Doença superficial refratária a BCG: estratégias de

RONI DE CARVALHO
FERNANDES
• Definição:
- Superficial
/Não músculo
S
fi i l /Nã
ú
l iinvasivo
i
- Graduação e Classificação de risco
- Refratária a BCG
• Terapias intravesicais
- Quimiomoterapia
- Imunoterapia
• Opções de tratamento
• Cistectomia
1
2
70%
10%
1 - Soloway,
Soloway MS – European Urology.
Urology 2007 Dec; 52(6): 1564
1564-5
5
2 - Classificação TNM 2009 (UICC - Union for Cancer Control)
3 – Kirkali, Z et al – Urology. 2005 Dec; 66 (6Suppl 1); 4 - 34
20%
3
OMS de 1973
OMS de 2004
Papiloma urotelial
Papiloma urotelial
-
Grau 1: bem diferenciado
Neoplasias uroteliais papilíferas de baixo
potencial maligno
p
g
Carcinoma urotelial papilífero de baixo grau
Grau 2: moderadamente diferenciado Carcinoma urotelial papilífero de alto grau
Grau 3: pouco diferenciado
Carcinoma urotelial papilífero de alto grau
CIS
Carcinoma de alto grau
1 – Amin,
Amin MB et al – European Urology.
Urology 2013 Jan; 63(1): 16-35
16 35
1
Baixo
B i risco
i
Intermediário
I t
diá i
Alto
Alt risco
i
pTa Baixo grau
Tumor < 3 cm
Tumor único
Primário
Ausência de CIS
pTa Baixo g
p
grau:
pTa Alto g
p
grau
- > 3cm
pT1 Baixo e Alto grau
- Multifocal
- Recorrência
Presença de CIS
Risco Intermediário:
- Recorrência
- Tumor múltiplo
Diretrizes:
- European Association of Urology (EAU)
- First International Consultation on Bladder Tumors (FICBT)
- National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
- American Urological Association (AUA)
1 – Brausi,
Brausi M et al – J.
J Urol 2011 Dec; 186(6): 2158
2158-67
67
2 – Burger, M et al ICDU-EAU – Europen Urology, 2013 Jan; 63(1): 36-44
Fator
Número
Único
7
8
Tamanho
<3cm
>3cm
Recorrência
Pi ái
Primário
1rec/ano
>1rec/ano
Categoria T
Ta
T1
CIS
Nã
Não
Sim
Grau
Baixo Grau
Alto Grau
Total
Recorrência
Progressão
Recorrência Prob. de recorrência Prob. de recorrência
0
3
6
0
3
3
(pontuação)
0
3
0
3
0
2
4
0
2
2
0
1
0
4
0
1
0
6
1
2
0-17
0
5
0-23
em 1 ano
em 5 anos
0
15% (10% a 19%)
31% (24% a 37%)
1–4
24% (21% a 26%)
46% (42% a 49%)
5–9
38% (35% a 41%)
62% (58% a 65%)
10 – 17
61% (55% a 67%)
78% (73% a 84%)
Progressão
Prob. de progressão Prob. de progressão
(pontuação)
em 1 ano
em 5 anos
0
0,2% (0% a 0,7%)
0,8% (0% a 1,7%)
2–6
1% ((0.4% a 1.6%))
6% ((5% a 8%))
7 – 13
5% (4% a 7%)
17% (14% a 20%)
14 – 23
17% (10% a 24%)
45% (35% a 55%)
1 - Shariat,
Shariat SF et al – Actas Urológicas Espanõlas.
Espanõlas 2008 Jul; 54(1): 41-53
41 53.
2 – Brausi, M et al – J. Urol 2011 Dec; 186(6): 2158-67
RTU
Tu Vesical
Baixo Risco
CISTOSCOPIAS
3/3 m por 2 anos
6/6 m do 3º ao 5º ano
Depois anual.
