0,90 ± 0,19
0,749
0,532
VVB
25,3 ± 3,40
24,36 ± 8,76
0,743
0,442
EVB
2,20 ± 0,35
2,57 ± 1,21
0,361
0,623
Vol.Baço
50,30 ± 13,07
53,50 ± 18,9
0,615
0,493
LHD
13,72 ± 0,97
13,38 ± 1,29
0,447
0,412
LHE
8,46 ± 1,17
8,11 ± 1,44
0,483
0,450
ALT
87,75 ± 6,32
90,80 ± 9,76
0,902
0,536
DVPT: diâmetro da veia porta;
VPT: velocidade do tronco da veia porta; VLBaço: tamanho no
sentindo longitudinal do baço; VF: volume de fluxo da veia porta; ICPV: índice de congestão da veia
porta; IVH: índice vascular hepático; IRAH: índice de resistência da artéria hepática; IPAH: índice de
pulsatilidade da artéria hepática; IRAE: índice de resistência da artéria esplênica; IPAE: índice de
pulsatilidade da artéria esplênica; VVB: volume da vesícula biliar; EVB: espessura da parede da
vesícula biliar; VBaço: índice esplênico; LHD: medida longitudinal do lobo direito; LHE: medida laterolateral do lobo esquerdo; ALT: alaminotransferases
inflamatória moderada e acentuada (A2/A3).
e Atividade inflamatória leve (F1): Atividade
50
A Presença de fibrose e cirrose estavam relacionadas com todos os
parâmetros do eco-Doppler (Tabela 13 e 14).
A velocidade do fluxo da veia porta
(P< 0,007 vs P<0,037) e o índice vascular hepático (P<0,001 vs P<0,009) foram
significativamente menores e o índice de congestão (P< 0,017 vs P<0,001, AUC
0,86) (Figura 8) e o índice de pulsatilidade da artéria esplênica (p<0,026, AUC 0,77)
foram significativamente maiores em pacientes com fibrose moderada e cirrose
(Figura 9).
Figura 8. Curva ROC, demonstrando o índice de congestão da veia porta com área sob curva de
0.86, sensibilidade de 86%, para cirrose.
51
Figura 9. Curva roc demonstrando o índice de resitência da artéria esplênica com área sob curva de
0.77, sensibilidade de 77%, para cirrose.
Tabela 13. Média ± SD dos parâmetros do eco-Doppler de acordo com a presença de fibrose e
cirrose em pacientes infectados pelo vírus da hepatite C.
Fibrose
DVPT
VPT
VLBaço
VF
ICVP
IVH
IRAH
IPAH
IRAE
IPAE
VVes
EVB
Vol.Baço
LHD
LHE
ALT
F1-F2
8.80 ± 0,94
21,5 ± 4,02
9,85 ± 1,30
46,69 ± 11,1
0,057 ± 0,04
15,9 ± ±1,81
0,61 ± 0,10
0,92 ± 0,23
0,57 ± 0,11
0,85 ± 0,15
23,9 ± 6,60
2,26 ± 1,08
48,8 ± 11,1
13,9 ± 1,2
8,0 ± 1,30
81,7 ± 6,39
DVPT: diâmetro da veia porta;
F3-F4
9,23 ± 1,69
18,7 ± 3,20
10,9 ± 2,30
44,69 ± 10,7
0,069 ± 0,02
13,5 ± 1,90
0,62 ± 0,10
1,0 ± 0,23
0,61 ± 0,12
0,93 ± 0,19
24,9 ± 8,8
2,67 ± 1,11
55,5 ± 20,9
13,1 ± 1,10
8,4 ± 1,4
92,5 ± 7,41
P-valor
0,35
0,007
0,102
0,512
0,017
0,001
0,84
0,150
0,190
0,120
0,67
0,18
0,18
0,02
0,32
0,58
AUC
0,53
0,29
0,61
0,44
0,77
0,18
0,50
0,59
0,65
0,62
0,46
0,63
0,55
0,31
0,43
0,53
VPT: velocidade do tronco da veia porta; VLBaço: tamanho no
sentindo longitudinal do baço; VF: volume de fluxo da veia porta; ICPV: índice de congestão da veia
porta; IVH: índice vascular hepático; IRAH: índice de resistência da artéria hepática; IPAH: índice de
pulsatilidade da artéria hepática; IRAE: índice de resistência da artéria esplênica; IPAE: índice de
pulsatilidade da artéria esplênica; VVB: volume da vesícula biliar; EVB: espessura da parede da
vesícula biliar; VBaço: índice esplênico; LHD: medida longitudinal do lobo direito; LHE: medida laterolateral do lobo esquerdo; ALT: alaminotransferases; F1-F2: fibrose leve e modera e F2/F3: fibrose
acentuada e cirrose.
52
Tabela 14. Média ± SD dos parâmetros do eco-Doppler de acordo com a presença de fibrose e
cirrose em pacientes infectados pelo vírus da hepatite C.
