1 Agentes Antidepressivos Agentes antidepressivos são aqueles

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Agentes Antidepressivos
 Agentes antidepressivos são aqueles utilizados o tratamento da síndrome
depressiva.
Natureza da Depressão
 A depressão é o mais comum dos distúrbios afetivos (distúrbio do humor ao
invés de distúrbio do pensamento ou da cognição).
 Depressão e mania são freqüentemente considerados como pontos extremos da
alteração do humor ou afetiva.
 Classicamente, estes distintos pólos da variação do humor originam os termos:
 Unipolar - para o estado depressivo no qual pacientes evidenciam
acentuada diminuição do estado normal de humor.
 Distúrbio Bipolar – os pacientes alternam, em diferentes momentos,
quadros de diminuição (depressão) e exacerbação (mania) de humor.
 Na prática, a depressão e a mania podem ocorrer simultaneamente,
caracterizando um estado afetivo misto.
 Dados da Organização Mundial de Saúde (OMS) indicam que 13-20% da
população mundial apresentam sintomas depressivos, sendo 2-3% desse total
atribuídos a indivíduos com transtornos afetivos graves, dos quais 15-30%
cometem suicídio ou são potencialmente suicidas.
 A análise demográfica da depressão revela que as mulheres são mais suscetíveis
que os homens numa relação 2:1, com média etária aos 20 anos e picos aos 40 e
após 65 anos.
 Projeções do impacto da depressão para o ano 2020 colocam-na em segundo
lugar no “ranking” das doenças incapacitantes, superada apenas pelas doenças
cardíacas.
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 Os sintomas de depressão incluem componentes emocionais e biológicos:
 Sintomas Emocionais
- miséria, apatia e pessimismo;
- baixa auto-estima, sentimentos de culpa, de inaptidão e de feiúra;
- indecisão, perda da motivação.
 Sintomas Biológicos
- retardo de pensamento e de ação;
- perda da libido;
- distúrbio do sono e perda do apetite.
Classificação dos Distúrbios do Humor
 Os distúrbios do humor geralmente são classificados com base em suposições
sobre suas origens, distinguindo os diferentes tipos de depressão em três grupos:
a) Depressão reativa ou secundária (exógena) – claramente associada com
eventos estressantes da vida e acompanhada por sintomas de ansiedade e de
agitação. Constitui mais de 60% de todas as depressões. Pode responder
espontaneamente ou a diversos procedimentos terapêuticos.
b) Depressão Maior ou endógena – mostram um padrão hereditário, não
relacionado estresses externos e com uma sintomatologia algo diferente.
Abrange cerca de 25% de todas as depressões. Geralmente responde
especificamente a antidepressivos ou eletroconvulsoterapia. Tende a recidivar
durante toda a vida.
c) Depressão Associada com a Doença Bipolar – a depressão alterna-se com a
mania.
3

Mania é em muitos aspectos exatamente o oposto com:
- exuberância;
- entusiasmo;
- autoconfiança excessivos.

Estes sintomas são acompanhados por ações impulsivas e com freqüência
combinam-se com:
- irritabilidade;
- impaciência;
- agressividade;
- algumas vezes delírios de grandeza do tipo napoleônico.

Como com a depressão, o humor e as ações são inadequados para as
circunstâncias.

