Diapositivo 1
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O Sr. Pedro, com 56 anos de idade, teve dor muito intensa na região precordial com irradiação para o braço esquerdo. Faleceu pouco antes de chegar ao hospital. A filha contou que o Sr. Pedro fumava cerca de um maço de cigarros por dia, tinha hipertensão arterial e teve vários episódios de dor precordial nos últimos meses. Foi submetido a autópsia. CONCLUSÕES PRINCIPAIS DA AUTÓPSIA • Aterosclerose intensa com lesões obstrutivas no território coronário, nos três ramos, com trombose no segmento inicial da artéria interventricular anterior. • Enfarte do miocárdio antero-septal, muito extenso. ETIOPATOGÉNESE DA ATEROSCLEROSE ATEROSCLEROSE •Causa maior de morbilidade e mortalidade •Doença crónica multifactorial Aterosclerose As lesões… e as complicações… Cardiomiopatia isquémica Encefalopatia isquémica Nefrosclerose arteriosclerótica Colite isquémica Lesões valvulares cardíacas ENFARTE INTESTINAL TROMBOGÉNICOS ATEROGÉNICOS Factores de risco: … êmbolos ATEROSCLEROSE HETEROGENEIDADE – UM DESAFIO • Distribuição electiva • Consequências estruturais diversas • Evolução descontínua • Variabilidade na expressão clínica Estria / mancha lipídica Placa fibrolipídica Aterogénese Hipótese da resposta à lesão (Ross e Glomset) Agressores Disfunção / lesão endotelial parede arterial endotélio Resposta à lesão “doença inflamatória crónica” Aterogénese Hipótese da resposta à lesão (Ross e Glomset) Hiperlipidemia Hipertensão Fumo do tabaco Homocisteína Factores hemodinâmicos Toxinas Vírus Reacções imunes … endotélio Aterogénese Hipótese da resposta à lesão (Ross e Glomset) Hiperlipidemia Hipertensão Fumo do tabaco Homocisteína Factores hemodinâmicos Toxinas Vírus Reacções imunes Aumento da permeabilidade Expressão de moléculas de aderência Superfície pró-trombótica Aterogénese Hipótese da resposta à lesão (Ross e Glomset) Hiperlipidemia Hipertensão Fumo do tabaco Homocisteína Factores hemodinâmicos Toxinas Vírus Reacções imunes Aumento da permeabilidade Expressão de moléculas de aderência Superfície pró-trombótica Acumulação de lípidos Migração de monócitos e de linfócitos T Formação de células esponjosas Migração e proliferação de células musculares lisas Deposição de proteínas da matriz Condição normal Lipoproteínas circulantes endotélio Aterogénese 1 Lipoproteínas circulantes endotélio Aterogénese 2 endotélio proteoglicanos Aterogénese 3 endotélio glicação não enzimática oxidação dos constituintes lipídico e/ou proteico Modificação das LDL (LDLm) LDL modificadas Aterogénese 4 monócitos Linfócitos T T Expressão de moléculas de aderência Quimiotáxia T macrófagos T LDLm MCP-1 IL-1 TNF Aterogénese 5 T endotélio T células esponjosas T Formação de células esponjosas Receptores captadores SR-A SR-B (CD36) SR-C Aterogénese 6 PDGF TGF serotonina plaquetas T endotélio T T PDGF FGF endotelina 1 trombina IL-1 TNF elástica interna células musculares lisas CÉLULAS MUSCULARES LISAS MODULAÇÃO FENOTÍPICA ESTÍMULOS PARA A PROLIFERAÇÃO DAS CÉLULAS MUSCULARES LISAS Aterogénese 7 T endotélio T células esponjosas T elástica interna Aterogénese 8 T endotélio T proteínas da matriz TGF T elástica interna Aterogénese 9 T endotélio T proteínas da matriz T elástica interna Aterogénese 10 T endotélio T proteínas da matriz IFN T