título do resumo

AVALIAÇÃO DA RESPOSTA HEMODINÂMICA À INFUSÃO DE
NITROPRUSSIATO DE SÓDIO EM RATOS ADULTOS EXPOSTOS À
FLUOXETINA
Leonardo André da Costa Marques (Bolsista Fundação Araucária), Natália
Kimie Matsubara, Gislaine Garcia Pelosi Gomes, e-mail: [email protected]
Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas,
Departamento de Ciências Fisiológicas.
Área e sub-área do conhecimento: Ciências Biológicas/Farmacologia.
Palavras-chave: Respostas Vasculares, Nitroprussiato de Sódio, Fluoxetina.
Resumo
Fluoxetina (FLX) é um antidepressivo da classe dos inibidores seletivos da
recaptação de serotonina. Sabe-se que fetos e neonatos são expostos ao
fármaco durante a gestação e amamentação. Não se conhece estudos que
investiguem os efeitos causados no sistema cardiovascular de animais adultos
expostos à FLX durante a gestação e amamentação. Assim, o presente estudo
investigou os efeitos da exposição materna à FLX durante a gestação e
lactação sobre respostas hemodinâmicas a nitroprussiato de sódio (NPS) na
prole masculina. Ratas Wistar receberam FLX (5mg/kg; FLX) ou água (CTR)
por gavagem entre o primeiro dia gestacional até o desmame da prole. No dia
pós-natal 60-75, foi implantado na prole cânulas na artéria e veia femoral, para
registro da pressão arterial e para a infusão de NPS, respectivamente. Após
24h, foi registrada a pressão arterial sob efeito do NPS para avaliação da
resposta hemodinâmica. A curva dose-resposta foi analisada através do
ANOVA de duas vias, seguido de pós teste de Bonferroni. O efeito máximo
(Emáx) e dose para 50% do efeito (ED50) foram comparados com teste t de
Student não pareado. A FLX na prole macho aumentou a velocidade de
resposta ao NPS e a magnitude de Emáx (FLX: -56,33 ± 3,407, n=14; CTR: 45,89 ± 1,524, n=15), porém não alterou o valor de ED50 (FLX: 0,51 ± 0,09,
n=14; CTR: 0,59 ± 0,128, n=15). Os resultados sugerem que a exposição à
FLX durante a gravidez e amamentação aumentam a velocidade de resposta e
a magnitude de Emáx, sem alterar o ED50 sob efeito do NPS.
Introdução e objetivo
A fluoxetina inibe seletivamente a recaptação da serotonina (5-HT) da fenda
sináptica através do bloqueio dos transportadores de recaptação deste
neurotransmissor (MORENO, 1999).
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Os antidepressivos inibidores seletivos da recaptacão de serotonina
(ISRSs) são capazes de cruzar a barreira hematoplacentária (POHLAND et al.,
1989; SWERTS et al., 2010) e podem ser detectados também no leite materno
(HENDRICK et al., 2001).
O mecanismo dos ISRSs que pode contribuir com danos ao coração é a
vasoconstrição. Assim, quanto mais serotonina liberada, maior a contração,
sendo possível que os ISRSs amplifiquem este processo, uma vez que
aumentam a disponibilidade de serotonina (SHELINE et al., 1997). Uma reação
conhecida ao tratamento com os ISRS é chamada de síndrome de serotonina,
podendo ser causada pela interação entre medicamentos utilizados no
tratamento. A síndrome é expressa por uma série de instabilidades no
organismo, afetando o estado emocional do paciente, causando hiperatividade
do sistema nervoso autônomo e anormalidades no controle muscular (BOYER
et al., 1991).
O nitroprussiato de sódio (NPS) é considerado um potente agente
vasodilatador direto, além disso, é utilizado para induzir a hipotensão (TINKER;
MICHENFELDER, 1995). O NPS produz óxido nítrico através de mecanismos
de segundos mensageiros. Diferentemente dos nitratos orgânicos, o NPS atua
igualmente sobre o músculo liso arterial e venoso. Seu efeito resulta na
diminuição da resposta da concentração de Ca++ responsável pela contração
da célula muscular lisa. Além disso, o efeito vasodilatador também se deve ao
mecanismo endotelial de L-arginina/NO, principalmente nas artérias (RANG et
al., 2001).
A partir destes dados, o presente estudo avaliou a resposta
hemodinâmica à infusão de nitroprussiato de sódio em ratos adultos expostos à
fluoxetina durante a gestação e a amamentação.
Procedimentos metodológicos
O projeto foi aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA/UEL,
processo Nº208/12).
Foram utilizados animais provenientes da colônia do Biotério Central da
Universidade Estadual de Londrina (UEL). Os animais foram transferidos para
o Biotério do Departamento de Ciências Fisiológicas (CIF), onde foram
mantidos sobre condições controladas, com água e ração à vontade. Foi dado
início ao experimento através do acasalamento entre os animais. Aos serem
consideradas prenhes, a partir deste dia, denominado dia gestacional (DG) 0,
as fêmeas foram alocadas em gaiolas individuais e começaram a receber o
tratamento com FLX por via oral (gavagem) o qual se estendeu até o dia do
desmame da ninhada - dia pós-natal (DPN) 21. O grupo tratado recebeu FLX
uma dose de 5mg/kg e o grupo controle (CTR), água.