Fibrose
DVP
VPT
VLBaco
VF
ICPV
IVH
IRAH
IPAH
IRAE
IPAE
VVB
EVB
Vol.Baço
LHD
LHE
ALT
Fibrose (F1-F3)
9,02 ± 1,47
20,1 ± 3,70
10,43 ± 2,01
46,01 ± 10,70
0,062 ± 0,113
14,5 ± 2,23
0,617 ± 0,122
0,97 ± 0,23
0,59 ± 0,12
0,88 ± 0,17
24,9 ± 8,08
2,45 ± 1,09
52,6 ± 18,0
13,47 ± 1,26
8,32 ± 1,33
87,24 ± 7,19
DVPT: diâmetro da veia porta;
Cirrose (F4)
9,50 ± 1,32
16,40 ± 2,60
11,14 ± 2,19
40,12 ± 11,90
0,900 ± 0,458
12,80 ± 1,64
0,65 ± 0,12
1,10 ± 0,18
0,62 ± 0,11±
1,06 ± 0,16
20,2 ± 6,49
3,15 ± 1,27
55,6 ± 18,2
13,1 ± 1,00
6,37 ± 0,83
98,80 ± 4,67
P-valor
0,488
0,037
0,416
0,250
0,001
0,009
0,520
0,232
0,670
0,026
0,208
0,234
0,728
0,564
0,006
0,728
AUC
0,61
0,25
0,598
0,360
0,869
0,255
0,602
0,667
0,606
0,771
0,263
0,727
0,582
0,424
0,133
0,676
VPT: velocidade do tronco da veia porta; VLBaço: tamanho no
sentindo longitudinal do baço; VF: volume de fluxo da veia porta; ICPV: índice de congestão da veia
porta; IVH: índice vascular hepático; IRAH: índice de resistência da artéria hepática; IPAH: índice de
pulsatilidade da artéria hepática; IRAE: índice de resistência da artéria esplênica; IPAE: índice de
pulsatilidade da artéria esplênica; VVB: volume da vesícula biliar; EVB: espessura da parede da
vesícula biliar; VBaço: índice esplênico; LHD: medida longitudinal do lobo direito; LHE: medida laterolateral do lobo esquerdo;
ALT: alaminotransferases; Fibrose (F1-F3): fibrose leve, moderada e
acentuada e Cirrose (F4): cirrose.
53
5 DISCUSSÃO
Nosso estudo, foi capaz de avaliar os parâmetros morfológicos e
hemodinâmicos do fígado de pacientes com diagnóstico de infecção pelo HCV, com
sinais clínicos e laboratoriais de doença hepática crônica viral compensada,
investigados por exame de ultrassonografia com Doppler colorido do fígado e
sistema porta.
Este estudo propõs discutir parâmetros ultrassonográficos e o perfil do
Doppler como preditores de fibrose e atividade inflamatória no fígado e sistema porta
de pacientes com hepatite viral crônica pelo vírus C.
A determinação precisa da presença e do grau de fibrose hepática é
fundamental para o prognóstico e para o planejamento do tratamento de pacientes
com hepatite C crônica. A ultrassonografia é essencial tanto para a avaliação do
fígado potencialmente cirrótico como para realização de biópsia hepática.
A biópsia percutânea do fígado é considerado o padrão ouro para avaliação
de fibrose hepática89,98. No entanto, é invasivo e apresenta uma taxa de
complicações variando de 1% a 5%, e o risco de mortalidade que variam de 1 em
1000 e 1 em 10.000.89 Métodos não-invasivos estão em estudo na tentativa de
substituir a biopsia para avaliar fibrose e inflamação em pacientes com Hepatite C
crônica, neste contexto, o utrassom tem sido usado de forma não-invasiva para
avaliar o grau de fibrose hepática em pacientes selecionados. Alguns estudos
demonstraram uma sensibilidade variando de 87,5% a 100% e uma especificidade
de 81,5 % a 93,5% para detecção de cirrose89.
Em nosso estudo, a população é representada por pacientes com hepatite C
crônica em fase compensada, com predominância do sexo masculino e com uma
idade media de 50 anos e os fatores de risco mais fortemente associados foram
história prévia de cirurgia ou procedimentos médicos e historia familiar de hepatite e
predominância do genótipo 1. A contaminação por uso de drogas injetáveis não foi
uma das principais vias de transmissão entre a população estudada. Resultados
54
semelhantes foram verificados por Araújo em 20043 que observou uma
predominância do sexo masculino, com idade media acima de 40 anos e os fatores
de risco mais associados foram história prévia de cirurgia e transfusão sanguínea,
em pacientes com hepatite C em Manaus. Lopes et al.11, que encontraram uma
prevalência de 6,9% entre usuários de drogas com predominância do sexo
masculino, idade superior a 30 anos com predominância do genótipo 1. Torres et
al.26, observaram uma prevalência de 0,32% em doadores de sangue no Amazonas
com predomínio do sexo masculino, faixa etária acima dos 40 anos e predomínio
dos genótipos 1 e 3. Paraná et. al.20, demonstraram uma prevalência de 3,7% em
profissionais da área de saúde relacionados com idade superior a 45 anos
associado com fatores de risco como historia de tratamento dentário, alcoolismo,
baixa escolaridade e renda, indicando a necessidade de programas de prevenção e
controle. Oliveira-Filho et al.19, estudando doadores de sangue no Pará observaram
que 66,45% dos infectados pelo HCV foram na faixa etária dos 30-49 anos de idade.
