Doença superficial refratária a BCG: estratégias de
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RONI DE CARVALHO FERNANDES • Definição: - Superficial /Não músculo S fi i l /Nã ú l iinvasivo i - Graduação e Classificação de risco - Refratária a BCG • Terapias intravesicais - Quimiomoterapia - Imunoterapia • Opções de tratamento • Cistectomia 1 2 70% 10% 1 - Soloway, Soloway MS – European Urology. Urology 2007 Dec; 52(6): 1564 1564-5 5 2 - Classificação TNM 2009 (UICC - Union for Cancer Control) 3 – Kirkali, Z et al – Urology. 2005 Dec; 66 (6Suppl 1); 4 - 34 20% 3 OMS de 1973 OMS de 2004 Papiloma urotelial Papiloma urotelial - Grau 1: bem diferenciado Neoplasias uroteliais papilíferas de baixo potencial maligno p g Carcinoma urotelial papilífero de baixo grau Grau 2: moderadamente diferenciado Carcinoma urotelial papilífero de alto grau Grau 3: pouco diferenciado Carcinoma urotelial papilífero de alto grau CIS Carcinoma de alto grau 1 – Amin, Amin MB et al – European Urology. Urology 2013 Jan; 63(1): 16-35 16 35 1 Baixo B i risco i Intermediário I t diá i Alto Alt risco i pTa Baixo grau Tumor < 3 cm Tumor único Primário Ausência de CIS pTa Baixo g p grau: pTa Alto g p grau - > 3cm pT1 Baixo e Alto grau - Multifocal - Recorrência Presença de CIS Risco Intermediário: - Recorrência - Tumor múltiplo Diretrizes: - European Association of Urology (EAU) - First International Consultation on Bladder Tumors (FICBT) - National Comprehensive Cancer Network (NCCN) - American Urological Association (AUA) 1 – Brausi, Brausi M et al – J. J Urol 2011 Dec; 186(6): 2158 2158-67 67 2 – Burger, M et al ICDU-EAU – Europen Urology, 2013 Jan; 63(1): 36-44 Fator Número Único 7 8 Tamanho <3cm >3cm Recorrência Pi ái Primário 1rec/ano >1rec/ano Categoria T Ta T1 CIS Nã Não Sim Grau Baixo Grau Alto Grau Total Recorrência Progressão Recorrência Prob. de recorrência Prob. de recorrência 0 3 6 0 3 3 (pontuação) 0 3 0 3 0 2 4 0 2 2 0 1 0 4 0 1 0 6 1 2 0-17 0 5 0-23 em 1 ano em 5 anos 0 15% (10% a 19%) 31% (24% a 37%) 1–4 24% (21% a 26%) 46% (42% a 49%) 5–9 38% (35% a 41%) 62% (58% a 65%) 10 – 17 61% (55% a 67%) 78% (73% a 84%) Progressão Prob. de progressão Prob. de progressão (pontuação) em 1 ano em 5 anos 0 0,2% (0% a 0,7%) 0,8% (0% a 1,7%) 2–6 1% ((0.4% a 1.6%)) 6% ((5% a 8%)) 7 – 13 5% (4% a 7%) 17% (14% a 20%) 14 – 23 17% (10% a 24%) 45% (35% a 55%) 1 - Shariat, Shariat SF et al – Actas Urológicas Espanõlas. Espanõlas 2008 Jul; 54(1): 41-53 41 53. 2 – Brausi, M et al – J. Urol 2011 Dec; 186(6): 2158-67 RTU Tu Vesical Baixo Risco CISTOSCOPIAS 3/3 m por 2 anos 6/6 m do 3º ao 5º ano Depois anual. Quimioterapia Q i i t i Mitomicina C Cis BCG intravesical Alto Risco e Risco Intermediário Re – RTU R 2 – 6 sem Cistoscopia Quimioterapia Mitomicina C Recorrência BCG intravesical CISTOSCOPIA FOTODINÂMICA - Luz azul fluorescente - Hexaminolevulinato: 20% + CIS CISTOSCOPIA COM BANDA ESTREITA - Absorvida pela hemoglobina - Tu hipervascularizado Cistoscopia Ci t i Citologia RTU Completa e ordenada. Biópsia do leito c/ músculo enviar separado Descrever: nº; local, tamanho, aspecto e pielografia CISTOSCOPIAS 3/3 m por 2 anos 6/6 m do 3º ao 5º ano D Depois i anual.l Imagem do trato alto anual 1 – Sonn GA, GA et al – Optical Biopsy of human bladder neoplasia with in vivo cofocal laser endomicroscopy. Journal of Urology. 2009 2 – Liao JC et al J. Visualized Experiments, 2013 1: Patologista experiente: Interpretação é patologista dependente. 1 2: S 2 Sensibilidade ibilid d e especificidade: ifi id d 90% para tumores de alto grau. 2 3: Coleta adequada: adicionar heparina 3 Ambulatório: Evitar a p primeira urina da manhã,, p por causa da citólise. Intra-operatório: p 1ª amostra logo após a introdução do aparelho 2ª amostra após irrigação com 50 2 50-75 75 ml de SF0 SF0,9%. 