Aula Farmacologia Assunto: HISTÓRICO Surgiu

Faculdade do Sul da Bahia – FASB
Mantenedora – Fundação Francisco de Assis
Curso: Biomedicina

Aula Farmacologia
 Assunto: HISTÓRICO
 Surgiu em meados do século XIX, baseadas em princípios
de experimentação do que em dogma
o Farmacologia surgiu da necessidade de melhorar a
qualidade da intervenção terapêutica dos médicos
o Robert Boyle estabeleceu as bases científicas da
química em meados do séc. XVII
o Dificuldades: conhecimento rudimentar do
funcionamento normal e anormal do corpo
o Doença e morte eram assuntos considerados quase
sagrados
• A motivação pela farmacologia surgiu da prática clínica,
porém seu estabelecimento como ciência só pôde ser
construído com base em fundamentos seguros de
fisiologia, patologia e química:
 1805 – Purificação da morfina a partir do ópio
 1858 – Virchow propôs a teoria celular
 1868 – primeiro uso de uma fórmula estrutural
 1878 – Pasteur descobriu bactérias como
causadoras de patologias
 INÍCIO DO SÉCULO XX
• Surgimento da química sintética
 Agentes sintéticos (barbitúricos e anestésicos)
começaram a aparecer;
 Quimioterapia antimicrobiana nasceu com a
descoberta dos compostos arsenicais;
 Sulfonamidas: primeiros agentes antibacterianos;
 Penicilina por Chain e Florey durante a II Guerra
Mundial;
 Conhecimento sobre fisiologia: hormônios,
neurotransmissores e mediadores inflamatórios
(interações entre substâncias químicas e sistemas
vivos)
 Surgimento da bioquímica: descoberta das enzimas
e elucidações das vias bioquímicas (base para
compreensão dos efeitos dos fármacos)
 Medicina Alternativa ou Holística
• Alopatia: utilizava remédios como sangria,
eméticos, purgativos até que suprimissem os
sintomas dominantes da doença
 Homeopatia: começo do séc. XIX
“Os semelhantes curam-se pelos semelhantes; a
atividade pode ser potencializada por diluição”
• Surgimento da Biotecnologia
 Produção de fármacos ou outras substâncias
úteis por meios biológicos
 Fonte de novos agentes terapêuticos na forma
de anticorpos, enzimas, proteínas reguladoras
 Terapia gênica e baseadas em células
• Subáreas da Farmacologia:
 Farmacogenética: estudo das influências genéticas
sobre as respostas a fármacos
 Farmacogenômica: uso da informação genética para
orientar a escolha da terapia farmacol[ogica numa
base individual
 Farmacoepidemiologia: estudo dos efeitos dos
fármacos em nível populacional
 Farmacoeconomia: visa quantificar, em termos
econômicos, o custo e o benefício das substâncias
utilizadas terapeuticamente
• Remédio:
“Todo e qualquer procedimento que promova a saúde,
podendo haver uso ou não de substâncias químicas”
Ex.:
• Medicamento
“Produto contendo um ou mais princípios ativos,
juntamente com produtos inertes, para tratar ou prevenir
determinado problema de saúde”
Ex.:
• Fármaco:
“Substância química de estrutura conhecida que pode
ser utilizada para diagnóstico, tratamento ou profilaxia de
doenças”
Ex.:
• Droga:
“Substância química, conhecida ou não, que não seja
componente alimentício ou da dieta, que cause algum
efeito no organismo”
Ex
 PRINCÍPIOS GERAIS
• Objetivo da farmacologia:
“Entender as ações das substâncias exercidas nos
organismos vivos e, mais particularmente, como seus
efeitos podem ser aplicados à terapia”
• Paul Ehrlich: a ação de um fármaco deve ser entendida
em termos de interações químicas convencionais entre
fármacos e tecidos
 Ligação das moléculas dos fármacos com as células
• Princípio básico
“Moléculas de um fármaco devem exercer alguma
influência química em um ou mais constituintes das
células para produzir respostas farmacológicas” (Paul
Ehrlich)
“Corpora non agunt nisi fixata” (uma substância não irá
funcionar, a não ser que esteja ligada)
• Conceitos:
 Receptor: qualquer molécula-alvo com a qual uma
molécula do fármaco deve combinar-se para
produzir seu efeito específico
 Agonista: molécula capaz de ativar os receptores
 Antagonista: molécula que combina ao mesmo sítio
do receptor, sem causar sua ativação
• Os fármacos produzem, em sua maioria, efeitos através
de sua ligação, em primeiro lugar, a moléculas protéicas





Enzimas;
Moléculas transportadoras;
Canais de íons;
Receptores
Única exceção importante às proteínas como sítiosalvo é o DNA, sobre qual atuam diversos agentes
antitumorais e antimicrobianos
 Especificidade dos fármacos
• Para que o fármaco seja utilizado como instrumento
terapêutico, ele deve exibir um elevado grau de
especificidade de sítio de ligação
• Proteínas que funcionam como alvos para fármacos
demonstram geralmente um elevado grau de
especificidade de ligante
• A especificidade complementar dos ligantes e sítios de
ligação é fundamental para explicar muitos dos
fenômenos da farmacologia
• A capacidade das proteínas de interagir de modo
altamente seletivo com outras moléculas, constitui a base
das máquinas vivas
• Nenhum fármaco é totalmente específico nas suas ações.