Embora
não
dispomos
de
estudos
populacionais
que
possam
espelhar
características demográficas de pacientes infectados pelo vírus da hepática C,
estudos com populações específicas como os de Araújo3, Lopes et al.11 ,Torres et
al.26 , Paraná et al.
20
, Oliveira-Filho et al.19 e Braga et al.43, também descreveram
predominância de indivíduos entre 30 e 50 anos, do sexo masculino e maior
frequência do genótipo 1. Nosso estudo observou um perfil epidemiológico
semelhante no Norte do Brasil, indicando a necessidade de programas de saúde
pública para prevenção e controle da infecção pelo HCV. Este estudo sugere que,
na Região Norte do Brasil, os indivíduos mais velhos com maior tempo de exposição
aos riscos de infecção têm maior probabilidade de estar infectados pelo HCV, com
maior probabilidade de lesões mais graves e quadros clínicos mais acentuados.
Neste estudo, a ecogenicidade do parênquima hepático mostrou-se alterada
em 92,6% dos casos, com predomínio de grau II na classificação de esteatose
hepática (44,4%), caracterizando uma associação importante entre esteatose
hepática e infecção pelo vírus da hepatite C. Brandmam et al.
99
, concluiram que a
esteatose é um marcador de maior risco de progressão da fibrose em pacientes
infectados pelo HCV.
55
Hwang et al.100, observaram que a relevância clínica da esteatose hepática
em pacientes com hepatite C possuem uma estreita correlação com a fibrose
hepática.
Itoh, Y et al.101, estudando esteatose hepática em pacientes infectados com
genótipo 2 observaram a associação com aumento da resistência insulínica, fibrose
hepática, levando a maior risco de uma resposta virótica sustentada negativa.
Mathiensen et al.47, em 2002, no seu trabalho sobre o aumento da
ecogenicidade hepática, no exame ultrassonográfico em pacientes assintomáticos
com elevação leve ou moderada das aminotransferases, observou que a avaliação
da ecogenicidade hepática tem mais valor na detecção ou exclusão da infiltração
gordurosa, moderada ou acentuada, nestes pacientes.
D’Onofrio et al.102, em 2005, estudando a acurácia da ultrassonografia na
detecção de fibrose hepática em pacientes com hepatite viral crônica, avaliando os
contornos hepáticos, ecogenicidade do parênquima, calibre da veia porta e volume
do baço em comparação com o exame histopatológico, observaram uma boa
correlação, confirmando que a ultrassonografia é um método confiável na elucidação
do diagnóstico de esteatose hepática.
No presente estudo, a espessura da parede da vesícula biliar e a
ecogenicidade da parede estavam aumentadas em 6% dos casos (11,1%). RongQin Zeng et al.103, em 2002, constataram que o aumento da espessura e
ecogenicidade da parede da vesícula biliar está relacionado ao progresso da fibrose
em pacientes com hepatite viral crônica. Vários estudos tem demonstrado que o
aumento da espessura da parede da vesícula biliar foi significativamente mais
frequente em pacientes cirróticos 104, 105, 106, 107, 108.
Buzas et al.109, em seu estudo observaram que a espessura da parede da
vesícula biliar era maior (p<0,0001) em pacientes com hepatite crônica e cirróticos.
Em 18,5 % dos pacientes, observamos diminuíção da velocidade de fluxo da
veia
porta apresentando associação estatisticamente significativa com atividade
56
inflamatória moderada e acentuada (p<0.010, AUC 0,26), fibrose moderada a
acentuada (p<0.007, AUC 0,29) e cirrosse hepática (p<0.037, AUC 0,25). Estudos
anteriores também observaram
que a diminuição da velocidade portal estava
independetemente associada a pacientes cirróticos96, 77,110;111,.112. O valor de 15 cm/s
foi considerado o melhor ponto de corte para detecção de hipertensão portal, com
sensibilidade de 88% e especificidade de 96%
65, 96,89,72,113
. Vários estudos apontam
que a ultrassonografia e um bom marcador para hipertensão portal com cirrose
hepática, especialmente em paralelo ao Doppler da veia porta114,
115
. No nosso
estudo, a velocidade do fluxo da veia porta apresentou baixa sensibilidade, como
teste diagnóstico, apesar de apresentar associação significatica entre os grupos, o
que é explicado pela fisiopatogenia da doença, que quanto maior for o grau de
fibrose e atividade inflamatória, maior a resistência a entrada do fluxo sanguíneo,
diminuindo assimn, a velocidade de fluxo da veia porta, conferindo esse parâmetro,
como um marcador de confiabilidade.
O índice de congestão da veia porta foi alterado (aumentado) em 11,1% dos
casos, sabe-se que o índice de congestão acima de 0,07 cm/s esta relacionado com
doença hepática crônica, como foi demonstrado por Moriyasu et al.80 em seu estudo.