9% 1 – Sylvester, Sylvester RJ et al – Urology, Urology 2005Dec; 6696 Suppl 10 : 90-107 90 107 2 – Lokeshwar, VB et al Urology, 2005 pg 35-63 3 – Bajuk, M et al – European Urology 2011 pg 997-1008 1 RTU completa 1: l t e correta: t experiência do cirurgião e presença de músculo detrusor. 1 Cintologia urinária: 90% para tumores de alto grau.2 2: 3: Quimioterapia p MMC peri-operatória: p p meta análise RTU X RTU + MMC redução absoluta de 12% na recorrência 4 4: Re e RTU: U mandatória a dató a pa para a Ta a AG G e T1 5 : Cistoscopia Fotodinâmica: maior acurácia no 5 diagnóstico de lesões pequenas e CIS. 6 : Imunoterapia com BCG (Indução e Manutenção) 1 - Brausi, M et al – European Urology 2002 May; 41(5): 523-31. 2 – Mariappan, P et al – BJU international 2012 Jun; 109(11): 1666-73. 3 – Shelley, Shelley MD et al – BJU international 2012 Feb,; Feb ; 109(40: 496-505. 496-505 4 – Herr, HW – J Urol 2005 Dec; 174(6): 2134-7. 5 – Wijes, Já et al - European Urology 2010 pg 607-14 . 6 – Sylvester, RJ et al – J Urol, 2002 Nov; 168(5): 1964-70. 6 3 As taxas de recorrência nos tu de alto risco: - 1 ano até 50% - 5 anos até 90% Recorrência após início da BCG = FALHA. BCG refratária BCG resistente BCG recidivante BCG intolerante Lightfoot, AJ; Rosevear, Hm; O’Donnel, MA – The Scientific World Journal; 2011: 11, 602- 613 BCG Refratária Incapacidade p de atingir g um estado livre de doença ç após p 6 meses do início da terapia. Necessidade ecess dade de retratamento et ata e to e em 3 meses eses de devido do à persistência ou recorrência rápida. p p Qualquer progressão de estadio, estadio grau ou extensão da doença. doença Lightfoot, AJ; Rosevear, Hm; O’Donnel, MA – The Scientific World Journal; 2011: 11, 602- 613 BCG Resistente Recorrência ou persistência da doença nos 3 meses após ó ciclo i l d de iindução. d ã Não há aumento de Estadio/ Grau / Extensão Livre de doença após 6 meses. Lightfoot, AJ; Rosevear, Hm; O’Donnel, MA – The Scientific World Journal; 2011: 11, 602- 613 BCG Recidivante O tipo de falha mais comum. comum Recorrência após período de 6 meses livre de doença. Dividida em Precoce: até 12 meses. meses Intermediária: 12 a 24 meses T di > 24 meses. Tardia: Lightfoot, AJ; Rosevear, Hm; O’Donnel, MA – The Scientific World Journal; 2011: 11, 602- 613 BCG Intolerante R Recorrência ê i secundária dá i à interrupção i t ã dos d ciclos i l d BCG devido de d id à efeitos f it colaterais. l t i Lightfoot, AJ; Rosevear, Hm; O’Donnel, MA – The Scientific World Journal; 2011: 11, 602- 613 Imunoterapia Quimioterapia Terapia Assistida por Dispositivos (MMC) - Administração eletromotiva - Hipertermia por MicroMicro-ondas Cistectomia 1 – Brausi, Brausi M et al – J. J Urol 2011 Dec; 186(6): 2158-67 2 – Burger, M et al ICDU-EAU – Europen Urology, 2013 Jan; 63(1): 36-44 3 - Lightfoot, AJ; Rosevear, Hm; O’Donnel, MA – The Scientific World Journal; 2011: 11, 602- 13 Repetição de BCG Primeira P i i descrição d i ã por Morales, M l 1976 Mecanismo de ação não completamente conhecido Pctes resistentes ou recidivantes: novo ciclo de indução DIRETRIZES AUA e EAU. Segundo ciclo: 50 % de resposta 35 % de resposta duradoura ( > 2 anos) Recidiva após 1 ano: considerar como novo ciclo inicial Outros ciclos: < 20% de resposta 7% de chance de progressão por ciclo Ehdaie B; Sylvester H; Herrh: Europen Urology, 2013 May; 64(1):579-85-44 BCG + IFN IFN-α2b 2b Ação sinérgica com o BCG na estimulação de imunidade Propicia a diminuição das doses de BCG Poucos efeitos colaterais. BCG baixa dose + 50 milhões de unidades de IFN.