Perguntas frequentes
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REBRACIM – Rede Brasileira de Centros e Serviços de Informações sobre Medicamentos CIM-RS – Centro de Informações Sobre Medicamentos Faculdade de Farmácia/UFRGS Conselho Regional de Farmácia do Rio Grande do Sul 13 anos CIM-RS: a informação a seu alcance Questões selecionadas do banco de dados do CIM-RS e do Telessaúde-RS - Crianças podem tomar xaropes à base de mel? - Diferenças entre diclofenaco sódico, potássico e colestiramina - Estabilidade de formulações líquidas após abertura do frasco - Fotoestabilidade da solução de nitroprusseto de sódio reconstituída e da solução diluída - Heparinização de dispositivos para infusão - Interações de álcool com medicamentos. - Intercambialidade para vender genérico, similar e referência - Medicamentos em farmácias podem ficar acessíveis ao público? - Partição de comprimidos e cápsulas - Polifarmácia em idosos - Prednisona x prednisolona - Siglas utilizadas nas embalagens de medicamentos e formas de liberação do fármaco - Uso de medicamentos em pacientes submetidos à cirurgia bariátrica 1. Quais as diferenças entre prednisona e prednisolona? É possível substituí-las? Atualizado em 28/5/2017 1 de 32 Resposta: Tanto a prednisona como a prednisolona podem ser usadas pelos efeitos antinflamatórios e imunosupressores, em diferentes condições clínicas (1,2). A seguir são apresentados alguns dados comparativos: Considerações gerais Prednisolona tem atividade predominantemente glicocorticóide com duração de ação intermediária. Fosfato sódico de prednisolona foi incluído na RENAME por apresentar forma de solução oral, permitindo o uso em crianças que não conseguem tomar comprimido de prednisona. Ambos os fármacos são utilizados em doses equivalentes miligrama por miligrama. Em crianças é indicada em condições como síndrome nefrótica, asma aguda grave e artrite idiopática juvenil. Em ensaio clínico randomizado (n=210; crianças com idade média de 5 anos e que já utilizavam salbutamol, terbutalina ou teofilina), na asma aguda, houve aumento do número de crianças que receberam alta do hospital nas primeiras 4 horas e diminuiu o número de crises agudas nos próximos 3 meses. Em revisão Cochrane, crianças com síndrome nefrótica que respondem a corticosteróide tiveram uma redução de 33% no numero de recaídas com administração diária de prednisolona por 4 semanas, seguido de uso em dias alternados por 6 meses. Em outra revisão, melhorou a função e força muscular na distrofia muscular de Duchenne com tratamento entre 6 meses a 2 anos. Os benefícios e riscos da terapia por longo prazo não puderam ser avaliados com as comprovações atualmente disponíveis (3). Prednisona tem ação semelhante à prednisolona com duração de ação média. É o corticosteróide mais utilizado em doenças que exigem tratamento por longo prazo. Em doses únicas matinais ou em dias alternados propicia menor supressão do eixo hipotálamohipófise-suprarrenal, com menor ocorrência de efeitos adversos. Possui indicação para várias doenças, tais como asma aguda grave, condições alérgicas, reações de hanseníase do tipo 1 e 2, neoplasias hematológicas, formas graves de líquen plano e doenças reumáticas (artrite reumatóide, artrite temporal ou de células gigantes, poliarterite nodosa, polimiosite e lúpus eritematoso sistêmico, especialmente na presença de pleurisia, pericardite ou outras manifestações sistêmicas) (3). Farmacocinética A prednisona é inativa até ser metabolizada no fígado em prednisolona (1,2,3,4,5,6). É descrito que a metabolização de prednisona à prednisolona pode estar prejudicada em pacientes com função hepática diminuída (4), embora níveis de prednisolona em insuficientes hepáticos graves possam ser maiores que em pacientes normais. Desse modo, ocorreria compensação para a inadequada conversão de prednisona a prednisolona. É questionável se há alguma vantagem da prednisolona no lugar da prednisona em doença hepática (1). As seguintes equivalências de dose, potência e meia-vida são descritas (1,3,5,6,7,8): Atualizado em 28/5/2017 2 de 32 Indicações Tanto a prednisona como a prednisolona são glicocorticóides de ação intermediária (3,5,6). As seguintes indicações aprovadas por agências reguladoras são descritas para apenas um dos fármacos (1,4,9): - Prednisolona: - doenças alérgicas (1,4,9); - doença inflamatória do sistema músculo-esquelético (1,9); - síndrome nefrótica idiopática ou devido ao lúpus eritematoso (1,9); - artrite reumatóide (1,9); - Prednisona: - insuficiência adrenal (1,9); - doença alérgica intratável (1,9t); - hipercalcemia da malignidade (1,9); - púrpura trombocitopênica idiopática (1,4,9); - adjunto em doença inflamatória do sistema músculo-esquelético (1,9); - terapia paliativa em leucemia (1,9); - micose fungóide (1,9); - síndrome nefrótica (1,4,9); - polimiosite (1,9); - adjunto da artrite reumatóide (1,9). Atualizado em 28/5/2017 3 de 32 Reações Adversas Os efeitos adversos descritos para prednisona e prednisolona são semelhantes (1,2,3,4,5,6,9); algumas fontes descrevem em conjunto para os glicocorticóides em geral (2,5,6), e outras fontes descrevem em separado (1,3,4,9). Por exemplo, reações adversas graves (1,9): - prednisona: síndrome de Cushing, hiperglicemia, insuficiência adrenocortical primária (1,9); catarata, glaucoma, tuberculose pulmonar (1); - prednisolona: insuficiência cardíaca congestiva, miopatia fármaco-induzida, pseudotumor cerebral, hipocotisolismo secundário, sarcoma de Kaposi, diabetes melito com coma hiperosmolar, cetoacidose diabética, doença de Cushing iatrogênica, perfuração gastrintestinal, pancreatite, convulsão, tuberculose pulmonar (1,9). Contra-Indicações Existem contra-indicações comuns a ambos os fármacos (1,2,4,5,6). Algumas são descritas apenas para a prednisolona: infecções sistêmicas por fungos (1,4); hipersensibilidade ao fármaco e nos casos infecções virais agudas, queratite epidérmica por herpes simples, vacinas com vírus atenuado ou vivo (com dose imunossupressora com corticóide) (4). A prednisona é contra-indicada em infecções fúngicas sistêmicas (1,4) e administração de vacinas com vírus atenuado ou vivo com dose imunossupressora com prednisona (4). É importante ressaltar que, apesar das poucas diferenças entre os fármacos, substituição somente deve ser feita se autorizada pelo médico que acompanha o paciente. REFERÊNCIAS 1. DRUGDEX® System. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Disponível em: http://www.thomsonhc.com. Acesso em: 15 de agosto de 2011. 2. MCEVOY, G. K. (Ed.) AHFS Drug Information. Bethesda: ASHP, 2011. 3. BRASIL, Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Formulário terapêutico nacional 2010: Rename 2010 / Ministério da Saúde, Secretaria de Ciência Tecnologia e Insumos Estratégicos, Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Brasília: Ministério da Saúde, 2010. 4. LACY, C. F. et al. Drug Information Handbook. 17. ed. Hudson: Lexi-Comp, 2010. 5. DRUG Facts and Comparisons. 60. ed. St.Louis: Facts and Comparisons, 2006. 6. USP DI 2006 – Drug Information for the Health Care Professional. V. 1. 26 ed. Greenwood Village: Thomson Micromedex, 2006. Atualizado em 28/5/2017 4 de 32 7. SWEETMAN S. (Ed), Martindale: the complete drug reference. London: Pharmaceutical Press. Electronic version, Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Disponível em: http://www.thomsonhc.com/home/dispatch. Acesso em: 15 de agosto de 2011. 8. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clínica: fundamentos da terapêutica racional. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010. 9. DRUGPOINTS® System. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Disponível em: http://www.thomsonhc.com. Acesso em: 15 de agosto de 2011. Resposta elaborada por: Farm. Maria Isabel Fischer e Farm. Alexandre A. T. Sartori Data: 12 de julho de 2007. Atualização: 18 de agosto de 2011, por Farm. Etiene Aquino Carpes. Voltar 2. Dúvidas sobre algumas siglas presentes nas embalagens de medicamentos e formas de liberação do fármaco. Resposta: Usualmente, as siglas contidas nos nomes das especialidades farmacêuticas são utilizadas para identificar o tipo de liberação do princípio ativo. Muitas vezes, são empregadas as iniciais do tipo de liberação, em inglês. Os seguintes conceitos classificados com base nas características de cedência do fármaco podem ser úteis: Liberação Processo no qual um princípio ativo presente em uma forma farmacêutica torna-se disponível para sua absorção. Nas formas farmacêuticas sólidas, o processo de liberação compreende a desintegração das mesmas. A liberação implica na dissolução do princípio ativo nos fluidos corporais (1). Liberação convencional Atualizado em 28/5/2017 5 de 32 Também denominada liberação regular, imediata ou rápida. É aquela cujo padrão de liberação não foi modificado para prolongá-lo ou para introduzir um atraso no seu início (1). Este tipo de liberação é próprio das soluções ou das formas farmacêuticas que liberam rapidamente o princípio ativo (1,2), ou o comprimido é dissolvido extemporaneamente e administrado como uma solução (2). Liberação modificada (modified release) O termo é usado para descrever aquelas formas farmacêuticas para as quais as características de liberação do fármaco versus tempo e/ou condições no local de dissolução são selecionadas para obter objetivos terapêuticos ou de conveniência para o paciente não oferecidos (1,2) pelas formas tradicionais (1) de liberação imediata ou convencional (2). A farmacopéia americana diferenciou as formas de liberação modificada em liberação prolongada e retardada (2). Liberação estendida (extended release) Neste tipo de forma farmacêutica, a liberação é suficientemente lenta para que seja possível estender o intervalo entre as doses por duas vezes ou mais. Também são assim denominadas as formas farmacêuticas cujo padrão de liberação, quando comparado com as formas de liberação imediata, permite obter uma melhora no cumprimento do tratamento pelo paciente ou no desempenho terapêutico do medicamento (1). Chamado popularmente de sustained release, cápsulas e comprimidos de liberação estendida são formulados de tal forma que o medicamento contido fique disponível por um período mais prolongado após sua ingestão (3), permitindo manter concentrações plasmáticas no nível terapêutico por período prolongado de tempo (geralmente 8 a 12h) (2), através da liberação rápida de uma dose ou fração do princípio ativo seguida de uma liberação gradual da dose remanescente por um período de tempo prolongado (3). Os termos usados para descrever tecnologias específicas e empregadas nas formas farmacêuticas com o objetivo de fornecer um padrão de liberação estendida são descritas (1,2,4): - liberação prolongada (prolonged release): o fármaco é disponibilizado para absorção por um período de tempo mais prolongado do que a partir de uma forma farmacêutica convencional; - liberação sustentada (sustained release): liberação inicial de fármaco, suficiente para disponibilizar a dose terapêutica logo após a administração, a qual é seguida de uma liberação gradual do fármaco, por um período de tempo estendido; - liberação repetida (repeated release): indica que uma dose individual é liberada regularmente logo após a sua administração, e uma segunda ou terceira doses são subseqüentemente liberadas, em intervalos intermitentes. Atualizado em 28/5/2017 6 de 32 Liberação retardada (delayed release) Nesta forma farmacêutica, é necessário o transcurso de um determinado período de tempo depois da administração para que ocorra o início da absorção do princípio ativo. É exemplo de liberação retardada a liberação do princípio ativo de um comprimido com revestimento entérico (1,2). O uso de cápsulas ou comprimidos entéricos revestidos é indicado para o caso do fármaco irritar a mucosa gástrica, ser destruído ou inativado pelo suco gástrico (3). Liberação controlada (controlled release) Termo que descreve, com pouca especificidade, a liberação do princípio ativo a partir de qualquer formulação desenvolvida com o objetivo de obter um padrão cinético pré-determinado para sua liberação. É recomendado o uso do termo liberação modificada para adequar-se às práticas da Organização Mundial de Saúde e da Farmacopéia Americana (1). Fabricantes podem utilizar siglas diversas para descrever o tipo de liberação do fármaco: AF - ação prolongada (5) AP - ação prolongada CD - controlled diffusion = controle da liberação do princípio ativo CLR - crono; liberação regulada CR - liberação controlada (controlled release) (2) DI - desintegração instantânea ER - liberação prolongada (2) HBS - Hydrodynamically Balanced System; apresentação especial que propicia liberação prolongada das substâncias ativas no estômago LP - liberação prolongada PA - ação prolongada (2) ou AF (5), AP SR - liberação sustentada (sustained release) (2) SRO - sustained release oral XL - liberação estendida (extended release) XR – liberação estendida (extended release) Outras siglas podem ser encontradas em especialidades farmacêuticas BD: bis in die; duas vezes ao dia (1,6) ES - substância extra de fármaco em relação a outro presente na formulação Atualizado em 28/5/2017 7 de 32 Sprinkle - microgrânulos contido em cápsula que podem ser aspergidos sobre alimento. REFERÊNCIAS 1. ARIAS, T. D. Glosario de Medicamentos: Desarrollo, Evaluación y Uso. Washington: Organización Panamericana de la Salud, 1999. 2. ALLEN JR, L. V. et al. Formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. 8 ed. Porto Alegre: Artmed, 2007. 3. UNITED STATES PHARMACOPEIAL CONVENTION. USP 31 - The United States Pharmacopeia. Rockville: United States Pharmacopeial Convention, 2008. 4. KOROLKOVAS, A. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Dois, 1982. 5. DEF 2002/03 – Dicionário de Especialidades Farmacêuticas. 31. ed. Rio de Janeiro: Editora de Publicações Científicas, 2002. . 6. THOMPSON, J. E. A Prática Farmacêutica na Manipulação de Medicamentos. Porto Alegre: Artmed, 2006. Resposta original elaborada por: Farm. Aline Lins Camargo, Maria Isabel Fischer e Fabiana Wahl Hennigen. Data: 8 de novembro de 2005. Atualização: 26 de agosto de 2011, por Farm. Alexandre A. de T. Sartori Voltar 3. As diferenças entre diclofenaco sódico, potássico e colestiramina referem-se apenas no tempo de ação? Há preferência por tecidos diferentes, ou esses sais atuam nos mesmos locais? O sal sódico chega a alterar a pressão arterial? Resposta: Diclofenaco é um fármaco antiinflamatório não esteroide com atividade antiinflamatória (1,2,3,4), analgésica e antipirética (1,2,3). As seguintes indicações de uso aprovadas por órgãos reguladores em adultos são descritas: - Diclofenaco potássico: enxaqueca (1,5), osteoartrite (1,2,4), dor (1,4) média a moderada (1), dismenorreia primária, artrite reumatoide (1,2,4) e espondilite anquilosante (2). Atualizado em 28/5/2017 8 de 32 - Diclofenaco sódico: espondilite anquilosante (apenas para comprimidos com revestimento entérico (1) e liberação retardada (1,4)); osteoartrite (formulação tópica gel 1% e solução 1,5% (1), e comprimidos (1,4)) (1,2,4); artrite reumatoide (apenas formulação oral (1,4)) (1,2,4,5); ceratose actínica (apenas para formulação tópica (1) gel 3% (1,5)) (1,5); inflamação ocular decorrente de extração de catarata (formulação oftálmica); dor ocular e fotofobia associada a cirurgia