título do resumo

EFEITOS DA EXPOSIÇÃO À FLUOXETINA DURANTE GESTAÇÃO E
AMAMENTAÇÃO SOBRE O DESENVOLVIMENTO DE OBESIDADE E
RESISTÊNCIA À INSULINA EM RATAS ADULTAS
Bruno Vinicius Duarte Marques (Bolsa UEL); Daniella Regina Barrionuevo da
Silva Novi; Graziela Scalianti Ceravolo,
e-mail: [email protected]
Laboratório de Farmacologia Vascular, Universidade Estadual de
Londrina/ Departamento de Ciências Fisiológicas/CCB.
Área e sub-área do conhecimento: Saúde/Farmácia.
Palavras-chave: Tratamento materno, programação intrauterina de doenças,
síndrome metabólica.
Resumo
A fluoxetina (FLX) cruza barreira placentária, é secretada no leite materno e é
comumente usada para o tratamento de depressão gestacional e pós-parto. Já
foi amplamente descrito que a fluoxetina pode provocar efeitos no
desenvolvimento de diversas áreas do cérebro, entre estas, as que realizam a
regulação neuroendócrina. O objetivo deste trabalho foi avaliar se a exposição
intrauterina e durante a lactação à fluoxetina causa alteração nos parâmetros
metabólicos de ratas adultas. Foram utilizadas ratas Wistar, com 75 dias de
idade, cujas progenitoras receberam FLX (5mg/kg/dia) ou água (CTL) durante a
gestação e amamentação. Foram aferidos o peso e comprimento naso-anal
para cálculo do índice de Lee e obtenção das gorduras para pesagem e cálculo
de porcentagem de gorduras. Também foi realizado na prole feminina, após
privação de alimentos por 4 horas, a medida de glicemia, lipidograma e o teste
de tolerância à insulina para cálculo da constante de decaimento de glicose
após injeção de insulina (kITT). Os resultados encontrados mostram que a
exposição à fluoxetina não provocou alterações nos parâmetros metabólicos
avaliados neste trabalho, mostrando a segurança da FLX nesta dosagem para
os parâmetros analisados.
Introdução
A depressão é uma doença multifatorial e que atinge diversas faixas etárias,
esta incidência se mante em mulheres em idade fértil e gestante, e tem uma
prevalência de 8,5% à 11,0% durante a gravidez e de 6,5% à 12,9% no
primeiro ano após o parto (GAYNES et al., 2005). Devido à essa alta incidência
há um grande número de gestantes que fazem uso de antidepressivos durante
a gravidez, sendo a fluoxetina um dos fármacos mais utilizados (ANDRADE et
al., 2008; COOPER et al., 2007). A sua farmacocinética é conhecida e se sabe
sobre a sua capacidade de atravessar a placenta humana e de ser excretada
1
pelo leito materno (HEIKKINEN; EKBLAD; LAINE, 2002; HENDRICK et al.,
2001)
A utilização de inibidores seletivos da receptação de serotonina também
tem sido relacionada com o aumento do risco de desenvolvimento de diabetes
tipo 2 e suas comorbidades, como obesidade, dislipidemia e síndrome
metabólica (BEYAZYÜZ et al., 2013). Assim, vem sendo demonstrado que a
exposição à fluoxetina durante fases iniciais do desenvolvimento do organismo
pode causar alterações, a longo prazo, no eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal,
como por exemplo, a diminuição dos níveis séricos de corticosterona,
diminuição da globulina ligadora de corticosterona e do índice de corticosterona
livre, hormônio este envolvido no controle glicêmico (PAWLUSKI et al., 2012).
Foi encontrado que a exposição à fluoxetina, na dose de 10mg/Kg, pode
levar a alterações metabólicas e endócrinas na vida adulta de ratos, essas
alterações são consistentes com a diabetes tipo 2 e suas comorbidades como
obesidade e dislipidemia (DE LONG et al., 2015). Dessa forma, o objetivo deste
trabalho foi avaliar se a exposição intrauterina e durante a lactação à fluoxetina
causa alteração nos parâmetros metabólicos de ratas adultas.
Materiais e Métodos
Para este estudo foram utilizadas fêmeas prenhes distribuídas em dois grupos,
o grupo fluoxetina (FLX), que recebeu este fármaco na dose de 5mg/Kg/dia, e o
grupo controle (CTL), que recebeu água da torneira, sendo ambos os
tratamentos realizados por gavagem. As progenitoras receberam o tratamento
desde o dia gestacional 0, dia em que foi determinado a gravidez, até o 21º dia
após o nascimento da ninhada. Para os experimentos foi utilizada a prole
feminina, com 75-85 dias de idade.
Índice de Lee e peso de tecido adiposo: As ratas foram pesadas (Pes)
(g), em balança apropriada, e anestesiadas com tiopental sódico (40mg/Kg, via
intraperitoneal (ip)). Após, o comprimento naso-anal (CAM) (cm) foi medido e
cálculo o índice de Lee (InL) (LEE, 1929). Também foram dissecadas e
pesadas as gorduras perigonadal (GPG) e retroperitoneal (GRP) e os valores
expressos como peso de gordura por 100g de peso corporal.
Teste de tolerância à insulina: As ratas foram privadas de ração nas 4
horas que precederam o teste, porém com acesso livre à água. Para realização
do procedimento essas foram anestesiadas com tiopental sódico (40mg/Kg, ip).
Foi realizado um corte na causa do animal para aferir a glicemia, com o uso de
um glicosímetro. Em seguida, foi administrada insulina humana na dose de
(0,75U/kg, ip) no lado oposto ao que foi administrado o anestésico. A glicemia
dos animais foi aferida nos tempos 4, 8, 12 e 16 minutos após a administração
de insulina. A constante de decaimento de glicose durante o teste (kITT) foi
calculada a partir da regressão linear do logaritmo neperiano dos valores de
glicemia.