Neste estudo observamos associação significativa do índice de congestão da veia
porta com a atividade inflamatória (p<0.016, AUC 0,74), fibrose moderada a
acentuada (p<0.017 AUC 0,77) e cirrose hepática (p<0.001, AUC 0,86),
demonstrando ser um bom indicador de atividade inflamatória, fibrose e cirrose, ou
seja, apresenta boa sensibilidade.
O índice vascular hepático foi alterado, ou seja, abaixo de 12 cm/s em 16,7%
dos casos, e está relacionado ao aumento da resistência ao fluxo. Iwao et. al.77 em
seu estudo sobre o valor do Doppler na veia porta e artéria hepática no diagnóstico
de cirrose e hipertensão portal, observaram que o índice vascular hepático
apresentou uma sensibilidade de 97% e especificidade de 93% como indicadores de
cirrose hepática e hipertensão portal. No presente estudo houve associação
estatisticamente significativa no índice vascular hepático para atividade inflamatória
(p<0.011, AUC 0,25), fibrose moderada a acentuada (p<0.001, AUC 0,18) e cirrose
(p<0.009, AUC 0,25), apresentando baixa sensibilidade, mais compatível com os
padrões fisiopatológicos.
57
Houve aumento dos índices de pulsatilidade da artéria hepática em 24,1%
dos casos, mostrando serem indicadores de doença hepática viral crônica, como
comprovados por Haktanir et. al.116 Piscaglia et al.117 avaliando
a influência da
fibrose hepática no índice de resistência da artéria hepática através do Doppler
colorido em pacientes com hepatite viral crônica, observaram que o aumento desse
índice é influenciado pelo grau de fibrose e relatam uma associação significativa
(p<0,05). Neste estudo, observamos uma sensibilidade de 60% para o índice de
resistência e 66,7% para o índice de pulsatilidade da artéria hepática em relação a
fibrose moderada a acentuada e cirrose hepatica. Estudos anteriores demonstraram
que os índices de pulsatilidade e de resistência da artéria hepática têm se mostrado
maior em pacientes com cirrose 96, 77, 118, 119.
Em relação ao índice de pulsatilidade da artéria esplênica observamos
associação significativa em relação fibrose e cirrose (p<0,026) e sensibilidade de
77,1% (AUC). Tarzamni et al.113, em seu estudo sobre hipertensão portal em
pacientes com cirrose hepática confirmados por biopsia e utilizando os parâmetros
da ultrassonografia com Doppler colorido como uma ferramenta não-invasiva,
observaram alteração significativa do índice de resistência da artéria esplênica,
índice de resistência da artéria hepática, índice vascular hepático, velocidade de
fluxo da veia porta e índice vascular hepático. Piscaglia et al.75, avaliando o valor da
ultrassonografia com Doppler na circulação portal, no diagnóstico de hipertensão
portal observaram que o índice de resistência da artéria esplênica foi o parâmetro de
maior precisão.
No nosso estudo, encontramos alteração do formato da onda da veia hepática
direita em 53,7% dos pacientes e presença de esplenomegalia em 13%. O’Donohue
et al.120, estudando o valor diagnóstico da ultrassonografia com Doppler nos vasos
portais, hepáticos e baço, na doença hepática viral crônica,
aumento do baço e a
observaram que o
alteração no formato da onda nas veias hepáticas são
preditores de doença hepática viral crônica e cirrose e ambos podem ser medidos de
forma reprodutível e confiável.112,
116, 121
A alteração do padrão de onda da veia
hepática direita ao Doppler pode sugerir redução da complacência vascular em
pacientes com esteatose e cirrose96, 12 .
58
Assim, os resultados de nosso estudo são consistentes com os dados
publicados na literatura em relação aos parâmetros da ultrassonografia com
Doppler. Nossos dados indicam que o uso de ferramentas não-invasivas podem
prever a presença de fibrose e cirrose com precisão elevada.
59
6 CONCLUSÃO
Os parâmetros morfológicos e hemodinâmicos avaliados neste estudo podem,
possivelmente, ser empregados como importantes ferramentas preditivas, nãoinvasivas, de atividade inflamatória, fibrose moderada, fibrose acentuada e cirrose
hepática, na avaliação clínica do fígado de pacientes com hepatite viral crônica.
Neste estudo específico podemos concluir:
-
A presença de esteatose pode estar associada à infecção pelo HVC;
-
O aumento da espessura e da ecogenicidade da parede da vesícula biliar
e a alteração no formato da onda na veia hepática direita, sugerem a
existência de doença hepática crônica e cirrose;
-
A velocidade média do tronco da veia porta, e o índice vascular hepático,
foram significativamente menores, e o índice de congestão da veia porta e
o índice de pulsatilidade da artéria esplênica foram significativamente
maiores sendo importantes indicadores que sugerem fibrose na infecção
pelo HCV;
-
O índice de congestão da veia porta e o índice de pulsatilidade da artéria
esplênica apresentam boa sensibilidade como teste diagnóstico, podendo
ser utilizado como ferramentas não-invasicas no estadiamento do grau da
fibrose, em pacientes com hepatite viral crônica e cirrose.