Em muitos casos, o aumento na sua dose afeta outros
alvos diferentes do alvo principal, podendo resultar em
efeitos colaterais
• Em termos clínicos, isto está frequentemente associado
ao aparecimento de efeitos colaterais não desejados
 Classificação dos receptores
• Baseado nos efeitos de fármacos particulares,
posteriormente baseada na medida direta da ligação do
ligante a receptores
• É feita a partir de informações farmacológicas,
moleculares e bioquímicas
• Ex.: Ação farmacológica da Histamina
 H1: contração na musculatura lisa
 H2: estimulação sobre a secreção gástrica
 Interação fármaco-receptor
• Formação de um complexo fármaco-receptor reversível,
sendo as reações governadas pela Lei de Ação das
Massas
“A velocidade de uma reação química é proporcional ao
produto das concentrações dos reagentes”
• A tendência de um fármaco se ligar ao receptor é
determinada pela sua afinidade, enquanto a tendência,
uma vez ligada, de ativar o receptor é indicada pela sua
eficácia
• Fármacos de alta potência exibem alta afinidade pelos
receptores, ocupam uma proporção significativa destes,
até mesmo na presença de baixas concentrações
• Agonistas plenos: apresentam eficácia suficiente para
produzir resposta tecidual máxima
• Agonistas parciais: apresentam níveis intermediários de
eficácia, mesmo quando ocupam 100% dos receptores
teciduais
• Antagonistas: apresentam afinidade, ocupando 100% dos
receptores, porém, no caso mais simples, apresentam
eficácia zero
 Curvas de concentração- efeito do agonista
• Representação da resposta biológica causada pela
ligação entre um agonista e um receptor
• Permitem a estimativa da resposta máxima passível de
ser produzida pela substância, bem como a concentração
ou dose necessária para produzir 50% da resposta
máxima
– Parâmetros úteis para comparar as potências de
substâncias diferentes que produzem efeitos
qualitativamente semelhantes
• A afinidade de fármacos agonistas pelos seus receptores
não é, em regra, diretamente proporcional à ocupação
• A capacidade de uma molécula do fármaco ativar o
receptor constitui mais uma propriedade graduada do que
um processo de tudo-ou-nada
• A diferença entre agonistas totais e parciais reside na
relação entre ocupação e resposta
• As potências relativas de dois agonistas semelhantes
podem ser diferentes em diferentes tecidos, apesar de o
receptor ser o mesmo
 Ativação constitutiva dos receptores
• Ativação apreciável na ausência de qualquer ligante
• Ocorre devido a mutações dos receptores ou a simples
hiperexpressão dos receptores numa linhagem celular
• É possível que um ligante reduza o nível de ativação
constitutiva: Agonistas inversos
– Considerados como drogas de eficácia negativa
para distinguir-se dos agonistas (eficácia positiva) e
dos antagonistas competitivos (eficácia zero)
 ANTAGONISMO ENTRE FÁRMACOS
• O efeito de um fármaco é diminuído ou totalmente abolido
na presença de outro
• Classificação:
– Antagonismo competitivo;
– Antagonismo químico;
– Antagonismo farmacocinético;
– Antagonismo por bloqueio dos receptores;
– Antagonismo não-competitivo, isto é, bloqueio da
conexão entre receptor e efetuador;
– Antagonismo fisiológico
 Antagonismo competitivo
– Descreve a situação comum em que uma
substância se liga seletivamente a determinado tipo
–
–
–
–
–
de receptor sem ativá-lo, porém com a peculiaridade
de impedir a ligação do agonista
Existe alguma semelhança entre as estruturas
químicas das moléculas do agonista e do
antagonista
As duas substâncias competem entre si, visto que o
receptor só pode ligar uma molécula da substância
de cada vez
Em determinada concentração de agonista, a