A depressão bipolar geralmente aparece no início da vida adulta, é menos
comum e resulta em depressão e mania oscilantes por um período de poucas
semanas.
 Abrange cerca de 10-15% de todas as depressões. Pode ser erroneamente
diagnosticada endógena se os episódios hipomaníacos passarem desapercebidos.
Carbonato de lítio estabiliza o humor. A mania pode incluir o uso de
antipsicóticos. Depressão tratada com antidepressivos.
Teoria das Monoaminas da Depressão
 A teoria das monoaminas, proposta em 1965 por Schildkrant, sugere que a
depressão resulta da deficiência funcional das monoaminas transmissoras
(noradrenalina e/ou 5-HT) em certos locais do cérebro, enquanto a mania resulta
de um excesso funcional.
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 A teoria baseia-se na capacidade de fármacos antidepressivos conhecidos,
facilitarem a transmissão monoaminérgica e de fármacos como a reserpina,
usados no tratamento da hipertensão e esquizofrenia, em causar depressão em
cerca de 25%.
 A teoria baseia-se também no fato de a isoniazida, utilizada no tratamento da
tuberculose, aliviar a depressão em pacientes com tuberculose crônica e que
estes efeitos resultam de sua capacidade em prevenir a degradação das aminas
biogênicas, inibindo a enzima monoaminooxidase (MAO).
 A tabela 1 resume as principais evidências farmacológicas que sustentam a
hipótese das monoaminas.
Tabela 1 – Evidências farmacológicas que sustentam a hipótese das monoaminas para a
depressão.
Fármaco
Ação Principal
Efeito em Pessoas
Deprimidas
Antidepressivos
Bloqueiam a captura de
tricíclicos
NA e 5-HT
Inibidores da MAO
Aumentam os estoques de
Humor 
Humor 
NA e 5-HT
Reserpina
Inibe o armazenamento de
Humor 
NA e 5-HT
α-Metiltirosina
Inibe a síntese de NA
Humor  Acalma pacientes
maníacos
Metildopa
Inibe a síntese de NA
Humor 
Eletroconvulsoterapia
Aumenta as respostas do
Humor 
SNC à NA e 5-HT
MAO, monoaminooxidase; NA, noradrenalina; 5-HT, 5-hidroxitriptamina.
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 Estas observações conduziram ao silogismo, que constitui a base da hipótese
monoaminérgica da depressão, em que o aumento das concentrações das aminas
biogênicas cerebrais aliviaria os sintomas depressivos.
Terapia Farmacológica da Depressão
 Entre as estratégias terapêuticas utilizadas no alívio da depressão encontram-se:
1) A terapia eletroconvulsiva (TEC);
2) Inibidores da captura de aminas biogênicas
a) Antidepressivos tricíclicos (ADT);
b) Inibidores seletivos da captura de 5-HT (serotonina) (ISCS);
c) Outros inibidores
3) Os inibidores da monoaminooxidase (IMAO);
4) Os antidepressivos variados.
1) Terapia Eletroconvulsiva (TEC)
 Surgiu em 1938.
 Antes
da
disponibilidade
de
fármacos
antidepressivos,
pacientes
psiquiatricamente deprimidos eram tratados somente pela TEC.
 A técnica consiste na aplicação de uma corrente elétrica durante 0,1-1 seg.,
levando o paciente em um estado convulsivo com duração de 1 min, em
intervalos de 10-15 min em um total de 5-20exposições.
 O mecanismo de ação associado a esta terapia envolve a liberação de NA e 5HT, agindo como analgésico e relaxante muscular de curta ação.
 Este procedimento terapêutico é considerado como rápido e eficaz,
principalmente para pacientes com depressão aguda (reincidência de 85%) e
cardiopatas ou psicóticos.
 A principal desvantagem da TEC é que com freqüência causa confusão e perda
da memória por dias ou semanas.
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2) Inibidores da Captura de Monoaminas
a) Antidepressivos Tricíclicos (ADTs)
 Os antidepressivos tricíclicos são um grupo importante de antidepressivos de uso
clínico.
 Na prática estão longe do ideal e foi a necessidade de fármacos que atuassem
mais rápida e confiavelmente e que causassem menos efeitos colaterais que
levou à introdução de fármacos ISCS e outros antidepressivos mais recentes.
Aspectos Químicos
 Os ADTs apresentam íntima relação estrutural com os fenotiazínicos e foram
inicialmente produzidos (em 1949) como substâncias antipsicóticos em
potencial.
 A imipramina revelou-se inútil na esquizofrenia, mas eficaz na depressão;
assim, outros compostos, como a clomipramina foram sintetizados.
 Os ADTs diferem dos fenotiazínicos, principalmente pela incorporação de um
átomo extra no anel central, o que torce a estrutura, de modo que a molécula não
é mais planar, como as fenotiazinas.
S
N
CH2CH2
Fenotiazínicos
(antipsicóticos)
R
R´
N
R1
R2
ADTs tipo Dibenzazepínicos
(antidepressivos)
 Alterações semelhantes na estrutura de fármacos antipsicóticos do grupo dos
tioxantenos resultam em fármacos ADTs do tipo Dibenzocicloheptênicos.
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S
R
CH2CH2CH2
R´
Tioxantênicos
(antipsicóticos)
R1
ADTs tipo Dibenzocicloheptênicos
(antidepressivos)
ADTs tipo Dibenzazepínicos
Imipramina (Tofranil)
N
CH2CH2CH2
CH3
N
Desipramina (Norpramine)
N
CH2CH2CH2
NHCH3
CH3
Clomipramina (Anafranil)
N
CH2CH2CH2
Cl
N
CH3
CH3
ADTs tipo Dibenzocicloheptênicos
Amitriptilina (Elavil)
CHCH2CH2
N
CH3
CH3
Nortriptlina (Pamelor)
CHCH2CH2
NHCH3
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Efeitos Indesejáveis dos ADTs
 Sedação;
 Efeitos atropínicos: - Boca seca; visão turva;
- constipação; retenção urinária, etc...