60
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8 ANEXOS
ANEXO I
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Registro
Título: ULTRASSOGRAFIA COM DOPPLER COMO PREDITOR DE FIBROSE E ATIVIDADE
INFLAMATÓRIA EM PACIENES INFECTADOS PELO HCV.
Investigador: Dr. Jorge Roberto Di Tommaso Leão
Instituição: Fundação de Medicina Tropical do Amazonas.
Telefone: (92)- 622 4858
Descrição e Objetivo do Estudo
Este é um estudo epidemiológico que está sendo realizado na FMTM/TMT-AM, com o
propósito de investigar a taxa de prevalência de alterações ultra-sonográficas e dos fatores
associados em pacientes portadores do vírus da Hepatite C.
A importância deste estudo está em detectar alterações no fígado o mais precocemente
possível, para estabelecer um protocolo (tratamento) dessas alterações antes que se transformem
em Cirrose ou em um Câncer no fígado.
Para a viabilização deste estudo é necessário responder a um questionário e realizar exame
ultra-sonográfico.
Para a realização da ultra-sonografia é necessário que o paciente faça um jejum de 6 horas e
a ingestão de laxantes (para limpar os intestinos) o que não provoca nenhuma dor ou alteração na
saúde, independentemente do número de vezes em que o exame é realizado, utilizando um gel de
água na pele.
O paciente Você poderá ser submetido a uma biópsia do fígado quando iniciar o estudo,
ocasião em que será retirado um fragmento (pedaço) pequeno de tecido do órgão por meio de uma
agulha, sem cortes, através da pele. Esse fragmento será examinado para avaliar quanto o vírus da
hepatite C lesou o fígado e medir a quantidade de vírus que está presente no tecido. A biópsia
somente será realizada se o paciente tiver parâmetros clínicos e laboratoriais prévios que permitam a
realização do procedimento.
Riscos e Desconfortos
Poderá ocorrer desconforto local e leve queimação causada pela solução usada para
anestesiar a pele. Também poderá ocorrer equimose ou inchaço ao redor da inserção da agulha.
Após o procedimento, o paciente poderá sentir desconforto no local da biópsia do fígado, o qual será
orientado para o uso de analgésicos (Dipirona). Qualquer alteração como dor ou febre o paciente
deverá comparecer ao pronto atendimento da Fundação de Medicina Tropical ou ao ambulatório de
Virologia para as devidas orientações e providências necessárias para se manter o bem estar físico
do paciente.
Benefícios
Participando deste estudo, estou ciente de que não obterei qualquer benefício adicional, além
de estar fazendo prevenção e controle de alterações que podem levar a um câncer de fígado. No
entanto, estarei contribuindo para o conhecimento das lesões que causam câncer e da identificação
das alterações mais freqüentes, relacionadas à patologia em análise.
Confidencialidade e Avaliação dos Registros
Minha participação e ou de meus filhos menores neste estudo será confidencial e os registros
ou resultados dos testes relacionados ao mesmo serão mostrados, apenas, a representantes da
Fundação de Medicina Tropical do Amazonas, bem como a autoridades normativas nacionais ou
71
internacionais, com o objetivo de garantir informações de pesquisas clínicas ou para fins normativos.
Minha identidade e ou de meus filhos menores permanecerá sempre em confidencialidade.
O patrocinador me assegura que isso, realmente, acontecerá conforme estabelecem
normas/leis legais regulatórias de proteção nacionais e internacionais.
Caso exista algum dano físico decorrente da participação no referido estudo, o pesquisador e
a FMTAM se propõem a ressarcir o prejuízo ocasionado.
Direito à Retirada do Estudo
Tenho o direito de fazer qualquer pergunta referente aos riscos potenciais ou conhecidos
para mim e ou meus filhos menores durante minha /deles participação neste estudo.
Serei notificado com referência a qualquer nova informação relacionada ao estudo, podendo
contatar com o Dr. Jorge Roberto Di Tommaso Leão através do telefone nº 9215-0511.
Tenho o direito de retirar minha participação e ou de meus filhos menores neste estudo, a
qualquer momento.
Participação Voluntária
A minha participação e ou dos meus filhos menores neste estudo é voluntária. Se eu ou eles
recusarmos tal participação, não sofreremos qualquer tipo de retaliação ou perda de benefícios a que
temos direito.
Tenho o direito de manter uma cópia assinada deste documento.
Consentimento Pós-informação
E, por estar devidamente informado(a) e esclarecido(a) sobre o conteúdo deste Termo,
livremente, expresso meu consentimento para a minha inclusão, como sujeito, na presente pesquisa.
_____________________________
Paciente ou Representante Legal
______________________
Data
______________________________
Pesquisador Responsável
_______________________
Data
Impressão dactiloscópica (p/ analfabeto)
72
ANEXO II
TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO PARA PROCEDIMENTO
CIRÚRGICO DA COLETA DA BIÓPSIA HEPÁTICA
O paciente abaixo identificado e firmado declara, para todos os efeitos
legais, que foi informado de todos as contra-indicações, potenciais riscos e
benefícios, e advertências relativas a indicação e contra-indicação da coleta da
biópsia hepática.