ocupação do receptor pelo agonista será reduzida
na presença do antagonista
Devido à competição entre ambos, a elevação da
concentração do agonista pode restaurar a
ocupação do receptor por ele
Na presença do antagonista, a curva de
concentração do agonista em escala log-efeito é
desviada para direita, sem alteração da sua
inclinação e da resposta máxima, sendo a extensão
do desvio uma medida da relação da dose
– O antagonismo é dito superável, pois as
concentrações crescentes do agonista são capazes
de superar o efeito bloqueador
– A relação da dose do agonista irá aumentar
linearmente com a concentração do antagonista
– Constitui o mecanismo mais direto pelo qual um
fármaco pode reduzir o efeito de outro
 Antagonismo químico
– Situação incomum em que as duas substâncias se
combinam em solução de modo que o efeito do
fármaco ativo é perdido
– Entre exemplos, se destacam:
 Uso de agentes quelantes que se ligam a
metais pesados, e assim, reduzem a sua
toxicidade;
 Emprego de anticorpos neutralizantes contra
mediadores protéicos, como as citocinas e os
fatores de crescimento
 Antagonismo farmacocinético
– Situação em que o " antagonista" reduz
efetivamente a concentração do fármaco ativo em
seu local de ação
– Velocidade de degradação metabólica do fármaco
ativo pode ser aumentada, reduzindo a velocidade
de absorção pelo trato gastrintestinal, ou pode haver
aumento na taxa de excreção renal
– A exemplo: a redução do efeito anticoagulante do
warfarin pela administração do fenobarbital, por
acelerar seu metabolismo hepático
 Antagonismo por bloqueio dos receptores
– Envolve dois mecanismos:
– Antagonismo competitivo reversível
• O agonista é capaz de deslocar as moléculas
de antagonista dos receptores, embora não
tenha a capacidade de expulsar uma molécula
de antagonista ligada
• Ao ocupar uma proporção dos receptores
vagos, o agonista reduz a taxa de associação
das moléculas do antagonista

Antagonismo competitivo irreversível ou de
não equilíbrio
• Ocorre quando o antagonista se dissocia muito
lentamente dos receptores, ou não se dissocia
deles, quando se aplica o agonista, resultando
em ausência de qualquer alteração na
ocupação do receptor
• A ligação entre receptor e antagonista é dito
não-superável ou irreversível
• Ocorre com fármacos dotados de grupos
reativos que formam ligações covalentes com
o receptor ou inibidores enzimáticos
irreversíveis (Ex.: aspirina e omeprazol)
 Antagonismo não-competitivo
– Ocorre quando o antagonista bloqueia, em algum
ponto, a cadeia de eventos que leva à produção de
uma resposta pelo agonista
– O efeito consiste em reduzir a inclinação e o máximo
da curva de concentração em escala log-resposta do
agonista
– A exemplo, certos fármacos, como o verapamil e a
nifedipina, impedem o influxo de íons cálcio através
da membrana celular, com conseqüente bloqueio
não-específico da contração do músculo liso
produzida por outros agentes
 Antagonismo fisiológico
– Descreve a interação de duas substâncias cujas
ações opostas no organismo tendem a anular uma à
outra
– Pode-se dizer que as duas substâncias atuam como
antagonistas fisiológicos
– Por exemplo, a histamina atua sobre os receptores
das células parietais da mucosa gástrica,
estimulando a secreção de ácido, enquanto o
omeprazol bloqueia esse efeito ao inibir a bomba de
prótons
 DESSENSIBILIZAÇÃO E TAQUIFILAXIA
• Efeito de um fármaco diminui gradualmente quando
administrado de modo contínuo ou repetidamente
• Surge frequentemente dentro de poucos minutos
• Tolerância: descreve uma redução mais gradual na
resposta a um fármaco, cujo desenvolvimento leva vários
