SO 7 * Caso Clínico: Glicogenose Tipo I
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Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Mestrado Integrado em Medicina Bioquímica II – 2010 / 2011 Laura Cruz | Liliana Campos | Liliana Moreno | Manuel Ribeiro | Manuel Teixeira | Márcia Rodrigues 1. Rever sumariamente o metabolismo do glicogénio e a sua regulação; 2. Explicar o caso clínico com fundamentos bioquímicos; 3. Analisar a disfunção hepática no diagnóstico diferencial de alguns erros hereditários do metabolismo. O metabolismo do glicogénio consiste na libertação e no armazenamento regulados de glicose. O glicogénio encontra-se essencialmente armazenado: No fígado: síntese e degradação do glicogénio são reguladas para manter os niveis glicémicos na medida do necessário para enfrentar as necessidades do organismo como um todo. No músculo esquelético: estes processos são regulados para enfrentar as necessidades do próprio músculo. 1. Molécula de glicogénio Glicogénio Glicogénio fosforilase Glucose-1-fosfato Fosfoglucomutase GLICÓLISE Músculo e cérebro Piruvato Glucose-6-fosfato Fígado Glucose-6-fosfatase VIA DAS PENTOSES Ribose +NADPH Lactato Glucose CO2 + H2O Sangue Neoglucogénese Doenças do armazenamento de glicogénio Defeitos enzimáticos específicos Manifestações clínicas variadas: Fígado (I e III) Hepatomegalia e Hipoglicemia Músculo (Tipos II e V) Fraqueza muscular esquelética Doença de Von Gierke – autossómica recessiva Deficiência do complexo da glicose-6-fosfatase 25% das glicogenoses Incidência de 1/100000 nascimentos Glicogenose tipo Ia – defeito na unidade catalítica Glicogenose tipo Ib – incapacidade do transporte da G6P para o lúmen do RE Glicose-6-fosfato Glicose 2. Sistema da glicose-6-fosfatase (1) Alterações Bioquímicas Manifestações Clínicas Diagnóstico Tratamento Hepatomegália Hipoglicémia Face de boneca Hiperlipidémia Obesidade troncular Hiperuricémia Atraso estatural Hiperlactacidémia Hipotonia Acidose metabólica Disfunção plaquetária Convulsões Análise de mutações combinada com as alterações clínicas e bioquímicas Xantomas Osteoporose Adenomas hepáticos Neutropenia Biopsia hepática estudos enzimáticos Controlo glicémico:infusão intragástrica de glicose; alimentos com baixo índice glicémico – AMNC Transplante hepático ou de rim, Fármacos e Suplementos vitamínicos Alterações Bioquímicas Manifestações Clínicas Diagnóstico Tratamento Hepatomegália Hipoglicémia Face de boneca Hiperlipidémia Obesidade troncular Hiperuricémia Atraso estatural Hiperlactacidémia Hipotonia Acidose metabólica Disfunção plaquetária Convulsões Análise de mutações combinada com as alterações clínicas e bioquímicas Xantomas Osteoporose Adenomas hepáticos Neutropenia Biopsia hepática estudos enzimáticos Controlo glicémico:infusão intragástrica de glicose; alimentos com baixo índice glicémico – AMNC Transplante hepático ou de rim, Fármacos e Suplementos vitamínicos DADOS PESSOAIS: criança do sexo masculino 6 meses de idade História familiar: epilepsia (mãe, avós e primos) ;diabetes mellitus tipo 2 (avó paterna). ANTECEDENTES PESSOAIS: Peso normal (percentil 75), Estatura percentil 50, Perímetro craneano percentil 95; Icterícia “fisiológica”. Hipoglicémia ao 2º dia de vida, de fácil correcção. Ao 22º dia de vida: 2ª x Hipoglicémia; ECO Abdominal Normal; Desenvolvimento Psicomotor normal. Aos 3 meses: episódios recorrentes de movimentos rítmicos dos membros, olhar parado e hipotonia generalizada, sem perda de conhecimento e de curta duração. Aos 5 meses : ocorreu agravamento e distensão abdominal importante; a ECO Abdominal revelou hepatomegália volumosa homogénea e hiperreflexia. Aos 6 meses surgiu convulsão tónico-clónica Generalizada (TCG) apirética, 10’, com ida ao SU. MOTIVO DE INTERNAMENTO: 6 meses - hipoglicémia + hepatomegália. EXAME OBJECTIVO : choro irritado, ausência de défices motores, abdómen distendido e hepatomegália volumosa. EXAMES COMPLEMENTARES Glicémia 13 mg/dl (<N, 60-100) ALT 88 (N 5-40); pH 7,35 (N 7,4) AST 143 (N 5-60) Lactato 7,6 mM (N <2,1) GGT 44,1 (N, 5-80) pCO2 32 mmHg (N, 35-45) LDH 615 UI/L (N 105-333) HCO3 17,7 mmol/L (N 24-27) Colesterol