Slide 1 - Simpósio Up To Date

Carcinoma de Cels. Renais
Metastático (CCRm)
Qual a melhor sequência de tratamento?
Igor Morbeck, MD, MSc
Oncologista Clinico - Onco-Vida – Brasília
Prof. Medicina Interna – Univ. Católica de Brasília
De acordo com a Resolução 1595/2000 do Conselho
Federal de Medicina e RDC 102/2000 da ANVISA, declaro
que:
1. Participo de estudos clínicos patrocinados pelas
empresas: GSK, Sanofi-Aventis, ImClone.
2. Atuo como speaker de eventos das empresas: Pfizer,
Sanofi-Aventis, GSK, Novartis, Bayer e BMS.
3. Participo como membro do advisory board das
empresas: Pfizer, GSK, Sanofi-Aventis.
4. Não possuo ações de quaisquer destas companhias
farmacêuticas.
Tomada de Decisões em Oncologia
Objetiva
Subjetiva
Nivel de
Evidencia
(1-4)
Medico
Interpretacao de
dados
Experiencia
Guidelines
Acesso aos
Tratamentos
Como fazer decisoes de
tratamento para cada
paciente?
Paciente
QV
Escolha
Historico Pessoal
As opcoes de tto no CCRm foram revolucionadas
em um curto periodo de tempo
Bevacizumab +
IFN-α5
Sorafenib2
High-dose
interleukin-21
1992-2005
2005
Pazopanib7
Temsirolimus4
Everolimus6
Sunitinib3
2006
2007
Axitinib8
2008
2009
2010
2011
2012
IFN-α
1.
2.
3.
4.
Fyfe G, et al. J Clin Oncol 1995;13:688-696.
Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125-134.
Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115-124.
Hudes G, et al. N Engl J Med 2007;356:2271-2281.
5.
6.
7.
8.
Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103-2111.
Motzer RJ, et al. Lancet 2008;372:449-456.
Sternberg CN, et al. J Clin Oncol 2010;28:1061-1068.
Rini BI, et al. Lancet 2011;378:1931-1939.
Carcinoma de Células Renais (CCR)
Patogênese Molecular: “Doenças Diferentes”
Claras
Tipo Tumoral
Papilífero
1
2
Cromófobo
Oncocitoma
Ducto
Coletor
Histologia
Incidência %
75–85
Mutaçao Genética
Padrão Crescim.
VHL
Acinar/
sarcomatóide
BHD = Birt–Hogg–Dubé
FH = fumarato hidratase
VHL = Von Hippel–Lindau
12–14
c-MET
4–6
FH
Papilar/
sarcomatóide
2–4
1
C-Kit e BHD
BHD
BHD
Sólido/tubular
sarcomatóide
Ninhos Papilar
Tumorais sarcomatóide
Motzer RJ, et al. N Engl J Med 1996;335:865–75
Linehan WM, et al. Clin Care Res 2004;10:6282S–9S
Carcinoma de Células Renais
Critérios Prognósticos de Motzer
Motzer RJ e cols J Clin Oncol 20:289, 2002
Pacientes com CCRm são
Heterogêneos
Doença Metastática sem Tto. Prévio
• Predizer Risco de
Recorrência?
• Escolha da Terapia
Apropriada?
• Evitar Toxicidade?
ASCO 2011 Education Session
CCRm 1ª Linha de Tratamento – Visão Geral
Perfil de Toxicidade: Drogas-Alvo 1ª Linha
Experiência do Mundo Real: Sunitinibe
EAP
Sunitibe demonstrou eficácia em sub-populações de interesse
Gore ME et al. Lancet Oncol. 2009;10:757-763.
EFFECT Trial: Estudo Fase II de Sunitinibe
Contínuo Versus Intermitente
EFFECT Trial: Estudo Fase II de Sunitinibe
Continuo Versus Intermitente
Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 2012 Mar 19. [Epub ahead of print].