Quimioterapia
Q
i i t
i
Mitomicina C
Cis
BCG intravesical
Alto Risco e
Risco
Intermediário
Re – RTU
R
2 – 6 sem
Cistoscopia
Quimioterapia
Mitomicina C
Recorrência
BCG
intravesical
CISTOSCOPIA FOTODINÂMICA
- Luz azul fluorescente
- Hexaminolevulinato: 20% + CIS
CISTOSCOPIA COM BANDA ESTREITA
- Absorvida pela hemoglobina
- Tu hipervascularizado
Cistoscopia
Ci
t
i
Citologia
RTU
Completa e ordenada.
Biópsia do leito c/
músculo enviar separado
Descrever: nº; local,
tamanho, aspecto e
pielografia
CISTOSCOPIAS
3/3 m por 2 anos
6/6 m do 3º ao 5º ano
D
Depois
i anual.l
Imagem do trato alto
anual
1 – Sonn GA,
GA et al – Optical Biopsy of human bladder neoplasia with in
vivo cofocal laser endomicroscopy. Journal of Urology. 2009
2 – Liao JC et al J. Visualized Experiments, 2013
1: Patologista experiente: Interpretação é patologista
dependente. 1
2: S
2
Sensibilidade
ibilid d e especificidade:
ifi id d 90% para tumores
de alto grau. 2
3: Coleta adequada: adicionar heparina
3
Ambulatório: Evitar a p
primeira urina da manhã,, p
por causa
da citólise.
Intra-operatório:
p
1ª amostra logo após a introdução do aparelho
2ª amostra após irrigação com 50
2
50-75
75 ml de SF0
SF0,9%.
9%
1 – Sylvester,
Sylvester RJ et al – Urology,
Urology 2005Dec; 6696 Suppl 10 : 90-107
90 107
2 – Lokeshwar, VB et al Urology, 2005 pg 35-63
3 – Bajuk, M et al – European Urology 2011 pg 997-1008
1 RTU completa
1:
l t e correta:
t experiência do cirurgião e
presença de músculo detrusor. 1
 Cintologia urinária: 90% para tumores de alto grau.2
2:
3: Quimioterapia
p MMC peri-operatória:
p
p
meta análise
RTU X RTU + MMC redução absoluta de 12% na recorrência
4
4: Re
e RTU:
U mandatória
a dató a pa
para
a Ta
a AG
G e T1
5 : Cistoscopia Fotodinâmica: maior acurácia no
5
diagnóstico de lesões pequenas e CIS.
6 : Imunoterapia com BCG (Indução e Manutenção)
1 - Brausi, M et al – European Urology 2002 May; 41(5): 523-31.
2 – Mariappan, P et al – BJU international 2012 Jun; 109(11): 1666-73.
3 – Shelley,
Shelley MD et al – BJU international 2012 Feb,;
Feb ; 109(40: 496-505.
496-505
4 – Herr, HW – J Urol 2005 Dec; 174(6): 2134-7.
5 – Wijes, Já et al - European Urology 2010 pg 607-14 .
6 – Sylvester, RJ et al – J Urol, 2002 Nov; 168(5): 1964-70.
6
3
As taxas de recorrência nos tu de alto risco:
- 1 ano até 50%
- 5 anos até 90%
Recorrência após início da BCG = FALHA.
BCG refratária
BCG resistente
BCG recidivante
BCG intolerante
Lightfoot, AJ; Rosevear, Hm; O’Donnel, MA – The Scientific World Journal; 2011: 11, 602- 613
BCG Refratária
 Incapacidade
p
de atingir
g um estado livre de doença
ç após
p 6
meses do início da terapia.
 Necessidade
ecess dade de retratamento
et ata e to e
em 3 meses
eses de
devido
do à
persistência ou recorrência rápida.
p
p
 Qualquer progressão de estadio,
estadio grau ou extensão da doença.
doença
Lightfoot, AJ; Rosevear, Hm; O’Donnel, MA – The Scientific World Journal; 2011: 11, 602- 613
BCG Resistente
 Recorrência ou persistência da doença nos 3 meses
após
ó ciclo
i l d
de iindução.
d ã
 Não há aumento de Estadio/ Grau / Extensão
 Livre de doença após 6 meses.