refrativa da córnea (formulação oftálmica) (1,2,4,5) e alívio da conjuntivite alérgica sazonal (formulação oftálmica) (5). - Diclofenaco colestiramina: informações sobre o fármaco são limitadas (1,2,3,4,5,6). É descrito que colestiramina reduz substancialmente a biodisponibilidade do diclofenaco. A colestiramina é uma resina trocadora de ânions (5). Resinas trocadoras de íons formam complexos com fármacos, cuja liberação do fármaco depende do pH e da concentração eletrolítica no trato gastrintestinal. O revestimento polimérico permite a liberação do fármaco por tempo mais prolongado (12h) (6). A forma de liberação do fármaco pode estabelecer a especificidade da indicação: - Formulação oral: artrite reumatoide (1), espondilite anquilosante (2). - Cápsula: alívio da dor aguda leve a moderada (4). - Comprimido de liberação imediata (1,2,4): dor cirúrgica e dor ortopédica (2); dismenorréia primária (1,2,4), artrite reumatoide (1,4) aguda e crônica espondilite anquilosante, osteoartrite (lacy); dor aguda leve a moderada (1). - Comprimido de liberação retardada: espondilite anquilosante, artrite reumatoide (1,4) aguda e crônica (4), e osteoartrite (1,4). - Comprimido de liberação estendida: tratamento (1,4) crônico da artrite reumatoide (4) e da osteoartrite (1,4). - Comprimido revestido: espondilite anquilosante, tratamento de artrite reumatoide (1,2) aguda e crônica (2) e osteoartrite (1,2). - Preparação oftálmica: dor ocular e fotofobia associada à cirurgia refrativa da córnea; inflamação pós-cirúrgica decorrente de extração de catarata (1,4); alívio da conjuntivite alérgica sazonal (5). - Gel tópico 1% (1,2), solução tópica 1,5% (1): alívio da dor devido à osteoartrite em articulações suscetíveis (quadril, pés, mãos, cotovelo, punho, joelho) (1,2). - Gel tópico 3%: em ceratose, actínica (evitar exposição ao sol) (1,2). Atualizado em 28/5/2017 9 de 32 As doses do diclofenaco potássico são similares ao sal sódico (5). Porém, devido às formas farmacêuticas disponíveis, os produtos comercializados podem diferir quanto ao início e duração da ação o que interfere na dose e esquema posológico a serem indicados para cada paciente (7). As formulações de liberação imediata contêm diclofenaco potássico (2,8) e liberam o fármaco para absorção no estômago (8), enquanto diclofenaco sódico (2,8) geralmente (8) é formulado em comprimidos com revestimento entérico (2,8), o qual resiste à dissolução no meio gástrico, liberando o fármaco no duodeno (8). A formulação potássica teria a vantagem de proporcionar efeito analgésico mais rápido, apresentando maior eficácia no tratamento de dores agudas pós-operatórias moderadas a intensas, quando comparado à formulação sódica (8). A latência para pico sérico é de 1 hora para formulação potássica e 2 horas (2,8) a 3 horas (2) para formulação sódica (2,8). Informações sobre distribuição do fármaco nos tecidos são descritas para diclofenaco, independentemente do sal utilizado (1). Tem sido utilizada dose oral equivalente de diclofenaco na forma ácida (sem íons sódio ou potássio) em preparações dispersíveis para tratamento de curta duração de até 3 meses (5). Aproximadamente 1mg de diclofenaco potássico (mol: 334,2 (3,5)) contém 0,1140mg de potássio (3,4,5), e 1mg de diclofenaco sódico (mol: 318,1) contém 0,0691mg de sódio (3,5). É recomendado considerar o conteúdo de sódio do diclofenaco sódico, quando o fármaco for selecionado para pacientes com restrição de ingestão do íon (3). O diclofenaco sódico não é recomendado para pacientes com doença renal avançada (2,4); é recomendada cautela em pacientes insuficientes hepáticos (4), renais (2) e cardíacos (1,2), e em pacientes com retenção de líquidos (1). Hipertensão tem sido descrita na mesma freqüência para diclofenaco sódico e potássico (1) Anti-inflamatórios não esteroides devem ser utilizados com cautela em pacientes com retenção de líquidos ou insuficiência cardíaca, pois retenção de líquidos e edema têm sido observadas em alguns pacientes (2). REFERÊNCIAS 1. DRUGDEX® System. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Disponível em: http://www.thomsonhc.com/home/dispatch. Acesso em: 24 ago. 2011. 2. MCEVOY, G. K. (Ed.) AHFS Drug Information. Bethesda: ASPH, 2011. 3. USP DI 2006 – Drug Information for the Health Care Professional. V. 1. 26. ed. Greenwood Village: Thomson Micromedex, 2006. 4. LACY, Charles F. et al. Drug Information Handbook. 19. ed. Hudson: Lexi-comp, 2010. 5. SWEETMAN S. (Ed), Martindale: the complete drug reference. London: Pharmaceutical Press. Electronic version, Greenwood Village, Colorado: Thomson Healthcare. Disponível em: http://www.thomsonhc.com/home/dispatch. Acesso em: 24 ago. 2011. Atualizado em 28/5/2017 10 de 32 6. ALLEN JR, L. V. et al. Formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. 8 ed. Porto Alegre: Artmed, 2007. 7. DEF 2010/11 - Dicionário de Especialidades Farmacêuticas. 38. ed. Rio de Janeiro: Editora de Publicações Científicas, 2010. 8. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L. Farmacologia Clínica: fundamentos da terapêutica racional. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010. Resposta elaborada por: Farm. Alexandre A. T. Sartori Data: 24 de agosto de 2011. Voltar 4. Quais medicamentos podem ficar acessíveis ao público em farmácias, de acordo com a Instrução Normativa 10/09? Resposta A IN 10/09 permite o acesso do consumidor aos medicamentos não tarjados e das seguintes categorias: a- medicamento fitoterápico: preparação farmacêutica submetida a processos de boas práticas de fabricação de medicamentos e registrada na ANVISA como medicamento fitoterápico. Não contempla: produtos contendo apenas plantas medicinais ou a droga vegetal, preparações manipuladas contendo derivados de plantas (extratos, extratos fluidos, tinturas...), preparações não fitoterápicas, mesmo contendo plantas medicinais, e os produtos dinamizados (homeopáticos) (1). b- medicamento de administração via dermatológica: destinados à aplicação na superfície da pele e anexos cutâneos (2). Pode se relacionar a qualquer especialidade não sujeita à prescrição registrada na ANVISA, cuja administração necessite das estruturas da derme; no entanto, não há especificação quanto à ação terapêutica (se sistêmica ou local) ou à forma farmacêutica (creme, pomada, solução, aerossol, adesivo transdérmico, filme). Assim, é possível acesso de medicamentos industrializados não tarjados de ação local ou sistêmica, independentemente da forma farmacêutica. c- medicamentos sujeitos à notificação simplificada: relacionam-se com aqueles que outrora denominavam-se farmacopéicos. A lista disponível na ANVISA apresenta várias preparações oficiais reconhecidas pela agência (3), cuja lista está disponível em: Atualizado em 28/5/2017 11 de 32 http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/home/medicamentos?tax=Medicamentos&cat=Medicamentos+de+notificacao+simplificada &siteArea=Medicamentos&pagedesign=Medicamentos_N2&WCM_GLOBAL_CONTEXT=/wps/wcm/connect/Anvisa/Anvisa/Inicio/Medicamen tos . A identificação das categoriais pode ser realizada pela análise dos dizeres de rotulagem na embalagem; alguns exemplos: a- medicamentos fitoterápicos (4): devem conter a frase "MEDICAMENTO FITOTERÁPICO", em caixa alta e com tamanho mínimo de 30% da altura do maior caractere do nome comercial; b- medicamentos dinamizados (4): devem conter a frase, conforme a categoria do medicamento, em negrito, "Medicamento Homeopático", "Medicamento Antroposófico" ou "Medicamento Antihomotóxico"; c- medicamentos de notificação simplificada (5): "MEDICAMENTO DE NOTIFICAÇÃO SIMPLIFICADA RDC nº. 199/2006. AFE nº. ..........................”