Antidepressivos - ICB

Antidepressivos
Prof. Dr. Gilda Angela Neves - 2015
Distúrbios Afetivos ou
Transtornos do Humor
“Quando as flutuações diárias de nosso afeto se
tornam excessivas em termos de intensidade e/ou
duração, passando a interferir de forma
significativa em nosso cotidiano”
Transtornos
Depressivos
Transtornos
Bipolares
1
Manual Diagnóstico e Estatístico de
Transtornos Mentais 5ª edição
(DSM-5, 2013)
Transtorno Depressivo
Maior
Transtorno
Depressivo Persistente
(2 anos)
Transtorno Perturbador
do Humor (12-18 anos)
Transtorno Disfórico
Prémenstrual
Episódio Depressivo
Maior
Cinco ou mais diferentes sintomas de freqüência
diária, com duração mínima de duas semanas
Humor deprimido ou irritado
Falta de motivação, interesse diminuído em
atividades prazeirosas (anedonia)
Alterações significativas de peso (>5%)
Insônia ou hipersonia diárias
Agitação ou retardo psicomotor diários
Fadiga ou perda de energia
Sentimento de pouca valia e culpa
Capacidade de concentração diminuída,
indecisão
Pensamos recorrentes de morte e suícídio
2
Transtornos
Depressivos
Prevalência EUA
Transtorno Depressivo Maior - 7%
Transtorno Depressivo Persistente – 2%
Maior incidência sexo feminino (1,5 – 3 vezes)
Principal causa de afastamento do trabalho (YLD, Years
Lived with Disability)
Uma das principais causas de suicídio
Fortemente correlacionada com fatores hereditários (40 50%)
Fatores ambientais (50 – 60%) – exposição a estresse
intenso e repetido, trauma na infância, infecções virais, entre
outros
3
Teoria Monoaminérgica da
Depressão
Resultado de uma deficiência na neurotransmissão
monoaminérgica (especialmente noradrenalina e
serotonina) em regiões corticais e límbicas
Observação dos leves efeitos antidepressivos da
anfetamina
Substâncias que depletam os níveis de monoaminas
(reserpina) induzem sintomas depressivos
Todos os antidepressivos disponíveis atuam via alteração
da neurotransmissão monoaminérgica
Década de 90:
Hipótese Neurotrófica da Depressão
4
Tratamento Farmacológico da
Depressão Maior
Indicações
Casos não responsivos à psicoterapia;
Graus mais intensos da doença.
Todos os fármacos atuam via potencialização da
neurotransmissão
Serotoninérgica
Noradrenérgica
Dopaminérgica
Tratamento Farmacológico da
Depressão Maior
Inibidores da MAO
Antidepressivos Tricíclicos
Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina
Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e
Noradrenalina
Inibidores Seletivos da Recaptação de Noradrenalina
Antagonistas 5-HT2A/C
Antidepressivos atípicos
5
Inibidores da MAO
Classe mais antiga de fármacos identificada
(década de 50)
Uso reservado para casos resistentes à
fármacos mais seguros
Grande número de reações adversas e
interações medicamentosas
Apresentam latência para o início da ação
Inibidores da MAO
6
Inibidores da MAO
Metabolismo de aminas biológicas
MAO A
MAO B
NA e 5-HT
DA
SNC, intestino,
placenta, fígado
SNC, fígado,
plaquetas
Inibidores irreversíveis
Inibidores reversíveis
Principais Fármacos
Tranilcipromina
Inibidor irreversível não-seletivo
maiores efeitos adversos
Moclobemida
Inibidor reversível seletivo MAO-A
7
Inibidores da MAO
Reações Adversas
Agitação, insônia, convulsões
Alucinações
Vertigens, náuseas, cefaléia;
Tremores, frio, cansaço dos membros inferiores;
Hipotensão ortostática, hipertensão
Secura da boca,
constipação;
turvação
visual,
disúria
e
Ganho de peso;
Distúrbios sexuais
anorgasmia)
(dificuldade
de
ejaculação,
Inibidores da MAO
Interações
Alimentos ricos em tiramina: queijo, cerveja, vinho,
defumados, fígado de galinha, café, frutas cítricas,
enlatados, vagens largas, feijão de corda, chocolate
Hipertensão
Hipertermia
Hemorragia encefálica ou IAM
8
Inibidores da MAO
Interações
Outros antidepressivos (especialmente ISRS)
Síndrome Serotoninérgica
Sintomas cognitivos: delírios
Sintomas autonômicos: hipertensão,
taquicardia
Sintomas somáticos: tremores,
hiperreflexia
Antidepressivos Tricíclicos
Descobertos na década de 60 (imipramina)
Recebem esta nomenclatura devido a estrutura
química
Mecanismo de ação similar
Apresentam latência para o início da ação – de 2 a 6
semanas de tratamento;
9
Antidepressivos Tricíclicos
Origem...
