Slide sem título

FATORES RELEVANTES DA ÁREA CIENTÍFICA
Nas doenças mitocondriais os pacientes apresentam uma variação nos sintomas que
depende da quantidade de mitocôndrias normais e mutantes em suas células
(heteroplasmia).
Algumas das anomalias mitocondriais são genéticas, enquanto outras são secundárias,
podendo aquelas ser caracterizadas pela ocorrência de mutações no mtDNA esporádicas
ou herdadas da mãe, ou por mutações nos genes nucleares que levam a defeitos nos
mtDNA normais.
As anomalias causadas por mutações esporádicas no DNA mitocondrial ou por herança
materna não reduzem significativamente a aptidão, porém, podem interagir com os genes
nucleares e com fatores ambientais, predispondo indivíduos a desenvolver doenças
neurodegenerativas, musculares (principalmente fraqueza) ou decorrentes de disfunções
metabólicas por excesso de ácido láctico.
Tecnologias modernas têm permitido detectar a origem dessas doenças e, apesar de haver
controvérsias, têm sido realizadas técnicas de melhoramento de células germinativas com
anomalias mitocondriais, pela adição de citoplasma de células doadoras contendo
mitocôndrias normais, tornando os gametas viáveis para fecundação.
Nas doenças mitocondriais os pacientes apresentam uma variação nos sintomas que
dependem da quantidade de mitocôndrias normais e mutantes em suas células
(heteroplasmia).
Algumas das anomalias mitocondriais são genéticas, enquanto outras são secundárias,
podendo aquelas ser caracterizadas pela ocorrência de mutações no mtDNA esporádicas
ou herdadas da mãe, ou por mutações nos genes nucleares que levam a defeitos nos
mtDNA normais.
As anomalias causadas por mutações esporádicas no mtDNA ou por herança materna não
reduzem significativamente a aptidão, porém, podem interagir com os genes nucleares e
com fatores ambientais, predispondo indivíduos a desenvolver doenças
neurodegenerativas, musculares (principalmente fraqueza) ou decorrentes de disfunções
metabólicas por excesso de ácido láctico. Alguns exemplos de doenças mitocondriais são:
encefalomiopatias mitocondriais funcionais (há uma duplicação excessiva das
mitocôndrias na célula muscular esquelética para tentar superar um déficit energético) e a
febre mitocondrial (a mitocôndria produz principalmente energia térmica, e não química).
Com o objetivo de prevenir esses problemas, tecnologias modernas têm permitido detectar
a origem dessas doenças e, apesar de haver controvérsias, têm sido realizadas técnicas de
melhoramento de células germinativas com anomalias mitocondriais pela adição de
citoplasma de células doadoras contendo mitocôndrias normais, tornando os gametas
viáveis para fecundação.
PONTOS DE MUTAÇÃO
Muitas, mas não todas as patogenias decorrentes das mutações pontuais do mtDNA são
heteroplásmicas. Quando a proporção de mutantes no genoma excede um certo limiar,
os efeitos deletérios da mutação não serão complementadas pela coexistência com o
mtDNA tipo selvagem e será expresso fenotipicamente como uma disfunção celular
levando a doença. A expressão fenotípica dependerá da natureza da mutação, sua
distribuição no tecido e a relativa importância em cada sistema de órgãos no suprimento
de energia mitocondrial. A influência dos genes nucleares, coexistindo com
polimorfismos mitocondriais, a idade e sexo do indivíduo e fatores ambientais podem
também ser considerados importantes, embora pobremente entendidos, no papel na
expressão fenotípica dos pontos de mutação do mtDNA.
Pontos de mutação do mtDNA são herdados da mãe e podem ocorrer em genes que
codificam rRNA ou tRNA, ou genes que codificam proteínas do complexo da cadeia
respiratória. Embora mais de 50 pontos de mutação deletérios tenham sido identificados,
quatro mutações são de longe as mais freqüentes. Elas são: 3243A>G ‘MELAS’, o
8344A>G ‘MERRF’, o 8993T>G ‘NARP’ e o 11778G>A ‘LHON’.
• MELAS: Encefalomiopatia Mitocondrial com Acidose Lática e “STROKE-LIKE
EPISODES”: apresentam desenvolvimento inicial normal, baixa estatura, ataques
apoplécticos ou cegueira cortical. Está associado com um ponto de mutação
heteroplámico no tRNALeu(UUR), com a transição de A para G na posição 3243.
• LHON: Neuropatia Óptica Hereditária de Leber: Cegueira que predominantemente
afeta homens na segunda ou terceira década de vida. Associado a transição entre G e A
na posição 11778.
• MERRF: Epilepsia Mioclônica com Fibras Vermelhas Desordenadas: As mutações
são geralmente encontradas causadas por transição de A por G na posição 8344 no gene
que codifica o tRNALys.
• NARP: Franqueza Neurogênica, Ataxia e Renite Pigmentosa: Associado com a
tranvesão heteroplásmica entre T e G na posição 8993 no gene que codifica a ATPase 6.
REARRANJO EM LARGA ESCALA DO MtDNA
As recombinações em larga escala no mtDNA podem ser deleções ou mais raramente
duplicações. Ambos tipos de mutação são heteroplásmicas e elas podem ocasionalmente
existir nos tecidos. Virtualmente todas as deleções eliminam pelo menos um tRNA e
provavelmente elas resultam em um defeito translacional generalizado. Deleções são
usualmente esporádicas, eventos mutagênicos não transmissíveis.
GENÓTIPOS DO MtDNA CONFERINDO AUMENTO
NO RISCO DE DOENÇAS
A alta taxa de mutação resulta na acumulação de uma ampla gama de substituições de
base especificas populacionais no mtDNA. Enquanto a maioria dessas variantes são
neutras, algumas são levemente deletérias. Embora essas mutações não reduzam
significantemente a aptidão, podem interagir com genes nucleares e fatores ambientais,
predispondo indivíduos a um aumento do risco de desenvolver doenças
neurodegenerativas ao longo da vida.
DOENÇAS MITOCONDRIAIS
Em geral, os órgãos com alta demanda aeróbica e com baixa capacidade de
regeneração, assim como o cérebro, coração e músculo esquelético são os mais
gravemente envolvidos, mas virtualmente qualquer órgão ou tecido no corpo pode ser
afetado, incluindo o trato gastrintestinal, fígado, rim e sistema endócrino. Os dois
principais caracteres na maioria das doenças mitocondriais são deficiência na cadeia
respiratória e acidose lática.
Geneticamente, doenças mitocondriais podem ser divididas em três grupos: aqueles
caracterizados pela presença de mutações no mtDNA esporádicas ou herdadas da
mãe, aquelas caracterizadas pela associação de anormalidades do mtDNA com
transmissão mendeliana da característica e aquelas que não há um mtDNA
defeituoso, mas são causados por mutações nos genes nucleares.