Glucose
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+ Trabalho realizado por: Ana Raquel Santos Ana Raquel Henriques Ana Rebeca Calado Ana Rita Machado Ana Rita Mendes Ana Rita Coelho Ana Rute Manuel Ana Sofia Ferreira SO7 - Glicogenose tipo I FMUC + Objectivos Revisão sumária do metabolismo do glicogénio e a sua regulação; Descrição sumária da doença; Abordagem do caso clínico; Análise da disfunção hepática no diagnóstico diferencial de alguns erros hereditários do metabolismo. Glucose Glucose 6-fosfato Glucose 1fosfato Glicogénio Síntese de Glicogénio/ Glicogenólise Frutose 6fosfato 6-fosfogluconato Piruvato Ribose 5-fosfato Glicólise / Neoglicogénese Via das Pentoses Metabolismo do glicogénio Glucose 1Glicogénio fosfato Glicogenólise Glucose 6-fosfato ATP CO2 Lactato Neoglicogénese Glicogénio Glucose 1fosfato Glicogenólise Glucose 6-fosfato Glucose Glucose 6-fosfatase Glicogénio Glicogénio Fosforilase Glucose 1fosfato + Glicogénio (n-1) Glicerol Fosfoglucomutase Glucose 6-fosfato Glucose 6-fosfatase Glucose Alguns aa Insulina . Glucagina Epinefrina Lactato Alguns aa + Glicogenoses Erros hereditários do metabolismo deficiências enzimáticas na síntese e/ou degradação do glicogénio acumulação de glicogénio nos tecidos + Tipo Enzima Afectada Tecidos afectados 0 Glicogénio sintetase Fígado e músculos I G-6Pase , subunidade catalítica ou translocases Fígado, músculo e intestino II Glicosidase lisossómica Coração, músculo e intestino III Amilo-1,6-glicosidade Fígado e músculo IV Amilo-1,4-1,6glicosidade fígado V fosforilase Músculo VI fosforilase Fígado VII fosfofrutocinase Músculos VIII Fosforilase hapática Fígado e cérebro IX Fosforilase cinase Fígado e músculos X Fosforilase cinase Fígado e músculos XI desconhecida Fígado e rins + Glicogenose tipo I Defeito na enzima glicose-6-fosfatase, na subunidade catalítica ou numa das translocases autossómica recessiva primeiros sintomas aparecem durante o primeiro ano de vida incidência de 1/100 000 nascimentos constitui 25% das ocorrências de glicogenoses não é restrita a nenhum grupo étnico Tipo de Gligogenose Tipo I Enzima Afectada Ia Glicose -6-fosfatase IaSP Subunidade catalítica SP Ib Translocase 1 Ic Translocase 2 Id Translocase 3 + Consequências metabólicas e alterações bioquímicas HIPOGLICÉMIA G6P + H20 Glucose + Pi HIPERLIPIDÉMIA HIPERURICÉMIA Glucose-6-fosfatase Passo comum à glicogenólise e neoglicogénese HIPERLACTACIDÉMIA HIPOFOSFATÉMIA Níveis de glucose muito reduzidos no sangue DISFUNÇÃO DOS NEUTRÓFILOS DISFUNÇÃO PLAQUETAR ACIDOSE METABÓLICA HIPOGLICÉMIA + Consequências metabólicas e alterações bioquímicas Glucose-6-fosfato HIPOGLICÉMIA Glicólise HIPERLIPIDÉMIA HIPERURICÉMIA Metabólitos glicolíticos (NADH, NADPH, Glicerol 3 fosfato, piruvato Acetil-CoA) HIPERLACTACIDÉMIA Estimulação da síntese de ácidos gordos HIPOFOSFATÉMIA DISFUNÇÃO DOS NEUTRÓFILOS DISFUNÇÃO PLAQUETAR Libertação de ácidos gordos livres Transporte para o fígado Síntese de triglicerídeos e colesterol Triglicerídeos exportados como VLDL ACIDOSE METABÓLICA Níveis elevados de VLDL no sangue + Consequências metabólicas e alterações bioquímicas