Pazopanibe é um inibidor de multiquinases mais seletivo
comparado com sunitinibe
Quinases inibidas
com IC50 <1 μM
Pazopanibe
Sunitinibe
Sorafenibe
32
54
25
Além de VEGFR, PDGFR e c-Kit, sunitinibe inibe 49 quinases
adicionais em potência de 10X mais do que a inibição de VEGFR-2
Por outro lado, pazopanibe e sorafenibe inibem 7 e 10 quinases
adicionais, respectivamente
1. KUMAR, R. et al. Br J Cancer, 101:1717–23,152009.
Pazopanibe em mRCC: Estudo Fase III
Pazopanibe em mRCC: Sobrevida Livre de
Progressão
Sobrevida livre de progressão na subpopulação
virgem de tratamento
Porporção de ausência de progressão
1.0
PFS mediana (meses)
Placebo
2.8
pazopanibe
11.1
Hazard ratio (95% IC) 0.40 (0.27, 0.60)
p valor (1-sided)
<0.0001
0.8
0.6
0.4
0.2
pazopanibe
Placebo
0.0
Número em risco, n
pazopanibe
Placebo
0
5
155
78
84
22
10
Tempo (meses)
39
7
15
20
11
2
1
18
1. STERNBERG, CN. et al. J Clin Oncol, 28(6): 1061-8, 2010.
Novos Padrões no Tto. do CCR
National Comprehensive Cancer Network
Kidney Cancer v2/2012
Carcinoma de Cels. Renais
Metastático (CCRm)
ASCO/ESMO 2012
ASCO 2012
• Tivozanib versus sorafenib as initial
targeted therapy for patients with
advanced renal cell carcinoma: Results
from a phase III randomized, open-label,
multicenter trial.
Investigador Principal: Robert Motzer - MSKCC
• N= 517. SLP 12,7 m (T) vs 9,1 m (S) p=0.037
• RG= 33% (T) vs 23% (S) p=0.014.
• Baixa Incidência de Fadiga, diarréia e
Mielosupressão.
J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4501)
ASCO 2012
• Patient preference between Pazopanib (Paz) and
Sunitinib (Sun): Results of a randomized doubleblind, placebo-controlled, cross-over study in
patients with metastatic renal cell carcinoma
(mRCC)—PISCES study, NCT 01064310.
Autor Principal: Bernard Escudier- IGR
• N= 168. 126 pts completaram o questionário.
• Conclusão: 70% dos pacts preferiram Pazopanibe
60% dos médicos preferiram Pazopanibe
Pazopanibe: < redução de dose (13 vs 20%)
< interrupção de tto (6% vs
12%)
< Fadiga
J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr CRA4502)
Randomized, Open Label, Phase III Trial of
Pazopanib versus Sunitinib in First-line Treatment
of Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma
(mRCC): Results of the COMPARZ Trial
Pazopanib
800 mg qd continuous
dosing
Dose reductions to
600 mg or 400 mg
Key Eligibility Criteria
•
•
•
•
•
•
Advanced/metastatic RCC
Clear-cell histology
No prior systemic therapy
Measurable disease (RECIST 1.0)
KPS ≥ 70
Adequate organ function
Stratification Factors
• KPS 70/80 vs 90/100
• Prior nephrectomy
• Baseline LDH >1.5 vs ≤1.5×ULN
Randomized
1:1
Sunitinib
50 mg qd
4 wk on/2 wk off
Dose reductions to
37.5 mg or 25 mg
Primary Endpoint: Progression-free Survival
(independent review)
N
% progressionfree at week 36
(95% CI)
% progressionfree at week 48
(95% CI)
Pazopanib
557
48.4 (43.6, 53.1)
39.6 (34.9, 44.3)
Sunitinib
553
52.1 (47.3, 56.6)
43.3 (38.5, 48.0)
HR (95% CI ) = 1.047 (0.898,1.220)
Pazopanib
Sunitinib
Primary Endpoint: Progression-free Survival
(investigator)
N
Median PFS (95% CI)
Pazopanib
557
10.5 mo (8.3, 11.1)
Sunitinib
553
10.2 mo (8.3, 11.1)
HR (95% CI ) = 0.998 (0.863,1.154)
.
Pazopanib
Sunitinib
Interim Analysis of Overall Survival
N
Median OS (95% CI)
Pazopanib
557
28.4 mos (26.2, 35.6)
Sunitinib
553
29.3 mos (25.3, 32.5)
HR (95% CI ) = 0.908 (0.762,1.082)
P-value = 0.275
Pazopanib
Sunitinib
Relative Risk in Adverse Events
AE occurrence ≥10% in either arm; 95% CI for RR does not cross 1
Hair color change
Weight decreased
Serum ALT increased
Alopecia
Upper abdominal pain
Serum AST increased
Fatigue
Rash
Pain in extremity
Constipation
Taste Alteration
LDH increased
Serum creatinine increased
Peripheral edema
Hand-foot syndrome
Dyspepsia
Pyrexia
Leukopenia
Hypothyroidism
Epistaxis
Serum TSH increased
Mucositis
Neutropenia
Anemia
Thrombocytopenia
Favors pazopanib
Favors sunitinib
Quais as perguntas do Momento?
1- Quando iniciar o tratamento no paciente de risco menor ?
2- Qual a melhor sequência na progressão?
3- Qual a melhor associação de drogas ?
4- Até quando tratar com drogas antiangiogênicas ?
5- Existe papel para tratamento adjuvante ?
6- Existe papel para tratamento neo-adjuvante ?
7- E a Interleucina-2 em altas doses ?
8 - Papel dos Biomarcadores?
9- Histologia nao cels. Claras?
Obrigado pela Atenção!
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