(6 a 8 sem) BCG refratário: pouco eficiente BCG resistente ou recidivante (1 recorrência): Taxa de resposta: > 75% 2 anos: 55% 3 anos: 45% Joudi, F.N., Smith, B.J., and O'Donnell, M.A. Urol. Oncol.; 2006: 24, 344- 8. Mycobacterial cell wall complex ( MCC) - Urocidin Complexo de DNA de micobactéria ligado à parede celular Mesmo mecanismo de ação da BCG através de apoptose TNF relacionada induzida por ligantes (TRAIL) de TNF-relacionada neutrófilos. Indução de apoptose apenas em céls cancerosas. Estudo fase III em andamento. Vicinium: (VB4-845) Imuno-modulador: Fragmento de proteína humanizado (anticorpo) específico para molécula de adesão celular epitelial somado a um fragmento truncado de exotoxina A de Pseudomonas. Estudo fase II: taxa de resposta de 40% em 3 meses Efeito pouco duradouro Kowalski, M. et al. - Urology; 2009: 74, S21. GEMCITABINA Inibe síntese de DNA Ação ç q quimioterápica p sistêmica conhecida p para ca de bexiga. g Tto intra-vesical não causa lesão por contato. Estudo fase II para pacientes BCG –refratários. refratários (SWOG) Estudo fase III: Gemcitabina X Mitomicina em falha BCG. Sobrevida livre de recorrência 3 anos: 72 x 61%. Sem alterção no risco de progressão Estudo prospectivo: Gemcitabina + BCG X BCG sozinho: Mesma taxa de recorrência Período livre de recorrência é maior no primeiro grupo (24x19 meses) Maymí, J.L., Saltsgaver, N., and O'Donnell, M.A. - J. Urol.; 2006: 175(Suppl 4), 271. VALRUBICINA Antibiótico antracíclico com ação citotóxica. Inibe a síntese de DNA e RNA. Inibe a topoisomerase II e a i incorporação ã dos d nucleosídeos l íd no ác. á Nucléico. N léi Derivado da doxirrubicina, porém com melhor perfil de toxicidade. Aprovado pelo FDA para Cis BCG-refratário. g intravesical p por 6 semanas. 800mg Resultados modestos 90% dos pacientes com sintomas urinários: Polaciúria 66% Urgência 63% Disúria 60% Kowalski, M. et al. - Urology; 2009: 74, S21. TAXANOS - DOCETAXEL 1 Agente quimioterapêutico anti-mitótico anti mitótico . Conduz à morte das células pelo mecanismo de ligação à tubulina livre,, estabilizando microtúbulos e inibindo a divisão celular. Resultados modestos: Resposta completa = 56% (10/18) . p completa p durável p por 48,3 , mesesem media foi de 22% ((4/18)) . Resposta - CABAZITAXEL 2 Estudo E t d fase f I 1 - McKiernan, McKiernan JJ.M., M et al al. - J. J Clin. Clin Oncol.; Oncol ; 2006; 24, 24 3075 3075–3080 3080. 2 – Dzic, C et al 2013 - IEP Administração eletromotiva de MMC ( eMMC) Aceleração do transporte de íons e aumento da permeabilidade transmembrana celular. Estudos in vitro: Aumento da concentração da droga 4 a 7 vezes na parede vesical Estudo prospectivo: 13 pctes BCG –refratários: 6 ciclos semanas de eMMC 31 % livre de recorrência em 15 meses. Não houve progressão da doença Sockett, L.J., et al - BJU Int. (2008). 101, 50. Hipertermia por micro-ondas M i promissor Mais i que o eMMC MMC Energia térmica para aumentar a permeabilidade celular ao agente QT, inibindo reparo do DNA. E Ensaio i multicêntrico lti ê t i prospectivo ti Europeu: E 90 pctes ( 41 com BCG refratários) Doença de risco alto e intermediário. g de MMC e hipertermia p 40 mg 75% livres de recorrência em 2 anos. Kowalski, M. et al . - Urology; 2009: 74, S21. Ci t t Cistectomia i Padrão-ouro para tu alto risco BCG-refratário Tratamento definitivo Altas taxas de morbi (28%) e baixa de mortalidade (2,5%) Casos de exclusão: Contra-indicação Contra indicação por co-morbidade co morbidade clínica Recusa do paciente Resposta ao BCG nos 6 m: importante preditor de progressão. progressão Fortes indicadores de cistectomia: 2 Falhas F lh de d BCG Doença agressiva após 6 meses de BCG Pesquisa P i com 105 urologistas l i t americanos: i Apenas 19 % tratariam Ta-T1 de AG BCG-refratário com cistectomia Lightfoot, AJ; Rosevear, Hm; O’Donnel, MA – The Scientific World Journal; 2011: 11, 602- 613 “Insanidade é continuar fazendo sempre a mesma coisa e esperar resultados diferentes diferentes” Albert Einstein E-MAIL: [email protected]