. REFERÊNCIAS 1. BRASIL. ANVISA. Medicamentos: Medicamentos fitoterápicos. Disponível: http://www.anvisa.gov.br. Acesso: 15 jul. 2011. 2. BRASIL. ANVISA. Vocabulário Controlado de Formas Farmacêuticas, Vias de Administração e Embalagens de Medicamentos. Brasília: Anvisa, 2011. Disponível em: http://cimrs.blogspot.com/. Acesso: 15 jul. 2011. 3. BRASIL. ANVISA. Medicamentos: Medicamentos de notificação simplificada. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br. Acesso: 15 jul. 2011. 4. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC n. 71, de 22 de dezembro de 2009. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br. Acesso em: 15 jul. 2011. 5. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC n. 199, de 26 de outubro de 2006. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br . Acesso em: 15 jul. 2011. Resposta elaborada por: Farm. Alexandre A. T. Sartori Data: 15 de julho de 2011. Voltar Atualizado em 28/5/2017 12 de 32 5. Qual a estabilidade da solução de nitroprusseto de sódio reconstituída e da solução diluída em cloreto de sódio 0,9%? Qual a estabilidade da solução sem proteção da luz? Resposta: Nas fontes terciárias consultadas, é descrito que soluções de nitroprusseto de sódio recém preparadas exibem coloração que pode variar do marrom fraco (1,2,3,4), marrom-avermelhado, laranja claro, cor palha (1,2,3) e castanho-rosa (1,2). São altamente (1,2) sensíveis à luz (1,2,3,4) e a traços de contaminantes (1,3), cuja exposição causa decomposição, resultando coloração azul (1,2,3,4), marrom a marrom escuro, laranja (1,2,4), vermelho (1,3) escuro (3) ou verde (1,3). A cor azul indica degradação quase completa (1,2,4). A velocidade de decomposição quando exposta à luz depende de fatores como comprimento de onda e intensidade da luz, temperatura, líquido de infusão, pH e material de embalagem (2). Soluções com coloração alterada não devem ser utilizadas (1,3). Soluções diluídas (1,3,4) devem ser protegidas da luz (1,2,3,4) logo após preparadas (3), cobrindo o frasco com papel alumínio ou material opaco (1,2,3,4). Reconstituir com (1,2,3,4) 2 a 3mL de (1,2,3) solução de glicose 5% (1,2,3,4) ou água para injetável (sem conservantes); evitar o uso de água bacteriostática (1,3), pois o conservantes (1) aumenta a velocidade de decomposição (1,3). Para administração, diluir a solução reconstituída em glicose a 5% (1,2,3). Embora seja descrito que a solução diluída e o dispositivo de infusão sejam protegidos da luz, podendo ser com papel de alumínio ou outro material opaco (3), fontes relatam que somente o frasco da solução necessita ser protegido durante a administração (1,2). Soluções reconstituídas ou recentemente diluídas, protegidas da luz e estocadas entre 15 e 30°C, devem ser administradas em 24h (1,2,3,4). Frascos plásticos âmbar não fornecem adequada proteção da degradação provocada pela luz e por isso não são recomendados (1,2). As seguintes informações são disponíveis sobre compatibilidade e estabilidade de nitroprusseto de sódio diluído em solução de cloreto de sódio a 0,9% e protegido da luz: - Soluções 0,05mg/mL e 0,1mg/mL em embalagens de vidro e de cloreto de polivinila (PVC), foram compatíveis (2,6) e quimicamente estáveis (6), sem perda de nitroprusseto (concentração do fármaco analisada por HPLC (6)) em 48 horas em temperatura ambiente e protegidas da exposição à luz (2,6) fluorescente (6) com folha de alumínio (2,6); Atualizado em 28/5/2017 13 de 32 - Soluções de 0,05mg/mL e 0,4mg/mL em embalagens de PVC, foi compatível (2,6) fisicamente (6) por observação visual (2,6) e quimicamente estável (avaliação por HPLC) (6). Houve pouca ou nenhuma pequena perda de nitroprusseto de sódio em 48 horas (2,6) à temperatura ambiente de 20 a 25 ºC (6); - Soluções de 0,2mg/mL (2,6) em embalagem de vidro (6), foi compatível (2,6) fisicamente (6) por observação visual (2,6) e quimicamente estável (concentração do fármaco analisada por colorimetria e espectrofotometria) (6). Não ocorreu perda de nitroprusseto de sódio em 7 dias à temperatura ambiente (2,6). Todos os estudos acima citados foram desenvolvidos sob condições específicas, qualquer mudança dessas condições (concentração, temperatura, características da seringa, diluente, etc.) pode levar a resultados diferentes. Salienta-se que não são descritos resultados avaliação microbiológica. O risco de contaminação deve ser considerado e técnica asséptica deve ser utilizada durante o manuseio. REFERÊNCIAS 1. DRUGDEX® System. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Disponível em: http://www.thomsonhc.com. Acesso: 29 ago. 2011. 2. TRISSEL, L. A. Handbook on Injectable Drugs. 15.ed. Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists, 2009. 3. MCEVOY, G. K. (Ed.) AHFS Drug Information. Bethesda: ASHP, 2011. 4. LACY, C. F. et al. Drug Information Handbook. 19. ed. Hudson: Lexi-Comp, 2010. 5. IV INDEX® System. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. 2011. Disponível em: http://www.thomsonhc.com. Acesso em: 29 ago. Resposta original elaborada por: Farm. Maria Isabel Fischer e Farm. Alexandre A. T. Sartori Data: 27 de agosto de 2007. Atualização e modificação: 29 de agosto de 2011, por Farm. Alexandre A. de T. Sartori Voltar 6. Quais as regras de intercambialidade para vender genérico, similar e referência? Atualizado em 28/5/2017 14 de 32 Resposta: A prescrição de medicamentos similares no âmbito do SUS deverá adotar a DCB ou, na sua falta, DCI (1); o regulamento é omisso quanto à prescrição nos serviços privados de saúde. A dispensação de medicamentos similares no âmbito do SUS será feita mediante a apresentação de receituário emitido em conformidade com o disposto na Lei 9.787/99, e observará a disponibilidade de produtos no serviço farmacêutico das unidades de saúde(1). O regulamento é omisso quanto à dispensação de medicamentos em serviços privados de saúde. Cabe ao farmacêutico explicar, detalhadamente, a dispensação realizada ao paciente ou usuário bem como fornecer toda a orientação necessária ao consumo racional do medicamento similar (1,2,3,4,5). No Regulamento Técnico sobre Medicamentos Genéricos há permissão ao profissional farmacêutico para substituição do medicamento prescrito pelo medicamento genérico correspondente, salvo restrições expressas pelo profissional prescritor. Quando não houver restrições expressas, o farmacêutico deverá indicar a substituição realizada na prescrição, apor seu carimbo, seu nome e número de inscrição do Conselho Regional de Farmácia, datar e assinar (2,5,6). O medicamento genérico somente será dispensado se prescrito pela DCB, ou, na sua falta, pela DCI, podendo ser intercambiável com o respectivo medicamento referência. O medicamento de referência poderá ser dispensado quando prescrito pelo seu nome de marca ou DCB ou, na sua falta, pela DCI, podendo ser intercambiável com o medicamento genérico correspondente (2,5,6). Adicionalmente, a ANVISA esclarece (7): Medicamento similar é aquele que contém(êm) o(s) mesmo(s) princípio(s) ativo(s), apresenta mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente ao medicamento registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículo, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. O medicamento de referência é o medicamento inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro. A eficácia e segurança do medicamento de referência são comprovadas através de apresentação de estudos clínicos. Os medicamentos genéricos e similares podem ser considerados “cópias” do medicamento de referência. Para o registro de ambos os medicamentos, genérico e similar, há obrigatoriedade de apresentação dos estudos de biodisponibilidade relativa e equivalência farmacêutica. Atualizado em 