Glucose-6-fosfato HIPOGLICÉMIA HIPERLIPIDÉMIA HIPERURICÉMIA Fosforilação de F6P a F1,6 BisP Gasto de ATP HIPERLACTACIDÉMIA HIPOFOSFATÉMIA DISFUNÇÃO DOS NEUTRÓFILOS DISFUNÇÃO PLAQUETAR ACIDOSE METABÓLICA ADP Degradação de ADP AMP Formação de ácido úrico + Consequências metabólicas e alterações bioquímicas HIPOGLICÉMIA Glucose-6-fosfato HIPERLIPIDÉMIA HIPERURICÉMIA Glicólise HIPERLACTACIDÉMIA Piruvato HIPOFOSFATÉMIA DISFUNÇÃO DOS NEUTRÓFILOS DISFUNÇÃO PLAQUETAR ACIDOSE METABÓLICA Lactato + Consequências metabólicas e alterações bioquímicas HIPOGLICÉMIA HIPERLIPIDÉMIA HIPERURICÉMIA Formação contínua de G6P HIPERLACTACIDÉMIA Gasto de Pi Compensa Glicólise HIPOFOSFATÉMIA DISFUNÇÃO DOS NEUTRÓFILOS Ocorrem fosforilações DISFUNÇÃO PLAQUETAR Pi ACIDOSE METABÓLICA + Consequências metabólicas e alterações bioquímicas HIPOGLICÉMIA Disfunção nas translocases HIPERLIPIDÉMIA Falha no transporte de glucose-6-fosfato HIPERURICÉMIA HIPERLACTACIDÉMIA Falha na protecção anti-oxidante dos neutrófilos HIPOFOSFATÉMIA DISFUNÇÃO DOS NEUTRÓFILOS Neutrófilos inaptos para burst respiratório DISFUNÇÃO PLAQUETAR Infecções ACIDOSE METABÓLICA + Consequências metabólicas e alterações bioquímicas HIPOGLICÉMIA Glucose HIPERLIPIDÉMIA Via glicolítica na plaqueta HIPERURICÉMIA ATP HIPERLACTACIDÉMIA HIPOFOSFATÉMIA DISFUNÇÃO DOS NEUTRÓFILOS DISFUNÇÃO PLAQUETAR ACIDOSE METABÓLICA Nucleotídeos de adenina na plaqueta Importantes na agregação plaquetária + Consequências metabólicas e alterações bioquímicas HIPOGLICÉMIA HIPERLIPIDÉMIA Lactato HIPERURICÉMIA HIPERLACTACIDÉMIA HIPOFOSFATÉMIA DISFUNÇÃO DOS NEUTROFILOS DISFUNÇÃO PLAQUETAR ACIDOSE METABÓLICA [H+] pH + Apresentação clínica Indivíduos de pequena estatura e musculatura pouco desenvolvida abdómen distendido hepatomegália; Hipotonia e adiposidade; Convulsões; Infecções recorrentes; Enterite; Adenoma hepático; Hepatocarcinoma; Insuficiência renal; Gota; Osteoporose; Disfunção plaquetária. Complicações crónicas + Diagnóstico Apresentação clínica; Análises sanguíneas; Biópsia hepática; Testes genéticos. + Tratamento Não tem cura! Glicogenose tipo Ia Glicogenose tipo Ib • Infusão nasogástrica nocturna com • Mesmo tratamento que glucose; Glicogenose tipo Ia • Tratamento dietético; • Tratamento de infecções • Transplante hepático; recidivantes; • Hiperuricémia: alopurinol e aumento da ingestão hídrica • Disfunção plaquetária: DDAVP Caso Clínico Criança do sexo masculino Idade: 6 meses Pais jovens ; não consanguíneos História familiar: Epilepsia (mãe, primos, avós) Diabetes mellitus tipo II (avó paterna) Antecedentes pessoais: Primeiro parto (41 semanas); cesariana Índice apgar 8\10 Peso normal (percentil 75) Estatura percentil 50 Perímetro craneano percentil 95 Icterícia “fisiológica” 2ºdia 22º dia Hipoglicémia de fácil correcção Onfalite (infecção do umbigo) Hipoglicémia (2x) ECO abdominal normal Peso percentil 75-90 Estatura percentil 25- 50 Perímetro craneano percentil 95 Desenvolvimento psicomotor normal 3 meses Episódios recorrentes de movimentos rítmicos dos membros Olhar parado Hipotonia generalizada (sem perda de conhecimento e de curta duração) resolução com refeições As refeições começaram a ser dadas a cada 3-4 h, incluindo à noite (por iniciativa materna) 5 meses Agravamento e distenção abdominal importante ECO Abdominal revelou hepatomegália volumosa homogénea e hiperreflexia. 