Hipotensão postural (bloqueio do receptor α-adrenérgico);

Convulsões;

Impotência.

Interação com depressores do SNC (especialmente álcool, IMAO);

Os ADTs são perigosos em superdosagem aguda, causando confusão e arritmias
cardíacas.
Mecanismo de Ação
 O principal efeito dos ADTs é bloquear a captura de aminas pelos terminais
nervosos, por competição pelo sítio ligante da proteína de transporte.
 A maioria dos ADTs inibe a captura de noradrenalina e de 5-HT por
sinaptossomos cerebrais em grau semelhante, mas têm muito menos efeito sobre
a captura da dopamina.
 Além de seus efeitos na captação de aminas, a maioria dos ADTs afeta um ou
mais tipos de receptores de neurotransmissores, incluindo os receptores
muscarínicos da acetilcolina, os receptores da histamina e os receptores da 5HT.
 Os efeitos antimuscarínicos dos ADTs não contribuem para os seus efeitos
antidepressivos. Mas são responsáveis por vários efeitos colaterais importantes.
 Existem indícios de que a habilidade dos fármacos tricíclicos atuarem como
inibidores do mecanismo de captação neuronal está associada às suas
similaridades conformacionais com a noradrenalina.
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b) Inibidores Seletivos da Captura de 5-HT
 Os fármacos que inibem a captura de 5-HT (referidos como ISCSs) incluem:
Fluoxetina (Prozac)
Paroxetina (Pondera, Cebrilin,
Paxil)
H
O
NH
N
CH3
O
O
O
CF3
F
Atualmente é o antidepressivo mais prescrito
Citalopram (Celexa)
Sertralina (Zoloft)
NC
NHCH3
F
O
N(CH3)2
Cl
Cl
 As ações antidepressivas são semelhantes em eficácia e curso temporal com às
dos antidepressivos tricíclicos (ADTs).
 A toxicidade aguda é menor do que a dos inibidores da monoaminooxigenase
(IMAOs) ou dos ADTs; assim, os riscos inerentes à superdosagem são menores.
 Atualmente são os antidepressivos mais comumente prescritos.
Efeitos Indesejáveis
 Os efeitos colaterais comuns são:
- Náusea;
- Anorexia;
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- Insônia;
- Perda da libido;
- Incapacidade para atingir o orgasmo;
- Inibem o metabolismo de outros fármacos, portanto, há risco de interações.
 Em combinação com os IMAOs, os ISCSs podem provocar a “síndrome da
serotonina” associada com tremor, hipertermia, rigidez muscular e colapso
cardiovascular, da qual ocorreram mortes.
c) Outros Inibidores da Captura de Monoaminas – (ICSA) - Atípico
 Inibem a captura de monoaminas por mecanismo seletivo de noradrenalina (por
exemplo, maprotilina, reboxetina) ou não-seletiva (por exemplo, venlafaxina).
Maprotilina (Ludiomil)
(CH2)3NHCH3
Efeitos Indesejáveis – como os ADTs,
sem vantagens significativas.
Venlafaxina (Efexor)
OH
Efeitos Indesejáveis – como os ISCSs –
efeito
N
de
abstinência
comuns
e
problemáticos caso haja omissão de doses.
O
 Em geral, farmacologicamente semelhantes aos antidepressivos tricíclicos, mas
têm menos efeitos colaterais em relação aos efeitos cardíacos, portanto, mais
seguros em caso de superdosagem.
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3) Inibidores da Monoaminooxidase