28/5/2017 15 de 32 Desde sua criação, o medicamento genérico já tinha como obrigatoriedade a apresentação dos testes de bioequivalência, enquanto a obrigatoriedade de tais testes para medicamentos similares foi a partir de 2003. Além disso, os medicamentos similares possuem nome comercial ou marca, enquanto o medicamento genérico possui a denominação genérica do princípio ativo, não possuindo nome comercial. Desde 2003, com a publicação da Resolução RDC 134/2003 e Resolução RDC 133/2003, os medicamentos similares devem apresentar os testes de biodisponibilidade relativa e equivalência farmacêutica para obtenção do registro para comprovar que o medicamento similar possui o mesmo comportamento no organismo (in vivo), como possui as mesmas características de qualidade (in vitro) do medicamento de referência. A apresentação dos testes de biodisponibilidade relativa para os medicamentos similares já registrados segue uma ordem de prioridade, ou seja, medicamentos considerados de maior risco, como antibióticos, antineoplásicos, antiretrovirais e alguns medicamentos com princípios ativos já realizaram esta adequação na primeira renovação após a publicação desta Resolução. Os demais medicamentos deverão apresentar o teste de biodisponibilidade relativa na segunda renovação do registro, e até 2014 todos os medicamentos similares já terão a comprovação da biodisponibilidade relativa. Além disso, os medicamentos similares passam por testes de controle de qualidade que asseguram a manutenção da qualidade dos lotes industriais produzidos. Todos os medicamentos similares passam pelos mesmos testes que o medicamento genérico. Em 2007, foi publicada a Resolução RDC 17/2007 com todos os pré-requisitos necessários para o registro do medicamento similar. Com a publicação desta norma, houve evolução da legislação relacionada a esta classe de medicamentos, uma vez que determina a apresentação das mesmas provas necessárias para registro de medicamento genérico. Pelo exposto, devido às informações localizadas, sugerimos consultar a vigilância sanitária para saber: - se é possível serviços privados de saúde dispensarem medicamentos similares pelo critério de disponibilidade, semelhantemente à dispensação no SUS; - se o Programa Aqui tem Farmácia Popular está inserido no SUS e, em estando, se é possível dispensar medicamento similar pelo critério de disponibilidade, semelhantemente à dispensação no SUS; - se a dispensação de medicamentos genéricos e de referência no SUS é pelo critério da disponibilidade, semelhantemente aos similares, ou é pelo critério da prescrição pela DCB; e se esse critério pode ser utilizado nos servidos privados de saúde que realizam dispensação. REFERÊNCIAS Atualizado em 28/5/2017 16 de 32 1. BRASIL. Imprensa Nacional. Resolução RDC Nº 53, de 30 de agosto de 2007. Disponível em: http://portal.in.gov.br. Acesso em: 30 ago. 2011. 2. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Legislação: consulta a bancos dados. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br. Acesso em: 30 ago. 2011. 3. BRASIL. Conselho Regional de Farmácia – GO. Manual de Orientação. Disponível em: http://www.crfgo.org.br. Acesso: 30 ago. 2011. 4. BRASIL. Imprensa Nacional. Resolução RDC Nº 17, de 02 de março de 2007. Disponível em: http://portal.in.gov.br Acesso em: 30 ago. 2011. 5. BRASIL. Imprensa Nacional. Resolução RDC Nº. 51, de 15 de agosto de 2007. Disponível em: http://portal.in.gov.br . Acesso em: 30 ago. 2011. 6. BRASIL. Imprensa Nacional. Resolução RDC Nº 16, de 02 de março de 2007. Disponível em: http://portal.in.gov.br. Acesso em: 30 ago. 2011. 7. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Medicamento: medicamentos similares. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br. Acesso em: 30 ago. 2011. Resposta elaborada por: Farm. Etiene Aquino Carpes e Farm. Alexandre A. de T. Sartori Data: 30 de agosto de 2011. Voltar 7. É preconizado o uso de heparina diluída para manter desobstruído o canal de dispositivos para infusão em hemodiálise ou entre a administração de medicamentos? Em que concentrações? Para heparinização de cateter de hemodiálise, a solução permanece 48 horas no dispositivo em temperatura próxima de 36°C; a heparina é estável nessas condições? Resposta: Considerações gerais Soluções diluídas de heparina (1,2,3,4,5,6) 10 a 1000U/mL, sendo mais comum (1) entre 10 e 100U/mL (1,2,3,4,5,6) em solução de cloreto de sódio 0,9% (1,2,3) ou outro diluente IV (2), são utilizadas na limpeza (1,2,3,4,5,6) e manutenção (1,2,4) de dispositivos de infusão para o uso parenteral (1,2,3,4,5,6), periférico ou venoso central (indicações aprovadas por órgãos reguladores (2,5)) (2,4,5), destinados a injeções intermitentes (1,2,3) ou coleta de sangue (2). É relatado que solução 10U/mL é comumente utilizada para infantes mais jovens (por exemplo, com menos de 10Kg), enquanto 100U/mL é utilizado em crianças mais velhas e em adultos (4) Atualizado em 28/5/2017 17 de 32 O volume de heparina utilizado para profilaxia da oclusão de cateter venoso central em adultos depende do tipo de dispositivo (5): em geral, injetar quantidade de heparina 10 ou 100U/mL suficiente para preencher todo o dispositivo (3-5mL (5)) (3,5); substituir a solução cada vez que o dispositivo for utilizado; lavar com cloreto de sódio 0,9% antes e depois da administração da medicação (se o medicamento for incompatível com heparina) (5); cateter de PVC e acesso periférico requerem lavagens mais frequentemente (como 68h); lavagens adicionais devem ser realizadas quando sangue estagnado for observado no cateter, ou após administração de medicamento ou sangue, e após interrupção do sangue no cateter (3). Para manutenção do lúmen de cateter venoso periférico em adultos, lavagem com heparina 100U/mL a cada 6-8h é efetivo; heparina 10U/mL não tem efeito sobre coágulos no cateter (5). Não é recomendado uso de heparina 100U/mL em neonatos e infantes com menos de 10Kg. É recomendada cautela em prematuros pesando menos que 1Kg e que recebem lavagens freqüentes com solução de heparina 10U/mL (3,5); dose terapêutica de heparina pode ser administrada para um período de 24h (5). Tem sido sugerido que o tipo de solução utilizada para manter o dispositivo para venipuntura desobstruído não é tão importante quanto à pressão positiva mantida na linha intravenosa pelo fechamento do dispositivo de injeção, que parece prevenir o refluxo do sangue e a formação de coágulo (2). O uso de soluções parenterais com conservantes, como álcool benzílico (1,4,5), está contra-indicado para neonatos (3,5), inclusive para limpeza de dispositivos de infusão (5). Estabilidade Solução de heparina sódica (1,2,4,5) para limpeza (5) é incolor a levemente amarelo (1); deve ser armazenada em temperatura ambiente controlada (1,2,4,5) de 25ºC, com excursões permitidas (5) entre 15-30ºC (2,5); evitar congelamento e temperaturas maiores que 40ºC (1,2,4). É descrito que heparina mantém sua atividade após autoclavagem (1). Solução de heparina 1U/mL em soro fisiológico manteve atividade anticoagulante total por aproximadamente 12 meses depois de esterilização por autoclavagem e posterior armazenamento em temperatura ambiente e exposição à luz (1). Soluções contendo particulados, descoloridas (1,2) ou não límpidas (2) não devem ser utilizadas (1,2); no entanto, leve descoloração não altera a potência da heparina (2). Atualizado em 28/5/2017 18 de 32 REFERÊNCIAS 1. TRISSEL, L. A. Handbook on Injectable Drugs. 16.ed. Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists, 2011. 2. MCEVOY, G. K. (Ed.) AHFS Drug Information. Bethesda: ASPH, 2011. 