Substituição isostérica
Mudança conformacional
S
N
Cl
N
CH3
CH3
Clorpromazina
N
N
CH3
CH3
Imipramina
Antidepressivos Tricíclicos
Mecanismo de Ação
10
Bloqueio H1
Bloqueio M1
Bloqueio α1
Antidepressivos Tricíclicos
Interrupção do Tratamento
Gradual – rebote colinérgico
Sobredosagem – Pode ser fatal!!!
Arritmias (bloqueio da transmissão), alterações da
PA, agitação, episódios de mania, delírios,
alucinações, convulsões (diminuição do limiar),
coma e morte (depressão respiratória/bloqueio
cardíaco progressivo)
Interações
Anticolinérgicos, anti-histamínicos e antihipertensivos, IMAO
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Principais Fármacos
N
N
Cl
N
CH3
N
CH3
N
CH3
CH3
Amitriptilina
(Tryptanol®)
Imipramina
(Tofranil®)
CH3
CH3
Clomipramina
(Anafranil®)
Aminas terciárias
Mais potentes na
inibição da recaptação
de serotonina
N
NH
CH3
Desipramina
NH
CH3
Nortriptilina
(Pamelor®)
Aminas secundárias
Mais potentes na
inibição da recaptação
de noradrenalina
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Inibidores Seletivos da
Recaptação de Serotonina (ISRS)
e da Recaptação de
Noradrenalina e Serotonina
(ISRNS)
ISRS - década de 70 (fluoxetina)
ISRNS – 1995 (venlafaxina)
Mecanismo de ação mais seletivo - menor indução de
efeitos adversos;
Inicio da resposta – 3 a 8 semanas;
Remissão completa dos sintomas é mais freqüente do
que com tricíclicos
Inibidores Seletivos da
Recaptação de Serotonina
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ISRS
Principais Fármacos
Inibidores Seletivos da Recaptação
de Serotonina e Noradrenalina
Os fármacos
apresentam
maior afinidade
pelo SERT
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ISRNS
Principais Fármacos
ISRS e ISRNS
Reações Adversas
ISRNS – taquicardia, ↑ PA
Síndrome de Abstinência
Tonturas, parestesia
Interações
Inibem a biotransformação
outros fármacos
de
IMAO
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Inibidores Seletivos da
Recaptação de Noradrenalina
Reboxetina
Baixa afinidade por receptores M1
Ativação de receptores α1 e α2 adrenérgicos pós-sinapticos na
região cortico-limbíca
Alguns estudos sugerem que a reboxetina pode ser efetiva no
tratamento de alterações cognitivas e no funcionamento
psicossocial durante a depressão
REAÇÕES ADVERSAS: cefaléia, insônia, boca seca,
hesitação urinária e constipação.
Antagonistas 55-HT2A/C
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Antagonistas 55-HT2A/C
Trazodona
Bloqueio α1
Antagonistas 55-HT2A/C
Nefazodona é mais potente e
específica para serotonina que a
trazodona
NEFAZODONA: mecanismo
dual = bloqueia 5-HT2A e inibe
SERT. Está associada a
hepatotoxicidade
TRAZODONA: forte bloqueador de receptor α1 = efeito sedativo,
hipotensor e ocorrência de priapismo.
REAÇÕES ADVERSAS: distúrbios da TGI, dificuldade de
concentração e letargia, pequena taxa epileptogênica e de
disfunção sexual
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Antidepressivos Atípicos
Mecanismo de Ação
Inibição da recaptação de noradrenalina e dopamina
REAÇÕES ADVERSAS: agitação, insônia, perda de
peso, boca seca, constipação, cefaléia e tremor. Pode
induzir convulsões (fórmulas de liberação imediata).
Vantagem em comparação aos ISRS é não estar
associada com disfunções sexuais nem sedação.