Para aferir a pressão arterial (PA), os animais (60-75 dias) dos grupos
CTR e FLX foram anestesiados com tribromoetanol para a realização da
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cirurgia de implantação de uma cânula na artéria femoral (para registro da
Pressão Arterial) e outra cânula na veia femoral (para infusão do NPS). Os
animais receberam o analgésico flunixina meglumina (2,5mg/kg) e foram
mantidos por 24h de recuperação em caixas individuais para posterior
avaliação da resposta hemodinâmica. No protocolo experimental, após 24h da
cirurgia na artéria e veia femoral, os animais foram levados para a sala de
experimentação e realizou-se a avaliação da resposta hemodinâmica na prole
(60-75 dias) pela infusão endovenosa de NPS (70ug/Kg; 0,2mL/min) através de
uma bomba de infusão. As infusões foram finalizadas após 10-40s, com a
obtenção da rampa de resposta na PA. A curva dose-resposta do NPS foi
gerada usando valores correspondentes de pressão arterial média (PAM) em
tempo cumulativo de registro (3,5s). Todas as análises estatísticas foram
realizadas no programa GraphPad Prism 5. O Emáx e o ED50 de cada protocolo
(FLX e CTR) foram comparados através do teste t de Student não pareado. A
análise temporal da curva dose-resposta foi feita utilizando-se o teste ANOVA
de duas vias, seguido por um pós teste de Bonferroni. Os dados foram
expressos como média ± EPM, e o nível de significância adotado foi de 5%.
Resultados e discussão
O tratamento com FLX na prole macho aumentou a magnitude de resposta
vasodilatadora de NPS em comparação ao grupo CTR. Também foi observado
um aumento do valor de Emáx nos ratos machos tratados quando comparados
com os animais controle (FLX: -56,33 ± 3,407, n=14; CTR: -45,89 ± 1,524,
n=15; P=0,008, T=2,863). Não houve diferenças significativas entre os grupos
no ED50.
O resultado obtido indica que a FLX pode aumentar o potencial
vasodilatador do NPS. Os resultados obtidos não corroboram com os
demonstrados por Crestani et al. (2011), uma vez que estes observaram
uma diminuição na resposta hemodinâmica para o NPS em animais machos
adultos expostos à FLX durante o desenvolvimento e estágios iniciais da
vida. Esta diferença pode ser justificada através da diferença metodológica:
no estudo realizado por Crestani et al. (2011) o tratamento foi nos animais
em idade adulta e não durante as fases iniciais do desenvolvimento, como
no presente estudo.
Conclusão
Com os resultados obtidos no presente estudo, pode-se concluir que a
exposição à FLX durante a gestação e período pós-natal aumenta a
magnitude e a velocidade de resposta vasodilatadora ao NPS, porém, sem
alterar o ED50 do efeito.
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Agradecimentos
Agradecimentos à Fundação Araucária pelo apoio financeiro neste projeto.
Referências
BOYER; SHANNON. The serotonin syndrome. Anaesthesia, v. 46, n. 6, p.
507–508, 1991.
CRESTANI, C. C. et al. Chronic fluoxetine treatment alters cardiovascular
functions in unanesthetized rats. European Journal of Pharmacology, v. 670,
n. 2-3, p. 527–533, 2011.
HENDRICK, V. et al. Fluoxetine and norfluoxetine concentrations in nursing
infants and breast milk. Biological Psychiatry, v. 50, n. 10, p. 775–782, 2001.
MORENO, R. A.; MORENO E MARCIA BRITO, D. H.; DE MACEDO SOARES,
M. B. Psicofarmacologia de antidepressivos. Revista Brasileira de
Psiquiatria, v. 21, n. SUPPL. 1, p. 24–40, 1999.
POHLAND, R. C. et al. Placental transfer and fetal distribution of fluoxetine in
the rat. Toxicology and applied pharmacology, v. 98, n. 2, p. 198–205, 1989.
RANG, H. et al. Farmacologia. 4 ed. ed.Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
2001.
SHELINE, Y. I.; FREEDLAND, K. E.; CARNEY, R. M. How safe are serotonin
reuptake inhibitors for depression in patients with coronary heart disease? The
American journal of medicine, v. 102, n. 1, p. 54–59, 1997.
SWERTS, C. A. S. et al. Effects of fluoxetine and imipramine in rat fetuses
treated during a critical gestational period: A macro and microscopic study.
Revista Brasileira de Psiquiatria, v. 32, n. 2, p. 152–158, 2010.
TINKER, J. H.; MICHENFELDER, J. D. Sodium nitroprusside. Reactions
Weekly, v. 45, n. 538, p. 14, 1995.
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