neovascularização elástica interna Aterogénese 11 T endotélio T proteínas da matriz IFN T depósitos de cálcio neovascularização Osteocalcina, osteopontina, proteínas morfogénicas ósseas DOENÇA ATEROTROMBÓTICA ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS Factores de risco I • Dislipidemia • Hipertensão arterial • Tabagismo • Diabetes mellitus DOENÇA ATEROTROMBÓTICA ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS Factores de risco II • Idade avançada • Sexo masculino • Antecedentes familiares: d. coronária (♂ < 55 anos, ♀ < 65 anos) • Obesidade • Sedentarismo • Comportamento emocional • • • • Lipoproteína (a) Homocisteína Fibrinogénio Proteína C reactiva Factores protectores • Remoção de células esponjosas • Transporte reverso de colesterol (HDL) • Antitrombóticos e trombolíticos: – – – – – TROMBOMODULINA ACTIVADORES DO PLASMINOGÉNIO HEPARANO SULFATO PROSTACICLINA ÓXIDO NÍTRICO •ESTROGÉNIOS •EXERCÍCIO FÍSICO REGULAR •ANDROGÉNIOS •FUMO DO CIGARRO •DIABETES [HDL]p •CONSUMO MODERADO E REGULAR DE ÁLCOOL EVOLUÇÃO DA PLACA • • • • Entrada / Saída de lipoproteínas Entrada / Saída de leucócitos Proliferação / Morte celulares Produção / Degradação da matriz extracelular • Calcificação • Neovascularização PLACAS Instabilidade das placas Macrófagos e linfócitos T: – IFNγ; colagenases • • • • Lesão das células endoteliais; Apoptose das células musculares lisas; Inibição da síntese de colagénio ; Degradação do colagénio. Aterogénese TROMBOGÉNESE •Trombomodulina •Activadores do plasminogénio •Heparano sulfato Colagénio •Prostaciclina Factor dos tecidos •NO Lipoproteína(a) LOCALIZAÇÃO DAS LESÕES TENSÃO DE CISALHAMENTO E ATEROGÉNESE MECANISMOS GERAIS IMPLICADOS NA ATEROGÉNESE E NAS SUAS COMPLICAÇÕES (resumo) • • • • • Disfunção / Lesão celular Inflamação Reacção imunológica Coagulação e fibrinólise; trombogénese Regulação da quimiotaxia, da proliferação (1) e da activação celulares (factores de crescimento, citocinas; autocrinia, paracrinia) • Regulação da vasomotricidade • Mediação por espécies radicalares, incluindo espécies reactivas de oxigénio • Metabolismo das lipoproteínas • Metabolismo energético; isquemia (1) Monoclonal!? ATEROGÉNESE ALGUNS MÉTODOS DE ESTUDO • CLÍNICO-PATOLÓGICOS - Quadros clínicos - Macroscopia - Microscopia - Bioquímica • EPIDEMIOLÓGICOS • PATOLOGIA EXPERIMENTAL (modelos animais) • PATOBIOLOGIA CELULAR E MOLECULAR (Imunocitoquímica, hibridação “in situ”, culturas celulares mistas, estudo da proliferação celular, emprego de inibidores,...) Factores moduladores I • ERO e R – Lesão de células endoteliais – Regulação da proliferação das CML – Activação da inflamação (via NFkB) – Inactivação do NO (e formação ONOO-) • • • • • Produção de NO via NOSi (macrófagos) Lp(a) Homocisteína Fibrinogénio PAI Aterogénese Activação do factor de transcrição NFkB nas células endoteliais Via final comum de activação (com disfunção) endotelial? LIPOPROTEÍNA (a) Apoproteína (a) -S-S- apolipoproteína B (LDL) Semelhante ao plasminogénio Inibição da fibrinólise por competição Factores moduladores II • • • • • Sexo masculino Pós-menopausa Hipertensão Diabetes Fumo do tabaco • Inflamação – Agentes infecciosos Proteína C reactiva sérica Indicador de risco Fumo do tabaco • Aterogénese • Trombogénese – Radicais livres – Monóxido de carbono – Nicotina