 Os inibidores de monoaminooxidase (IMAOs) estão entre os principais fármacos
utilizados no tratamento da depressão.
 A maioria destes agentes inibe não somente a MAO, mas também outras
enzimas e interfere com o metabolismo hepático de muitos fármacos.
 Esta enzima oxidativa inativa as aminas biogênicas, tais como NA, dopamina, 5HT, triptamina e tiramina, convertendo-as em aldeídos correspondentes.
 A MAO existe em duas isoformas: MAO-A e MAO-B, ambas encontradas no
tecido neuronal, em proporções distintas e em diferentes regiões do cérebro,
tendo a MAO-A preferência por 5-HT e NA, como substratos.
 A MAO-B encontra-se preferencialmente na plaquetas humanas e apresenta
maior afinidade por aminas mais hidrofóbicas, como fenetilamina e benzilamina.
A MAO-A é o alvo principal para os antidepressivos IMAOs.
 No cérebro humano a dopamina é o substrato predominante da MAO-B.
 Os primeiros inibidores da MAO a serem utilizados no tratamento da depressão
foram a fenelzina, análogo hidrazínico da fenetilamina e a tranilcipromina,
obtida pela ciclização da cadeia lateral da fenelzina.
Fenelzina (Nardil)
Tranilcipromina (Parnate)
NH2-NH2
NH2
 Estes inibidores ligam-se de forma irreversível e não-seletiva às isoenzimas
MAO-A e MAO-B.
 Com base na diferença de especificidade por substrato e localização celular das
isoformas da MAO, inibidores seletivos foram desenvolvidos visando diferentes
perfis terapêuticos.
 Neste contexto, insere-se a segunda geração de inibidores de MAO,
representados pela clorgilina, inibidor seletivo para a isoforma A (IMAO-A) e
selegilina, inibidor seletivo para a isoenzima B (IMAO-B), os quais embora
seletivos ligam-se irreversivelmente às enzimas.
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Clorgilina
Cl
O
CH3
- IMAO-A
N
- Irreversível, seletivo
Cl
Selegilina (Deprenil, Junex, Davur)
- IMAO-B
CH3
- Irreversível, seletivo
N
H3C
 Em seguida, novos inibidores de curta duração de ação, como a moclobemida e
RO-19-6327, compuseram a terceira geração de inibidores, reversíveis e
seletivos (IRMA e IRMB).
Moclobemida (Aurorix, Manerix)
O
O
N
N
- IRMA
- Reversível, seletivo.
H
Cl
RO-19-6327
- IRMB
O
N
Cl
N
NH2
- Reversível, seletivo.
H
 Uma vez que a MAO-B, no cérebro, tem preferência por dopamina como
substrato, seus inibidores seletivos têm sido úteis na terapia da deficiência
dopaminérgica associada à doença de Parkinson.
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Efeitos Indesejáveis e Toxicidade
 Os principais efeitos colaterais são:
- Hipotensão postural;
- Efeitos atropínicos (como com os ADTs);
- Ganho de peso;
- Estimulação do SNC, causando agitação, insônia;
- Lesão hepática (rara).
 A superdosagem aguda causa a estimulação do SNC, algumas vezes convulsões.
 Podem causar grave crise hipertensiva, em resultado da “reação do queijo” aos
alimentos contendo tiramina. Isto não ocorre com a moclobemida.
 A “reação do queijo” é uma conseqüência direta da inibição da MAO e ocorre