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Determinação da glicemia e lipídios plasmáticos: Seguindo o mesmo
protocolo de privação alimentar e anestesia, o sangue foi obtido por punção
cardíaca, este foi centrifugado, para obtenção do plasma. A glicemia (Gli) e os
lipídios (colesterol total (Col), lipoproteína de alta densidade (HDL) e
triglicerídeos (TGC)) foram determinados por espectrofotometria utilizando o
método colorimétrico, valores expressos como mg/dl.
Analise estatística: Os dados foram apresentados como média ± erro
padrão da média. Teste T-student não pareado, considerando a diferença
estatística quando p<0,05.
Os protocolos realizados neste estudo foram aprovados pelo comitê de
Ética da Universidade Estadual de Londrina (CEUA nº14441-2013.18).
Resultados e Discussão
Como podemos observar nas tabelas 1 e 2, a exposição à fluoxetina durante o
desenvolvimento não alterou na prole feminina adulta os parâmetros por nós
avaliados.
Nossos resultados, em ratas com aproximadamente 11 semanas de
idade, estão de acordo com os apresentados por De Long et al. (2015). Estes
autores demonstram que a exposição a 10mg/Kg de fluoxetina durante o
desenvolvimento, não altera na prole com 10-16 semanas de idade, a
tolerância à glicose e o peso corpóreo. Por outro lado, estes autores
demonstram que com 26 semanas de idade, a prole exposta à fluoxetina
durante o desenvolvimento apresenta diabetes tipo 2 e aumento do depósito de
gordura visceral. Sabe-se que o envelhecimento é um importante fator para
desenvolvimento de diabetes e outras alterações metabólicas, entretanto, até o
presente momento não é possível inferir se o envelhecimento da prole exposta
à fluoxetina, na dose de 5mg/kg/dia, poderia levar ao desenvolvimento de
alterações metabólicas.
Tabela 1 – Parâmetros morfológicos de ratas CTL e FLX adultas;
Grupo
CTL
FLX
Peso (g)
226,60 ± 5,14
(8)
238,80 ± 8,25
(8)
CAM
(cm)
19,78 ± 0,21
(8)
20,30 ± 0,19
(8)
GPG (%)
GRP (%)
InL
2,04 ± 0,20
(8)
1,93 ± 0,27
(8)
1,04 ± 0,12
(8)
1,23 ± 0,15
(7)
30,85 ± 0,38
(8)
30,56 ± 0,36
(8)
Tabela 2 – Parâmetros bioquímicos de ratas CTL e FLX adultas;
Grupo
CTL
FLX
Gli (mg/dl)
178,40 ± 6,01
(5)
180,30 ± 11,35
(6)
Col (mg/dl)
90,40 ± 4,93
(5)
81,83 ± 5,06
(6)
HDL (mg/dl)
71,60 ± 2,42
(5)
60,67 ± 4,39
(6)
TGC (mg/dl)
35,60 ± 5,67
(5)
35,83 ± 5,95
(6)
kITT
2,26 ± 0,36
(6)
2,07 ± 0,18
(9)
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Conclusões
A exposição à fluoxetina na dose de 5mg/kg/dia durante fases iniciais do
desenvolvimento (intrauterino e lactacional) não provocou alterações nos
parâmetros metabólicas avaliados neste trabalho. Mostrando que nesta dose e
neste regime de administração a exposição à fluoxetina pode ser considerada
segura para os parâmetros metabólicos avaliados.
Agradecimentos
Agradeço a minha orientadora, aos colegas de laboratório e à Universidade
Estadual de Londrina, pelo incentivo e oportunidade. À Fundação Araucária
pela bolsa de iniciação científica.
Referências
ANDRADE, S. E. et al. Use of antidepressant medications during pregnancy: a
multisite study. American Journal of Obstetrics and Gynecology, v. 198, n.
2, 2008.
BEYAZYÜZ, M. et al. Relationship between SSRIs and metabolic syndrome
abnormalities in patients with generalized anxiety disorder: A prospective study.
Psychiatry Investigation, v. 10, n. 2, p. 148–154, 2013.
COOPER, W. O. et al. Increasing use of antidepressants in pregnancy.
American Journal of Obstetrics and Gynecology, v. 196, n. 6, p. 1–5, 2007.
DE LONG, N. E. et al. Antenatal exposure to the selective serotonin reuptake
inhibitor fluoxetine leads to postnatal metabolic and endocrine changes
associated with type 2 diabetes in Wistar rats. Toxicology and Applied
Pharmacology, v. 285, n. 1, p. 32–40, 2015.
GAYNES, B. N. et al. Perinatal depression: prevalence, screening accuracy,
and screening outcomes. Evidence report/technology assessment
(Summary), n. 119, p. 1–8, 2005.
HEIKKINEN, T.; EKBLAD, U.; LAINE, K. Transplacental transfer of citalopram,
fluoxetine and their primary demethylated metabolites in isolated perfused
human placenta. BJOG: An International Journal of Obstetrics and
Gynaecology, v. 109, n. 9, p. 1003–1008, 2002.
HENDRICK, V. et al. Fluoxetine and norfluoxetine concentrations in nursing
infants and breast milk. Biological Psychiatry, v. 50, n. 10, p. 775–782, 2001.
LEE, M.O. Determination of the surface area of the white rat with its application
to the expression of metabolic results. American Journal of Physiology, Vol.
89, p.24-33, 1929.
PAWLUSKI, J. L. et al. Developmental fluoxetine exposure differentially alters
central and peripheral measures of the HPA system in adolescent male and
female offspring. Neuroscience, v. 220, p. 131–141, 2012.
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