O paciente abaixo identificado e firmado declara, que foi informado pelo
seu médico assistente abaixo identificado e firmado que apresenta evidências
primárias de uma hepatopatia (doença hepática), porém, sem outros elementos de
juízo (clínicos, laboratoriais, por diagnóstico de imagem) que permitam chegar a um
diagnóstico adequado. Expressa, ainda, sua concordância e vontade em submeterse ao procedimento cirúrgico (biópsia hepática) indicado e já referido, assumindo
inteira responsabilidade e risco pelos eventuais efeitos indesejáveis que venham a
ocorrer em decorrência do mesmo.
Assim declara que:
1) Foi claramente informado pelo seu médico assistente abaixo identificado e
firmado que a indicação da biópsia hepática estaria explicita em um instrumento
de diagnóstico, avaliação prognóstica e possível indicação e/ou monitorização
terapêutica.
2) Foi claramente informado pelo seu médico assistente abaixo identificado e
firmado que a realização de biópsia hepática e a análise histopatológica do
tecido hepático podem trazer os seguintes benefícios:
a) conhecimento médico do atual estágio de sua doença hepática;
b) diagnóstico precoce de processos tumorais primários ou secundários do
fígado
c) a descoberta da causa de uma febre de origem indeterminada;
d) a descoberta de doenças neoplásicas secundárias com comprometimento
hepático;
e) indicação de uma terapêutica mais adequada ao caso;
f) indicação para futuro transplante hepático
3) Foi claramente informado pelo seu médico assistente abaixo identificado e
firmado, que o mesmo compromete-se a respeitar todas as contra-indicações
da biópsia hepática para evitar possíveis acidentes,
conforme abaixo
discriminados:
a) Concentração de protrombina inferior a 65%;
b) Plaquetas inferiores a 70.000 mm3;
c) Evidências de diversas diasteses hemorrágicas, previamente diagnosticadas;
d) Níveis de glicemia superior a 200 mg%;
e) Níveis de albumina sérica menor que 1,5g;
f) Empiema pleural direito ou abscesso sub-frênico;
g) Existência de cisto hidático, abscesso ou hemangiomas (tumor vascular) do
fígado;
73
h) Processo séptico peritoneal;
i) Icterícia obstrutiva extra-hepática com colangite;
j) Falta de colaboração do paciente (psicoses, estados demenciais, excitação
psicomotora);
Estados extremos de desnutrição ou caquexia;
Qualquer tipo insuficiência respiratória;
Impossibilidade de poder delimitar a macicez hepática.
4) Foi claramente informado pelo seu médico assistente abaixo identificado e
firmado que será internado na Unidade Hospitalar da Fundação de Medicina
Tropical, com os seguintes exames de rotina, realizados previamente (uma
semana antes da biópsia):
a) Tipagem sangüínea e fator Rh
b) Raio X do tórax em AP e perfil
c) Ultra-sonografia abdominal (total)
4) Foi claramente informado pelo seu médico assistente abaixo identificado e
firmado que antes (24 horas) da internação, vários exames laboratoriais serão
realizados, para avaliação (prévia) do ato e risco cirúrgico:
5) Foi claramente informado pelo seu médico assistente abaixo identificado e
firmado das possíveis complicações e que os acidentes devidos a biópsia
hepática são raros. A mortalidade habitualmente é menor que 0,002%. As
complicações mais freqüentes são:
a) dor no local da punção (25% dos casos);
b) sensação de queimação na pele em decorrência da solução anestésica;
c) sensação de queimação na pele em decorrência da solução anti-séptica;
d) dor epigástrica no ato inspiratório;
e) hemorragia, com aparecimento nas primeiras 24 horas, caracterizando-se por:
1) dor abdominal espontânea ou na palpação, a princípio localizada no
hipocôndrio direito, podendo estender-se para todo o abdome;
2) quadro de abdome agudo cirúrgico;
3) quadro de hipotensão (pressão baixa);
4) choque (falência de alguns orgãos);
5) hemotórax (sangue na pleura)
f) pneumotórax (ar no pulmão)
g) peritonite (infecção abdominal)
h) punção de outras vísceras, tipo intestino delgado ou grosso (pneumoperitônio)
i) reações desfavoráveis por anestésicos
7) Foi claramente informado pelo seu médico assistente abaixo identificado e
firmado que a coleta da biópsia hepática no centro cirúrgico da Fundação de
Medicina Tropical será da seguinte maneira e procedimentos:
a) jejum há 12 horas;
b) anestesia será local;
c) uma pequena quantidade de tecido hepático será retirada de seu fígado
através de uma agulha, denominada de agulha de Menghini;
d) após biópsia, será mantido repouso absoluto no leito cirúrgico por 1h e 30
min;
74
e) repouso absoluto no leito por 24 horas, não podendo o mesmo levantar-se por
hipótese alguma;
f) o critério de alta do paciente, deverá ser avaliado pelo médico assistente,
sempre 24 horas pós-biópsia hepática.