3. SWEETMAN S. (Ed), Martindale: the complete drug reference. London: Pharmaceutical Press. Electronic version, Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Disponível em: http://www.thomsonhc.com/home/dispatch. Acesso em: 02 set. 2011. 4. LACY, C. F. et al. Drug Information Handbook. 19. ed. Hudson: Lexi-Comp, 2010. 5. DRUGDEX® System. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Disponível em: http://www.thomsonhc.com/home/dispatch. Acesso 31 ago. 2011. 6. DRUG Facts and Comparisons. 60. ed. St.Louis: Facts and Comparisons, 2006. Resposta elaborada por: Farm. Alexandre A. de T. Sartori Data: 28 de outubro de 2009. Atualização e modificação: 01 de setembro de 2011, por Farm. Alexandre A. de T. Sartori Voltar 8. Qual é o tempo recomendado e o previsto legalmente para utilizar formas farmacêuticas líquidas (como soluções, suspensões, colírios, injetáveis em frascos de doses múltiplas) após abertura do frasco/rompimento do lacre: há regra geral para estabilidade, se armazenados em condições adequadas e livre de contaminantes? Resposta: Consultando o banco de dados da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) (1), é descrito que prazo de validade é o período de tempo durante o qual o produto se mantém dentro dos limites especificados de pureza, qualidade e identidade, na embalagem adotada, e estocado nas condições recomendadas no rótulo (2). O prazo de validade limita o tempo durante o qual o produto poderá ser usado; quando o prazo for indicado apenas pelo mês e ano, é preconizado considerar que o vencimento do prazo é o último dia do mês (3). Há norma legal sobre prazo de validade para produtos submetidos à preparação de dose unitária ou à unitarização de doses que varia em função do tipo de operação realizada (2): Atualizado em 28/5/2017 19 de 32 a) No caso de fracionamento em serviços de saúde sem o rompimento da embalagem primária, o prazo de validade será o determinado pelo fabricante (2); b) No caso de fracionamento em serviços de saúde onde há o rompimento da embalagem primária, o prazo de validade será, quando não houver recomendação específica do fabricante, de no máximo 25% do tempo remanescente constante na embalagem original (2,4) desde que preservadas a segurança, qualidade e eficácia do medicamento; c) No caso de preparação de doses unitárias ou a unitarização de doses por transformação/adequação ou subdivisão da forma farmacêutica, quando não houver recomendação específica do fabricante, o período de uso deve ser o mesmo das preparações extemporâneas (2). Em relação às formas farmacêuticas líquidas, as principais preocupações são com a homogeneidade e a ausência de contaminação microbiana excessiva. Instabilidade pode ser indicada por turvação e precipitação nas soluções, separação de fases nas emulsões, formação de sedimento não redispersível nas suspensões ou alterações organolépticas. Contaminação microbiana pode ser acompanhada de descoloração, turbidez e formação de gás (5). É descrito que hospitais e casas de saúde utilizam produtos oftálmicos por um período máximo de 30 dias. O enfermeiro ou responsável deve anotar a data da abertura da embalagem, quando o produto oftálmico é aberto e o lacre rompido pela primeira vez. Esse procedimento é adotado para soluções com agentes conservantes, utilizadas sob condições controladas pelos profissionais da saúde (4). Tempo menor, 15 dias após a abertura do frasco, também é citado (6), mas para uso por pacientes. Manter os medicamentos em frascos bem fechados, na embalagem original e com a bula. Para as preparações líquidas (solução, xarope, suspensão) é também importante manter junto com o medicamento o frasco ou a colher de medida que acompanha o produto (6). Os medicamentos, em geral, devem ser armazenados ao abrigo da luz e do calor (6,7), em ambiente seco e o frasco deve estar bem fechado, evitando possível degradação (6). Os xaropes são preparações que contêm grande quantidade de açúcar e substâncias aromáticas. Deve ser evitada a mudança brusca de temperatura. Não utilizar se houver presença de precipitado no fundo do frasco. Não devem ser conservados em geladeira, salvo se indicado no rótulo (6). Para preparações em frascos para doses múltiplas: Atualizado em 28/5/2017 20 de 32 - a Farmacopéia Brasileira preconiza que recipientes para doses múltiplas são herméticos e possibilitam a retirada de porções sucessivas de seu conteúdo, sem modificar a concentração, a pureza e a esterilidade da porção remanescente (8); - outras Farmacopéias, além de conceituar os frascos de múltipla dose como aqueles que garantam a proteção adequada do conteúdo após a retirada parcial de doses, preconizam que as embalagens de múltipla dose devam conter um agente antimicrobiano, exceto nos casos em que as próprias apresentações tenham propriedades antimicrobianas adequadas, e que o volume não exceda 30 mL (5,9); - as tampas não podem influir na composição ou na conservação do medicamento, oferecendo perfeita vedação, mesmo depois de perfuradas várias vezes (8). Ressalta-se a importância da utilização de uma técnica asséptica para o manuseio de frascos de doses múltiplas, o uso de agulhas hipodérmicas de pequeno calibre bem como a verificação da presença de conservante na apresentação usada. Estes fatores são determinantes para o tempo de utilização destas embalagens, embora pelos conceitos explicitados acima, estes frascos tenham sido desenvolvidos para que todo o seu conteúdo seja utilizado, através de sucessivas retiradas. Sugerimos consultar o fabricante da especialidade para orientação de armazenagem, bem como a leitura do Boletim Informativo do CIM-RS sobre estabilidade de frascos de doses múltiplas, disponível em http://www.ufrgs.br/boletimcimrs/frascos_dosesmultiplas.pdf, e sobre manipulação e estabilidade de preparações extemporâneas, disponível em http://www.ufrgs.br/boletimcimrs/estabilidade.pdf. REFERÊNCIAS 1. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Legislação: consulta a bancos dados. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br. Acesso em: 22 jul. 2011. 2. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 67, de 08 de outubro de 2007. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/. Acesso em: 22 jul. 2011. 3. BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA. Formulário Nacional. Brasília, DF: Ministério da Saúde, 2005. (Normas e Manuais Técnicos). 4. THOMPSON, J. E. A Prática Farmacêutica na Manipulação de Medicamentos. Porto Alegre: Artmed, 2006. 5. UNITED STATES PHARMACOPEIAL CONVENTION. USP 31 - The United States Pharmacopeia. Rockville: United States Pharmacopeial Convention, 2008. 6. SCHENKEL, E. P.; MENGUE, S. S.; PETROVICK, P. R. Cuidados com os Medicamentos. 4. ed. Porto Alegre: UFRGS; Florianópolis: UFSC, 2004. 7. GENNARO, A. R (Ed.). Remington: the science and practice of Pharmacy. 20. ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000. 8. FARMACOPÉIA Brasileira. 5.ed. Disponível: http://www.anvisa.gov.br/. Acesso: 22 jul. 2011. 9. FARMACOPEA Internacional. 