Antidepressivos Atípicos
Mirtazapina
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Antidepressivos Atípicos
Mecanismo de ação: antagonismo
α2
Aumento
da
noradrenérgica
e
serotoninérgica específica
atividade
atividade
Também bloqueia receptores serotoninérgicos (5-HT3)
Tem ação anti-histamínica = sedação e aumento de
apetite com aumento de peso
Antidepressivos
Reações Adversas
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Novos Antidepressivos
Vilazodona
Mecanismo de ação: inibidor da recaptção
de serotonina e agonista parcial 5-HT1A
Efeito antidepressivo detectado 7 dias após o início do tratamento
Parece causer menor disfunsão sexual quando comparado a outros
ISRS
RAMs: diarréia, náuseas, cefaléia, vômitos, boca seca, tonturas,
insônia
Não existem estudos quanto ao uso na gravidez, lactação e
extremos de idade
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Novos Antidepressivos
Agomelatina
Mecanismo de ação: agonismo de
receptores MT1 e MT2 hipotalâmicos e
antagonismo de receptores 5-HT2C
Normaliza o ritmo circadiano (uso ao
deitar)
Efeito antidepressivo detectado 7 dias após o início do tratamento
Ausência de síndrome serotoninérgica, efeitos cardiovasculares,
ganho de peso e disfunção sexual
RAMs: tonturas, cefaléia, náuseas, boca seca, diarréia, sonolência
Não existem estudos quanto ao uso na gravidez, lactação e
extremos de idade
Hypericum perforatum
PARTE UTILIZADA
– sumidades floridas coletadas de
junho--agosto.
junho
– cultivada nos Estados Unidos
– extratos obtidos na Alemanha
CONSTITUIÇÃO QUÍMICA
- naftodiantronas: hipericina e
pseudohipericina
- xantonas : mangiferina
- floroglucinóis: hiperforina e
adiperforina
- flavonóides
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Hypericum perforatum
MECANISMO DE AÇÃO
- inibição da MAO (hipericina e flavonóides), inibição da recaptação de
serotonina, noradrenalina, dopamina e GABA (hiperforina), inibição da COMT,
inibição da liberação de ILIL-6
EXTRATOS PADRONIZADOS
– em hipericina (0,2 - 0,4%)
– LI 160: extrato etanólico seco 0,3% hipericina / 0,6% pseudohipericina – (Jarsin
300®; Börnin 300®; Hyperex®)
– em hiperforina (0,5 a 5 %)
INDICAÇÃO TERAPÊUTICA
– depressões leves a moderadas e depressões sazonais;
EFEITOS ADVERSOS/PRECAUÇÕES
– sintomas gastrointestinais, fotosensibilização, alergias, fadiga, síndrome
serotoninérgica
– efeitos cardíacos discretos ⇒ alternativa para idosos
– Potente indutor de CYP3A4
– uso não recomendado na gravidez e amamentação
Tratamento Farmacológico da
Depressão Maior
Objetivos
REMISSÃO
HUMOR
NORMAL
RESPOSTA
67%
RECAÍDA
10%
s/ Medic. Cont.
90%
RECUPERAÇÃO
RECORRÊNCIA
acima de 50%
>2 episódios = >90%
DEPRESSÃO
Manutenção: 1 ou mais anos
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Tratamento Farmacológico da
Depressão Maior
Tratamento Farmacológico da
Depressão Maior
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Tratamento Farmacológico da
Depressão Maior
Eficácia x Aceitabilidade
24
Eficácia x Risco de
Suicídio
Desenvolvimento de Novos
Antidepressivos (2011)
Chacellor (2011) Nature Reviews Drug Discovery, 10: 809.
25
ISRS: Psicofármacos
Multi--uso
Multi
Sci. Am. Mind 25(6) 16out14
Outros Usos Clínicos dos
Antidepressivos
Transtorno de Ansiedade
Generalizada
Transtorno do Pânico
Transtorno de Ansiedade
Social
Venlafaxina
Paroxetina
Sertralina
Imipramina
Agomelatina
Paroxetina
Sertralina
Citalopram
Clomipramina
Imipramina
Paroxetina
Sertralina
Venlafaxina
Moclobemina
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Outros Usos Clínicos dos
Antidepressivos
Transtorno de Estresse
Pós-Traumático
Transtorno Obsessivo
Compulsivo
Paroxetina
Sertralina
Amitriptilina
Sertralina
Paroxetina
Fluvoxamina
Fluoxetina
Clomipramina
Dor Neuropática
Enxaqueca
Tricíclicos
Duloxetina
Venlafaxina
Agomelatina
Enurese noturna
Tricíclicos
Outros Usos Clínicos dos
Antidepressivos
Abuso de Álcool
Cesassão Tabágica
TDAH
ISRS
Bupropiona
Tricíclicos
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