8) Foi claramente informado pelo seu médico assistente abaixo identificado e
firmado que após alta hospitalar seguirá piamente as seguintes orientações
médicas:
a) evitar relação sexual por 72 horas;
b) evitar caminhadas por 72 horas;
c) evitar esforços súbitos por uma semana (levantar-se bruscamente quando
deitado ou sentado, andar de cavalo, subir escadas, carregar peso, etc);
d) evitar esforços exagerados por duas semana (andar de bicicleta, correr,
nadar, jogar futebol, etc).
Declaração final de consentimento
O paciente declara, estar ciente de que pode suspender este procedimento a
qualquer momento, inclusive no centro cirúrgico, sem que este ato implique em
qualquer forma de constrangimento entre ele e seu médico, o qual se dispõe a
continuar a orienta-lo tratá-lo em quaisquer circunstâncias.
O paciente declara, ainda. Eu li este formulário de consentimento. Tive a
oportunidade de fazer todas as perguntas referentes a este procedimento cirúrgico e
firmo abaixo que todas as minhas dúvidas foram respondidas. Os riscos e
benefícios deste procedimento cirúrgico foram explicados a mim. Concordo
livremente em realizar tal procedimento cirúrgico (biópsia hepática). Eu receberei
uma cópia deste acordo.
Finalmente, assim, o paciente faz sua adesão ao procedimento cirúrgico
(biópsia hepática) de forma livre, por espontânea vontade e por decisão
conjunta dele com seu médico assistente.
Paciente: __________________________________________________________________
Responsável Legal (quando for o caso): __________________________________________
Sexo do paciente: ( )Masculino, ( ) Feminino
Idade do paciente: _____ (anos)
R.G. (do paciente ou responsável legal): _________________________________
CPF (do paciente ou representante legal): ________________________________
Endereço: __________________________________________________________________
Cidade: ______________________ Estado:AM
CEP: _________________
Telefone:
Assinatura do Paciente ou do responsável legal: ____________________________________
Médico responsável : ________________________CRM:__________;CPF:_____________
Endereço do Serviço:Av. Pedro Teixeira, 25 – D.Pedro;Manaus;
Estado:Amazonas;CEP:69040-000;
Telefone:( 92)2127-3447
Assinatura e Carimbo do
Médico:___________________________________________Data:_____________
75
ANEXO III
PROTOCOLO: ULTRASSOGRAFIA COM DOPPLER COMO PREDITOR
ATIVIDADE INFLAMATÓRIA EM PACIENES INFECTADOS PELO HCV.
Data:
/
/
Idade (anos)
Sexo
DE FIBROSE
E
TIPO SANG
Nome
Fone
Est civil: (
) Solteiro (
) Casado (
Naturalidade
Rua
) Divorciado/Viúvo
Registro
Escolaridade ( ) Fundamental ( ) Média (
) Superior
Procedência
Bairro
Ocupação
Motivo da consulta:
Tempo de diagnóstico
17 dias 2< 12 sem 3-
> 6 meses 4-
> 1 ano 5-
> 5 anos do início dos sintomas
Obs::____________________________________________________________________
Diagnóstico: Anti-VHC ( + ) PCR RNA/VHC + (50-100 UI/100 cópias/mL) (
3ª ( ) 4ª ( ) 5ª ( ) 6ª( )
) Genótipo 1ª ( ) 2ª ( )
HPP (Epidemiológica, Patológica e Familiar)
( ) Drogas injetáveis (36%)
( ) Cirurgia ou proc .de risco
( ) HPP de hepatite
( ) HF de Hepatite VHC (13%)
( ) HP de hemotransfusão (5%)
( ) Tatuagens e “Piercings”
( ) Mútiplos parceiros sexuais
( ) HPP DSTs
( ) Prof.da área da saúde (3%)
( ) Álcool
( ) Câncer hepático familiar
( ) Transmissão sexual (0.5-3%)
( ) Divorciado
( ) Nosocomial (colono, diálise, procedimento cirúrgico)
Resultado da Biópsia hepática:
A - Atividade inflamatória (0-3)
F – Fibrose (0-4)
________________________________________________________________________________
76
Ultra-sonografia-Doppler
Data:
Nome
/
Registro
/
Idade (anos)
Sexo ( ) M ( ) F
Fígado dimensões:
( ) Normais ( ) Aumentadas ( ) Diminuídas.
Lobo hepático direito mede _____ cm (Oblíquo) – Normal até 15,5 cm.
Lobo hepático direito mede ____ cm (AP).
Lobo hepático esquerdo mede ____cm (L) – Normal até 10 cm.
Lobo hepático esquerdo mede ____ cm (AP).
Lobo caudado mede ____ cm (Long.) e ____ cm (AP).
Raio (Lobo caudado Long/Lobo esquerdo long) =
Superfície do parênquima hepático (SH):
Contornos: ( ) regulares ( ) irregulares.
Bordos: ( ) finos ( ) rombos
Ecogenicidade: ( ) Normal ( ) Aumentada: ( ) Grau I ( ) Grau II ( ) Grau III e ( ) Diminuída.
Lesões focais: ( ) Presente: micronódulos < 10 mm ( ) Ausente.