6 meses Surgiu convulsão tónico-clónica generalizada (TCG) apirética, 10’, com ida ao SU. Hipoglicémia Hepatomegália choro irritado Internamento aos 6 meses de idade Hepatomeg ália volumosa Exame Objectivo Abdómen distendido Ausência de défices motores Exames complementares Glicémia: 13 mg/dl (<N, 60-100) Lactato: 7,6 mM (N <2,1) pH : 7,35 (N 7,4) pCO2: 32 mmHg (N, 35-45) HCO3: 17,7 mmol/L (N 24-27) TG : 1684 mg/dl (N50-150) ALT: 88 (N 5-40) AST :143 (N 5-60) GGT: 44,1 (N, 5-80) LDH :615 UI/L (N 105-333) Colesterol total : 252 mg/dl (N150-250) Ácido Úrico 7,9 mg/dl (N 3,6-8,3) GLICOGENOSE TIPO I…? QUESTÕES 1- Qual o défice enzimático mais provável neste caso? Explique. Complexo enzimático da Glucose-6-fosfatase Glicémia: 13 mg/dl (<N, 60-100) Hipoglicémia Lactato: 7,6 mM (N <2,1) Hiperlactacidémia pH : 7,35 (N 7,4) pCO2: 32 mmHg (N, 35-45) HCO3: 17,7 mmol/L (N 24-27) TG : 1684 mg/dl (N50-150) Hipertrigliciridémia ALT: 88 (N 5-40) Transaminases (marcadores de lesão celular) AST :143 (N 5-60) GGT: 44,1 (N, 5-80) LDH :615 UI/L (N 105-333) Colesterol total : 252 mg/dl (N150-250) Ácido Úrico 7,9 mg/dl (N 3,6-8,3) 2- Como se explica a hipoglicémia no jejum de curta duração? G6P + H20 Glucose + Pi Glucose-6-fosfatase Passo comum à glicogenólise e neoglicogénese Níveis de glucose muito reduzidos no sangue HIPOGLICÉMIA 3- Uma das medidas terapêuticas neste caso foi a administração de leite contendo lactose e maltodextrina, sem glucose. Porquê? LACTOSE MALTODEXTRINA Metabolização lenta Absorção gradual Suprimir necessidades energéticas Ajuda a sustentar os níveis de energia 4- Porque se observou hiperlactacidémia? Glucose-6-fosfato Glicólise Piruvato Lactato 5- Porque se observou hipertrigliciridémia? Glucose-6-fosfato Glicólise Metabólitos glicolíticos (NADH, NADPH, Glicerol 3 fosfato, piruvato Acetil-CoA) Estimulação da síntese de ácidos gordos Aumento de ácidos gordos livres Transporte para o fígado Síntese de triglicerídeos e colesterol Triglicerídeos exportados como VLDL Níveis elevados de VLDL no sangue 6- A Concentração de bicarbonato encontrase abaixo do normal. Porquê? Lactato H20 + CO2 pH H2CO3 [H+] HCO3- + H+ A equação ocorre no sentido inverso, para que haja diminuição de [H+] Diminuição de HCO3- Referências bibliográficas http://www.glucogenosis.org/archivos/does/glicogenose_tipo_i_pdf http://www.agsdus.org/html/typeivongierke.htm http://www.sclelo.oces.mctes.pt/scielo-php?pid=S087134132009000300003&script=scl_arttext http://emedicine.medscape.com/article/949937 ROEHM, K. H.; KOOLMAN, J. - Color Atlas of Biochemistry - 2ª edição, Germany, Thieme, 2005 DEVLIN, Thomas M. – Manual de Bioquímica com Correlações Clínicas – tradução da 4ª edição americana, Ed. Edgard Blucher Ltda, 1998 BERG, Jeremy M.; TYMOCZKO, John L.; STRYER, Lubert – Bioquímica – tradução da 6ª edição, Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 2008