total 252 mg/dl (150-250); TG 1684 mg/dl (N 50-150) Ácido Úrico 7,9 mg/dl (N 3,6-8,3) Foi colocada a hipótese de se tratar de GLICOGENOSE TIPO I. Possibilidade: Epilepsia Exclui-se por: Ausência de convulsões tonico-clónicas prolongadas ( 30-45’), repetidas e sem perda de consciência; Ausência de movimentos rápidos dos olhos. Possibilidade: Diabetes Mellitus tipo II Exclui-se por: Ausência de diabetes gestacional na mãe ; Peso da criança normal à nascença ( macrossómica, ie, > 4 kg); Ausência de hiperglicemia ( > 126 mg/dl em jejum) . Possibilidade: Glicogenose tipo III Resposta normal à glucagina 2 h após refeições de hidratos de carbono; elevação acentuada das transaminases; ausência de hipoglicémia; Possibilidade: Glicogenose tipo IV Ausência de: acidose, hipoglicémia e hiperlipidémia; atraso mental marcado; Possibilidade: Galactosémia Ausência de intolerância ao leite Possibilidade: Glicogenose tipo I O doente apresenta: abdómen distendido hepatomegalia volumosa homogénea. hipoglicémia severa, hiperlipidémia, hiperlacticemia transaminases ligeiramente elevadas. Doença congénita de armazenamento de glicogénio - glicogenose tipo I. Défice da enzima glicose-6-fosfatase Ausência de G-6-Pase G-6-P GLICOSE G-6-P Desce [glucose] no sangue Glicogénio Sobe [glucagina] Estimulação da neoglicogénese e glicogenólise A lactose e a maltodextrina são hidratos de carbono com índice glicémicos baixos, sendo absorvidos lentamente pelo organismo. previnem elevadas concentrações de glicose e subsequente picos de insulina após a sua ingestão, que agravariam a hipoglicémia . A ingestão de frutose e sacarose por crianças deve ser restringida. Evitar açúcar, frutas, sumos de fruta, sorbitol e alimentos que são degradados rapidamente em glicose – alto índice glicémico Da análise dos exames complementares, podemos verificar que o doente apresenta: hipoglicémia severa – 13 mg/dl ( <N, 60-100) lactato elevado – 7,6 mM (N<2,1) pCO2 baixa- 32 mmHg ( N, 35-45) Origem da Hiperlacticidémia : aumento da produção hepática de lactato devido à acumulação de Glicose-6-P . Porquê? défice de glicose-6-fosfatase Glicogénio Glicogénio fosforilase o fígado é incapaz de usar o lactato eficientemente na neoglicogénese entra maioritariamente na via glicolítica aumento da produção de piruvato e, por isso de lactato hiperlacticidémia Glucose-1-fosfato Fosfoglucomutase GLICÓLISE Músculo e cérebro Glucose-6-fosfato Piruvato CO2 + H2O Lactato VIA DAS PENTOSES Ribose +NADPH Fígado Glucose-6-fosfatase Glucose Tendo em conta o nível de pCO2, abaixo do normal, podemos concluir que houve compensação a nível respiratório : Estimulação do centro respiratório hiperventilação Diminuição da pCO2 Compensação respiratória H₂O + G-6-P Glicose + Pi G-6-Pase G-6-P Via das Pentoses Ribose 5-P Glicólise Produtos Glicoliticos NADH Sintese A. Gordos NADPH Fosfato TAG Glicerol-3-P CoA Palmitil CoA lipogénese de novo Caso Clínico: TG 1684 mg/dl (N50-150) Falha na G-6P Diminui concentração de glicose Diminui concentração de insulina Sobe PAG Transporte para o fígado Libertação ácidos gordos para o plasma Esteatose Sobe concentração de glucagina Lipólise do tecido adiposo O ácido láctico, produzido por processos anaeróbios nos músculos e nas hemácias, é removido e metabolizado no fígado, sendo desviado para a síntese de A.G ou para glicogénese. Falha E.G-6-Pase Impedir neoglicogénese e glicogenólise pH e H⁺ Ácidos Lácticos assim Hco⁻₃ reage com H⁺ dada alteração do equilíbrio químico H₂O + CO₂ H₂CO₃ HCO⁻₃ + H⁺ Reacção ocorre em sentido inverso Caso clínico: [HCO⁻₃] 17,7 mmol/L (N24-27) HCO⁻₃ 1- Antunes, J. S., Fontes, R. (2009). Arquivos de Medicina [Versão electrónica]. GlicogenoseTipo I Disfunção do Complexo Glicose-6-fosfátase, 23(3):109-117. 2- Stryer, L; Tymoczko, John; Berg, Jeremy M.; Biochemistry, Fifth Edition. 3- Nelson, David L.; Cox. Michael M.; Lehninger Principles of Biochemistry, Fourth Edition. 4- Robert K.Murray; Daryl K. Granner, Peter A.Mayes; Victor W.Rodwell.; Harper’s Illustrated Biochemistry, twenty-sixth edition. 5 – Thomas M. Devlin.; Manual de Bioquímica com Correlações Clínicas, tradução da 6ª edição americana.