Baço: ( ) volume normal ( ) volume aumentado – Normal até 12 cm (Longitudinal).
Dimensões: Índice esplênico (L x T) =
. (Normal: < de 60).
Vesícula biliar: volume
cm³. (L x T x AP
). Espessura da parede
mm.
Ecogenicidade: ( ) Normal ( ) Aumentada.
Complicações: ( ) Pólipos ( ) Cálculos ( ) Vegetações
Veia Umbilical Patente: ( ) Ausente ( ) Presente.
Biometria vascular e dopplervelocimétrica.
Velocidade máxima
Vasos
Diâmetro
(cm/s)
Veia porta tronco
Veia porta direita
Veia porta esquerda
Índice de congestão
da veia porta
Índice vascular
hepático
Índice de
impedância da art.
hepática
Índice de
impedância da art.
esplênica.
Velocidade
média (cm/s)
Volume de fluxo
(ML/min)
N. < 0,070
N. > 12 cm/s
IR= ______________ ( N. IR < 0,66)
IP= ______________ ( N= IP < 1,1)
IR = _____________ (N = IR < 0,63)
IP = _____________ (N = IP< 1.0)
Fluxo da Veia
Porta (Tronco)
Monofásico
Vasos
Diâmetro
Bifásico
Velocidade
máxima
Hepatopetal
Íncide de resistência
Hepatofugal
Índice de
resistência
Artéria hepática
Veia esplênica
Vasos
Veias hepáticas
Monofásico
Vasos colaterais
Veia gástrica esquerda
Veias gástricas curtas
Veia colateral esquerda
Veia paraumbilical
Multifasico
Diâmetro
Hepatopetal
Hepatofugal
Velocidade (cm/s)
77
ANEXO IV
Critérios clínicos e laboratoriais mínimos para realização da biópsia hepática:
•
•
•
•
•
Concentração de protrombina superior a 65%;
•
Níveis de glicemia inferiores a 200 mg%
•
Níveis de albumina sérica superiores a 1,5g/dL;
•
Ausência de empiema pleural direito ou abscesso sub-frênico;
•
Ausência de cisto hepático, abscesso ou hemangiomas do fígado;
•
Ausência de processo séptico peritoneal;
•
Ausência de Icterícia obstrutiva extra-hepática com colangite;
•
Consentimento e colaboração do paciente;
•
Ausência de distúrbios nutricionais extremos;
•
Ausência de qualquer tipo de insuficiência respiratória;
•
Delimitação dos limites do fígado.
Plaquetas superiores a 70.000 mm³;
Ausência de doença hematológica hemorrágica, previamente diagnosticada;
Obs. Os critérios grifados são considerados de maior gravidade para a realização da
biópsia hepática..
78
ANEXO V
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO DE METAVIR
Fibrose:
01234-
Sem fibrose
Aumento do espaço porta, mas sem formação de septos
Alargamento dos septos porta com raras formações de septos
Numerosos septos sem cirrose
Cirrose
Fibrose centrolobular:
0- Ausente
1- Moderada
2- Acentuada
Infiltrado portal. Agregados Linfocitários e folículos:
0- Nenhum
1- Presença de menos do que 1/3 dos espaços porta na biópsia
2- Presença de 1/3 a 2/3 dos espaços porta
3- Em mais de 2/3 dos espaços porta
Infiltrado portal de polimorfonucleares e plasmócitos:
0- Ausente
1- Presente
Lesão de ducto biliar
Presença de linfócitos dentro dos ductos:
0- Nenhum ou raros
1- Alterações degenerativas
2- Perda dos ductos biliares
Proliferação ductular:
0- Ausente
1- Leve
2- Moderada
3- Acentuada
Alterações degenerativas dos ductos biliares – vacuolização, balonização, necrose
eosinofilica:
Necrose lobular focal:
0- Ausente ou leve
1- Moderada
2- Acentuada
Necrose em ponte:
0- Ausente
1- Acentuada
Alterações degenerativas – Tunefação, necrose hialina:
0- Ausente
79
1- Leve
2- Moderada ou acentuada
Hepatócitos multinucleares, colestase intracanalicular, hiperplasia de células de
Kupffer e agragados linfocitários intra-sinusoidal:
0- Ausente
1- Presente
Índice conclusivo da atividade global da Hepatite crônica:
0- Sem atividade histológica
1- Atividade leve
2- Atividade moderada
3- Atividade acentuada
4- Hepatite crônica lobular
Índice de Atividade Histopatológica de METAVIR.
Necrose lobular
Necrose portal
Ausente
Mínima
Moderada
Severa
Ausente
Moderada
A0
A1
A2
A3
Ausência de fibrose portal F0
Fibrose portal estelar ou septal F1
Fibrose portal raros septos F2
Fibrose septal sem cirrose F3
Fibrose mutilante com nódulos hepatocitarios F4
A - Atividade inflamatória (0-3)
F - Fibrose (0-4)
Severa
A1
A1
A2
A3
A2
A2
A3
A3
F0
F1
F2
F3
F4
80
ANEXO VI
81
82
83
84
85
86