quando aminas normalmente inócuas produzidas durante a fermentação são
ingeridas (principalmente tiramina).
 A tiramina é normalmente metabolizada pela MAO na parede do intestino e no
fígado e, assim pouca tiramina chega à circulação sistêmica.
 A inibição da MAO permite a absorção de tiramina e também reforça seu efeito
simpatomimético.
 O resultado é crise hipertensiva, acompanhada de intensa cefaléia pulsátil, e
ocasionalmente ainda a uma hemorragia intracraniana.
 Crises hipertensivas foram também relatadas por administração simultânea de
ADT e IMAO.
 A provável explicação é que a inibição da captura de NA aumenta ainda mais a
resposta cardiovascular à tiramina da dieta, acentuando assim, a reação do
queijo.
 Esta combinação de fármacos pode também produzir excitação e hiperatividade.
4) Antidepressivos Variados - Atípicos – Antagonistas 5-HT2A
 Grupo incluindo trazodona, mirtazapina e bupropiona.
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Trazodona (Donaren)
Mirtazapina
(Remeron,
Zispin,
Avanza)
N
N
N
O
(CH2)3
N
N
Cl
N
N
CH3
Bupropiona (Zyban, Zetron)
O
CH
CH3
NH
Cl
H3C C CH3
CH3
 Não há um mecanismo de ação comum. Atuam principalmente como
antagonistas não seletivos dos receptores pré-sinápticos, possivelmente
potencializando a liberação de aminas.
 O retardo na resposta terapêutica é semelhante aos dos antidepressivos tricíclicos
(ADTs) e dos IMAO. Mirtazapina pode agir mais rapidamente.
 Efeitos indesejáveis e toxicidade aguda variam, mas são geralmente menores
com os ADTs.
5) Fármacos Estabilizadores do Humor
 São usados para controlar as oscilações de humor, características da doença
maníaco depressiva (bipolar).
 O lítio é o mais comumente usado, mas recentemente, fármacos antiepléticos
como a carbamazepina, valproato e gabapentina, que têm menos efeitos
colaterais e problemas que o lítio, também mostram-se eficazes.
 Empregados em uma crise aguda, são eficazes somente na redução da mania, e
não durante a fase depressiva (embora o lítio seja algumas vezes usado como
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adjuvante em combinação com antidepressivos em casos severos de depressão
unipolar).
5.1) Lítio
 Íon inorgânico administrado oralmente como carbamato de lítio.
 Mecanismo de ação não é compreendido.
 Atua controlando a mania, assim como a depressão.
 É usado principalmente de maneira profilática na depressão bipolar.
 Meia-vida plasmática longa e estreita janela terapêutica.
 Por conseguinte, são comuns os efeitos colaterais, sendo essencial o
monitoramento da concentração plasmática, especialmente na presença de
doença renal. Ação potencializada pelos diuréticos.
Efeitos Colaterais
 Náusea, sede e poliúria, hipotireoidismo, tremor, fraqueza, confusão mental e
teratogênese.
 A superdosagem aguda causa confusão, convulsões e arritmias cardíacas.
 Fármacos alternativos estabilizadores do humor (por exemplo, carbamazepina,
valproato, gabapentina) estão ganhando predileção, graças ao melhor perfil de
efeitos colaterais e de segurança.