Lightfoot, AJ; Rosevear, Hm; O’Donnel, MA – The Scientific World Journal; 2011: 11, 602- 613
BCG Recidivante
 O tipo de falha mais comum.
comum
 Recorrência após período de 6 meses livre de doença.
Dividida em
Precoce: até 12 meses.
meses
Intermediária: 12 a 24 meses
T di > 24 meses.
Tardia:
Lightfoot, AJ; Rosevear, Hm; O’Donnel, MA – The Scientific World Journal; 2011: 11, 602- 613
BCG Intolerante
R
Recorrência
ê i secundária
dá i à interrupção
i t
ã dos
d ciclos
i l
d BCG devido
de
d id à efeitos
f it colaterais.
l t i
Lightfoot, AJ; Rosevear, Hm; O’Donnel, MA – The Scientific World Journal; 2011: 11, 602- 613
Imunoterapia
Quimioterapia
Terapia Assistida por Dispositivos (MMC)
- Administração eletromotiva
- Hipertermia por MicroMicro-ondas
Cistectomia
1 – Brausi,
Brausi M et al – J.
J Urol 2011 Dec; 186(6): 2158-67
2 – Burger, M et al ICDU-EAU – Europen Urology, 2013 Jan; 63(1): 36-44
3 - Lightfoot, AJ; Rosevear, Hm; O’Donnel, MA – The Scientific World Journal; 2011: 11, 602- 13
Repetição de BCG
 Primeira
P i i descrição
d
i ã por Morales,
M l
1976
 Mecanismo de ação não completamente conhecido
 Pctes resistentes ou recidivantes: novo ciclo de indução
DIRETRIZES AUA e EAU.
 Segundo ciclo:
 50 % de resposta
 35 % de resposta duradoura ( > 2 anos)
 Recidiva após 1 ano: considerar como novo ciclo inicial
 Outros ciclos:
 < 20% de resposta
 7% de chance de progressão por ciclo
Ehdaie B; Sylvester H; Herrh: Europen Urology, 2013 May; 64(1):579-85-44
BCG + IFN
IFN-α2b
2b
 Ação sinérgica com o BCG na estimulação de imunidade
 Propicia a diminuição das doses de BCG
 Poucos efeitos colaterais.
 BCG baixa dose + 50 milhões de unidades de IFN.(6 a 8 sem)
 BCG refratário: pouco eficiente
 BCG resistente ou recidivante (1 recorrência):
 Taxa de resposta: > 75%
 2 anos: 55%
 3 anos: 45%
Joudi, F.N., Smith, B.J., and O'Donnell, M.A. Urol. Oncol.; 2006: 24, 344- 8.
Mycobacterial cell wall complex ( MCC) - Urocidin
Complexo de DNA de micobactéria ligado à parede celular
Mesmo mecanismo de ação da BCG através de apoptose
TNF relacionada induzida por ligantes (TRAIL) de
TNF-relacionada
neutrófilos.
Indução de apoptose apenas em céls cancerosas.
Estudo fase III em andamento.
Vicinium: (VB4-845)
Imuno-modulador:
Fragmento de proteína humanizado (anticorpo)
específico para molécula de adesão celular epitelial
somado a um fragmento truncado de exotoxina A de
Pseudomonas.
Estudo fase II: taxa de resposta de 40% em 3 meses
Efeito pouco duradouro
Kowalski, M. et al. - Urology; 2009: 74, S21.
GEMCITABINA
 Inibe síntese de DNA
 Ação
ç q
quimioterápica
p
sistêmica conhecida p
para ca de bexiga.
g
 Tto intra-vesical não causa lesão por contato.
 Estudo fase II para pacientes BCG –refratários.
refratários (SWOG)
 Estudo fase III: Gemcitabina X Mitomicina em falha BCG.