dias ou semanas
• Refratariedade também é utilizado principalmente em
relação a uma perda da eficácia terapêutica
• Resistência farmacológica é expressão usada para se
referir à perda de eficácia de agentes antimicrobianos ou
antitumorais
– alteração dos receptores;
– perda de receptores;
– depleção de mediadores;
– o aumento da degradação metabólica;
– adaptação fisiológica
• Alteração dos receptores
– Ocorrência de alteração na configuração dos
receptores
– Ocorre frequentemente em receptores acoplados
aos canais iônicos, em um processo rápido
– Nos receptores do tecido muscular, a alteração é
lenta
– Alteração pode ocorrer pelo fato da fosforilação nos
receptores
• Perda de receptores
– Redução da quantidade ocorre quando há exposição
em excesso aos fármacos agonistas
– Receptores perdidos são captados pela célula via
endocitose
• Depleção de mediadores
– Associada à perda de uma substância intermediária
essencial para interação entre receptor e fármaco
• Aumento da degradação metabólica
– A administração repetida da mesma dose do
fármaco produz concentrações plasmáticas
progressivamente mais baixas
• Adaptação fisiológica
– A diminuição do efeito do fármaco ocorre quando há
a sua anulação por uma resposta homeostática
 Alvos para a ação dos fármacos
• Os principais fármacos, na sua maioria, agem sobre tipos
de proteínas
• Receptores
– Constituem os elementos sensores no sistema de
comunicações químicas que coordena a função de
todas as células do corpo, sendo os mensageiros
químicos representados por vários hormônios,
transmissores e outros mediadores
• Canais iônicos
– Alguns canais iônicos incorporam um receptor e só
se abrem quando este estiver ocupado por um
agonista
– Os fármacos podem afetar a função dos canais
iônicos ao interagirem com o sítio receptor dos
canais regulados pelos ligantes ou com outras
partes da molécula do canal
– A interação pode ser indireta, envolvendo uma
proteína G e outros intermediários
– A interação pode ser direta, quando o próprio
fármaco liga-se à proteína do canal e altera a sua
função
– A exemplo:
• Ação de anestésicos locais sobre o canal de
sódio regulado por voltagem, a molécula da
substância tampa fisicamente o canal,
bloqueando a passagem de íons
• Os agentes vasodilatadores do tipo
diidropiridina inibem a abertura dos canais de
cálcio do tipo L
• Sulfoniluréias são utilizados no tratamento do
diabetes mellitus, atuam sobre canais de
potássio sensíveis ao ATP nas células B do
pâncreas, aumentando e secreção de insulina.
• Enzimas
– A molécula do fármaco que interage com enzimas é
um análogo do substrato que atua como inibidor
competitivo da enzima, seja de modo reversível ou
irreversível
– Os fármacos também podem atuar como substratos
falsos, em que a molécula do agente sofre
transformação química para formar um produto
anormal, que subverte a via metabólica normal
• Exemplo: o agente antineoplásico fluorouracil,
que substitui a uracila como intermediário na
biossíntese de purinas, mas não pode ser
convertido em timidilato, bloqueando, assim, a
síntese de DNA e impedindo a divisão celular
– A toxicidade das drogas frequentemente resulta da
conversão enzimática da molécula do fármaco num
metabólito reativo
• Moléculas transportadoras
– Atuam no transporte de íons (Na+ e Ca+), pequenas
moléculas orgânicas (glicose e aminoácidos)
através da membrana celular;
– Captam precursores de neurotransmissores e de
neurotransmissores pelas terminações nervosas
– Incorporam um sítio de reconhecimento que as
torna específicas para determinada molécula
permeante, as quais podem ser bloqueadas por
fármacos