 Sobrevida livre de recorrência 3 anos: 72 x 61%.
 Sem alterção no risco de progressão
 Estudo prospectivo: Gemcitabina + BCG X BCG sozinho:
 Mesma taxa de recorrência
 Período livre de recorrência é maior no primeiro grupo (24x19 meses)
Maymí, J.L., Saltsgaver, N., and O'Donnell, M.A. - J. Urol.; 2006: 175(Suppl 4), 271.
VALRUBICINA
 Antibiótico antracíclico com ação citotóxica.
 Inibe a síntese de DNA e RNA. Inibe a topoisomerase II e a
i
incorporação
ã dos
d nucleosídeos
l
íd
no ác.
á Nucléico.
N léi
 Derivado da doxirrubicina, porém com melhor perfil de toxicidade.
 Aprovado pelo FDA para Cis BCG-refratário.
g intravesical p
por 6 semanas.
 800mg
 Resultados modestos
 90% dos pacientes com sintomas urinários:
 Polaciúria 66%
 Urgência 63%
 Disúria
60%
Kowalski, M. et al. - Urology; 2009: 74, S21.
TAXANOS
- DOCETAXEL
1
 Agente quimioterapêutico anti-mitótico
anti mitótico .
 Conduz à morte das células pelo mecanismo de ligação à
tubulina livre,, estabilizando microtúbulos e inibindo a divisão
celular.
 Resultados modestos:
 Resposta completa = 56% (10/18) .
p
completa
p
durável p
por 48,3
, mesesem media foi de 22% ((4/18)) .
 Resposta
- CABAZITAXEL
2
 Estudo
E t d fase
f
I
1 - McKiernan,
McKiernan JJ.M.,
M et al
al. - J.
J Clin.
Clin Oncol.;
Oncol ; 2006; 24,
24 3075
3075–3080
3080.
2 – Dzic, C et al 2013 - IEP
Administração eletromotiva de MMC ( eMMC)
 Aceleração do transporte de íons e aumento da permeabilidade
transmembrana celular.
 Estudos in vitro: Aumento da concentração da droga 4 a 7
vezes na parede vesical
 Estudo prospectivo: 13 pctes BCG –refratários:
 6 ciclos semanas de eMMC
 31 % livre de recorrência em 15 meses.
 Não houve progressão da doença
Sockett, L.J., et al - BJU Int. (2008). 101, 50.
Hipertermia por micro-ondas
M i promissor
Mais
i
que o eMMC
MMC
Energia térmica para aumentar a permeabilidade
celular ao agente QT, inibindo reparo do DNA.
E
Ensaio
i multicêntrico
lti ê t i prospectivo
ti Europeu:
E
90 pctes ( 41 com BCG refratários)
Doença de risco alto e intermediário.
g de MMC e hipertermia
p
40 mg
75% livres de recorrência em 2 anos.
Kowalski, M. et al . - Urology; 2009: 74, S21.
Ci t t
Cistectomia
i
 Padrão-ouro para tu alto risco BCG-refratário
 Tratamento definitivo
 Altas taxas de morbi (28%) e baixa de mortalidade (2,5%)
 Casos de exclusão:
 Contra-indicação
Contra indicação por co-morbidade
co morbidade clínica
 Recusa do paciente
 Resposta ao BCG nos 6 m: importante preditor de progressão.
progressão
 Fortes indicadores de cistectomia:
 2 Falhas
F lh de
d BCG
 Doença agressiva após 6 meses de BCG
 Pesquisa
P
i com 105 urologistas
l i t americanos:
i
 Apenas 19 % tratariam Ta-T1 de AG BCG-refratário com cistectomia
Lightfoot, AJ; Rosevear, Hm; O’Donnel, MA – The Scientific World Journal; 2011: 11, 602- 613
“Insanidade é
continuar fazendo
sempre a mesma
coisa e esperar
resultados
diferentes
diferentes”
Albert Einstein
E-MAIL: [email protected]