3.ed. Genebra: Organización Mundial de La Salud, 1996. V.4. Atualizado em 28/5/2017 21 de 32 Resposta elaborada por: Farm. Etiene Aquino Carpes e Farm. Alexandre A. de T. Sartori Data: 01 de junho de 2011. Atualização e modificação: 05 de setembro de 2011, por Farm. Alexandre A. de T. Sartori Voltar 9. Há alguma restrição/precaução no uso de medicamentos em pacientes submetidos à cirurgia bariátrica? Resposta: Nas fontes terciárias consultadas, as seguintes informações relacionadas ao contexto da questão foram localizadas. A absorção descreve a taxa de saída do fármaco de seu local de administração e a extensão em que isso ocorre; modificação na absorção pode modificar a biodisponibilidade do fármaco (1). A absorção influencia o início e a magnitude do efeito farmacológico e é determinante para a escolha da via de administração e doses (2); é dependente da ionização do fármaco, dissolução do fármaco, fluxo sanguíneo no sítio absortivo, forma farmacêutica, extensão (1,2) e espessura da superfície de absorção,dos movimentos transmembranas, mucoaderência (fator que justifica os variados tempos absortivos nos vários sítios do trato gastrintestinal, especialmente no estômago e intestino delgado (2). É descrito que aplicação de dispositivos mucoadesivos na mucosa do cólon tem sido considerado, pois a motilidade é menor, e a camada de muco é mais espessa e se renova menos que o sítio tópico. Estudos in vitro sobre mucoadesão colônica são promissores, e administração retal com dispositivos apropriados tem mostrado resultados positivos in vivo (2). Alguns fatores descritos que diminuem a absorção de fármacos (1,2): menor concentração (dose), maior peso molecular, fármacos ácidos fracos em pH local alcalino, área absortiva pequena, condições patológicas (edema) (2); retardamento do esvaziamento gástrico (1,3), aumento da motilidade intestinal (3); menor lipossolubilidade (aumenta com o uso de veículos que são solventes orgânicos ou detergentes (2)), fármaco na forma ionizada, formas farmacêuticas sólidas (as quais são absorvidas mais lentamente que suspensões, essas, por sua vez, absorvem mais lentamente que formas líquidas oleosas, e essas, das formas líquidas aquosas (2); formas sólidas com Atualizado em 28/5/2017 22 de 32 revestimento entérico podem resistir à dissolução no intestino e muito pouco fármaco pode ser absorvido (1)), pequena dissolução das formas sólidas (sais sódico ou potássico de fármacos puros aumentam a dissolução) (1,2). Uma vez dissolvida, a maioria dos fármacos é absorvida pelo trato gastrintestinal por difusão passiva não iônica ou por transporte ativo. O fator preponderante que determina a quantidade de fármaco absorvido é tempo em que a substância permanece em contato com a mucosa. Em situações normais, a absorção de fármacos no intestino delgado proximal e o trânsito são mais rápidos, e a velocidade de absorção e de trânsito diminui à medida que avançam ao intestino delgado distal (3). A maioria dos procedimentos cirúrgicos realizados para tratamento da obesidade mórbida associa redução da área de contato do estômago, quer através de gastroplastia, quer através de gastrectomias, e diminuição da capacidade absortiva do intestino delgado. É descrito que há poucos dados disponíveis sobre farmacoterapia para pacientes obesos (3). A hidrólise de fármacos ácido-dependentes no estômago pode ser dependente na redução ou ausência de ácido gástrico devido à ressecação, bypass, gastrite atrófica ou hipocloridria. Em geral, mudanças de pH alteram apenas a taxa de absorção, mas têm pouco efeito na quantidade total de absorção (3). É descrito que na ausência de retardamento no esvaziamento gástrico ou de diarréia incontrolável, as taxas de absorção dos fármacos são geralmente comparáveis com as do paciente não operado (3). Importante considerar as características farmacocinéticas do fármaco decorrentes da forma farmacêutica prescrita. REFERÊNCIAS 1. HARDMAN, J. G.; LIMBIRD, L. E. (Ed.) Goodman & Gilman - As Bases Farmacológicas da Terapêutica.10.ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2003. 2. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L. Farmacologia Clínica: fundamentos da terapêutica racional. 4. ed. Rio de Janeiro. Guanabara Koogan, 2010. 3. JUNIOR, Arthur B. Garrido. et all. Cirurgia da obesidade. São Paulo: Atheneu, 2006. Resposta elaborada por: Farm. Alexandre A. de T. Sartori Data: 12 de agosto de 2011. Voltar Atualizado em 28/5/2017 23 de 32 10. É possível realizar a divisão (partição) de comprimidos e cápsulas a partir de medicamentos industrializados (especialidades farmacêuticas)? Resposta: O comprimido é forma farmacêutica compactada, destinada freqüentemente à via oral. Deve ser ingerido, na maioria dos casos, inteiro e com um copo grande de água para desintegrar-se no trato gastrintestinal (1). Alguns comprimidos que não apresentam sulcos foram desenvolvidos de modo a não poderem ser divididos ou quebrados pelo paciente, pois apresentam revestimentos especiais e/ou características de liberação do fármaco que seriam comprometidos pela alteração da sua integridade física (2). Por exemplo, os comprimidos revestidos (ou peliculados) e drágeas visam à obtenção de liberação controlada da substância ativa, de modo a reduzir o número de ingestões diárias do medicamento, ou proteger o fármaco da degradação do estômago. Não devem ser partidos ou quebrados, com o risco de perda do efeito terapêutico ou de intoxicação (1). Cápsulas são constituídas por um invólucro de gelatina de consistência dura ou mole contendo em seu interior substâncias medicamentosas. Devem sempre ser conservadas ao abrigo da umidade e do calor, e ser ingeridas inteiras com água. O interior das cápsulas duras pode conter pós de ação imediata ou grânulos revestidos, que visam prolongar a ação ou proteger a substância ativa do suco gástrico. As cápsulas de consistência mole contêm líquidos oleosos no seu interior (1). É descrito que cápsulas e comprimidos de liberação estendida (extended release ou popularmente chamados de sustained release) são formulados de tal forma a fazer com que o medicamento contido fique disponível por um período mais prolongado após sua ingestão (3), permitindo manter concentrações plasmáticas no nível terapêutico por período prolongado de tempo (geralmente 8 a 12h) (2). Ao processar a prescrição para distribuição, o farmacêutico deve verificar adequabilidade da dose ao paciente (4) e, na avaliação farmacêutica do receituário, é recomendado ao farmacêutico interpretar o receituário sob o aspecto terapêutico (farmacêuticos e farmacológicos), dentre outros (5). Havendo necessidade, o farmacêutico deve entrar em contato com o profissional prescritor para esclarecer eventuais problemas que tenha detectado (5). Artigo sobre uso apropriado de comprimidos partidos descreve a existência de limitações sobre o procedimento quando realizado por pessoas idosas ou em comprimidos pequenos; a falta de garantia da uniformidade de conteúdo entre as partes obtidas; os riscos de Atualizado em 28/5/2017 24 de 32 contaminação e perda de produto; nem todo comprimido, inclusive o sulcado, é passível de divisão. As seguintes recomendações são descritas (6): - o comprimido a ser partido seja sulcado; apresente baixa toxicidade, janela terapêutica larga, e meia-vida relativamente longa; seja custo-efetivo para partição; e não tenha revestimento de liberação entérica ou formulação de liberação prolongada; - a partição seja apenas pela metade do comprimido, considerando-se que há perda de fármaco proporcionalmente ao número de vezes em que o comprimido é partido; - decidir pela partição de comprimidos exige cautela, devendo-se avaliar os vários aspectos que envolvem o sucesso desse procedimento, devendo-se observar as seguintes orientações: verificação das informações do produto antes de recomendar a partição de comprimidos; em geral, apenas comprimidos sulcados podem ser partidos; avaliação da habilidade do usuário para entender e aderir aos esquemas terapêuticos envolvendo comprimidos partidos; partidores de comprimidos podem ser usados para melhorar a precisão do corte, mas os pacientes devem receber instruções para seu uso correto; pacientes devem ser orientados sobre o armazenamento apropriado de comprimidos partidos. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária orienta que a partição do comprimido ao meio é prejudicial ao paciente, especialmente se o produto for de liberação sustentada. Isso não significa que nenhum medicamento possa ser partido, mas este processo deve ser discutido pelo médico, farmacêutico e paciente (7). A ANVISA preconiza que comprimidos revestidos, cápsulas e compridos de liberação modificada, e outras formas farmacêuticas que couber, não devem ser partidos, abertos ou mastigados (8). Importante considerar as orientações específicas sobre administração e modo de uso para o fármaco ou especialidade de interesse a partir das formas farmacêuticas disponíveis para dispensação. REFERÊNCIAS 1. SCHENKEL, E. P.; MENGUE, S. S.; PETROVICK, P. R. Cuidados com os Medicamentos. 4. ed. Porto Alegre: UFRGS; Florianópolis: UFSC, 2004. 2. ALLEN JR, L. V. et al. Formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. 8 ed. Porto Alegre : Artmed, 2007. 3. USP 31: The United States Pharmacopeia. Rockville: United States Pharmacopeial Convention, 2008. 4. GENNARO, Alfonso R. (Ed.) Remington: The Science and Pratice of Pharmacy. 20. Ed. Baltimore:Lippincott, Williams & Wilkins, 2000. 5. BRASIL. Conselho Federal de Farmácia. Resolução nº 357 de 20 de abril de 2001. Disponível em: http://www.cff.org.br. Acesso em: 05 set. 2011. 6. CONTI, M. A. et al. Partição de Comprimidos: considerações sobre o uso apropriado. Farmacoterapêutica, n.4-5, set-out. 2007. Disponível em: http://www.cff.org.br/userfiles/file/boletim/2007/Boletim4e52007.pdf. Acesso em: 05 set. 2011. 7. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Notícias: http://anvisa.gov.br/divulga/noticias/2003/210503.htm. Acesso em: 05 set. 2011. Atualizado em 28/5/2017 consulta a banco de dados Disponível em: 25 de 32 8. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RESOLUÇÃO Nº 47, http://anvisa.gov.br/divulga/noticias/2003/210503.htm. Acesso em: 05 set. 2011. DE 8 DE SETEMBRO DE 2009. Disponível em: Resposta elaborada por: Farm. Alexandre A. de T. Sartori Data: 23 de outubro de 2009. Atualização e modificação: 05 de setembro de 2011, por Farm. Alexandre A. de T. Sartori Voltar 11. Crianças podem tomar xaropes à base de mel? Será que no processo da fabricação do xarope a bactéria botulínica é inativada? Resposta: Nas fontes terciárias consultadas, é descrito que mel contém 70-80% de glicose e frutose, e é utilizado como demulcente e adoçante especialmente em preparações e xaropes para tosse (1,2). Geralmente, mel é considerado seguro como adoçante em alimentos e como suavizador da garganta e da tosse (2). Estudos têm demonstrado que mel pode conter esporos de Clostridium botulinum (1,2), os quais, se ingeridos, podem se multiplicar (2) e causar envenenamento por botulismo (o botulismo intestinal não é causado pela ingestão de toxina botulínica pré-formada em alimentos contaminados com a bactéria (2)) (1,2); por isso, é recomendado não dar mel para crianças com menos de 1 ano (1,2). É descrito que mel obtido de certas espécies de Rhododendron tem apresentado gravatoxinas, as quais são responsáveis por envenenamento por mel (1). A ANVISA recomendou que crianças com menos de um ano de idade não consumissem mel para prevenir a ingestão de esporos da bactéria Clostridium botulinum, bacilo responsável pela transmissão do botulismo intestinal. A Agência informou que botulismo intestinal só se inicia após a transformação dos esporos do C. botulinum para a forma vegetativa (início das atividades metabólicas do microrganismo). Na forma vegetativa, esse bacilo se multiplica e libera toxina botulínica no intestino de crianças que ainda não possuem a flora intestinal completamente formada ou em adultos com alguma doença que possa alterar essa flora protetora (3,4). Em adultos sem Atualizado em 28/5/2017 26 de 32 problemas relacionados à flora intestinal, o consumo desses esporos nos alimentos não gera qualquer tipo de problema para a saúde (3). A matéria está disponível em http://www.anvisa.gov.br/divulga/noticias/2008/190808.htm. Manual sobre Botulismo, publicado pelo Ministério da Saúde, descreve que é comum as amostras bromatológicas conterem formas esporuladas do Clostridium botulinum, em especial no mel. É importante salientar que neste alimento, devido ao alto conteúdo de açúcar e baixa atividade de água, o esporo não tem condições de germinar e, portanto, não há produção de toxina (5). Os esporos do C. botulinum resistem a temperaturas de 120°C por 15 minutos. Estão amplamente distribuídos na natureza, no solo e em sedimentos de lagos e mares. São encontrados em produtos agrícolas como legumes, vegetais, mel, vísceras de crustáceos e no intestino de mamíferos e peixes (5). As condições ideais para que a bactéria assuma a forma vegetativa produtora de toxina são: anaerobiose, pH alcalino ou próximo do neutro (4,8 a 8,5), atividade de água de 0,95 a 0,97 e temperatura ótima de 37ºC. Os tipos A e B se desenvolvem em temperaturas próximas das encontradas no solo (acima de 25ºC e até 40ºC), enquanto o tipo E é capaz de proliferação a partir de 3ºC (5). A toxina botulínica é termolábil, sendo inativada pelo calor em uma temperatura de 80ºC por, no mínimo, 10 minutos (5). A consultora do CIM-RS Profª Drª Ana Bergold relata que xaropes são formulações orais não estéreis, não necessitando controle para presença de esporos de C. botulinum. No entanto, convém restringir o uso para pacientes com flora intestinal alterada ou incompleta. REFERÊNCIAS 1. SWEETMAN S. (Ed), Martindale: the complete drug reference. London: Pharmaceutical Press. Electronic version, Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Disponível em: http://www.thomsonhc.com/home/dispatch. Acesso em: 05 set. 2011. 2. DERMARDEROSIAN, A.; BEUTLER, J. A. (Ed) The Review of Natural Products: the most complete source of natural product information. 4. ed. St. Louis: Facts and Comparisons, 2005. 3. BRASIL. ANVISA. Notícias. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/divulga/noticias/2008/190808.htm. Acesso: 05 set. 2011. 4. BRASIL. ANVISA. Alimentos. Informe Técnico nº. 37, de 28 de julho de 2008. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br. Acesso: 05 set. 2011. 5. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Manual integrado de vigilância epidemiológica do botulismo. 1ª edição. Brasília: Ministério da Saúde, 2006. Disponível em: http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/manual_botulismo.pdf. Acesso em: 05 set. 2011. Resposta elaborada por: Farm. Alexandre A. de T. Sartori Data: 13 de maio de 2011. Atualização e modificação: 05 de setembro de 2011, por Farm. Alexandre A. de T. Sartori Atualizado em 28/5/2017 27 de 32 Voltar 12. Interações de álcool com medicamentos (material produzido pelo Telessaúde) As interações do álcool (etanol) com medicamentos podem ocorrer e interferir no tratamento farmacológico. No entanto, estes efeitos nem sempre estão bem estabelecidos. Logo, como medida geral, deve-se evitar o uso de bebidas alcoólicas quando medicamentos forem utilizados. Efeitos do álcool sobre os medicamentos: O álcool pode inibir a atividade hepática e interferir na metabolização dos medicamentos, que ocorre principalmente no fígado, podendo haver aumento dos efeitos adversos do medicamento (1). O álcool também tem ação diurética e hipoglicemiante, sendo capaz de afetar a circulação e o metabolismo, com alteração da ação de alguns medicamentos. Portanto, menosprezar os perigos da associação de álcool e medicamento pode trazer danos à saúde (1). Como o álcool tem ação narcótica, pode aumentar perigosamente a ação de medicamentos que agem no sistema nervoso central (1). No uso concomitante do álcool com benzodiazepínicos (clonazepam, diazepam, midazolam etc), tem-se aumento da absorção dos benzodiazepínicos, diminuição do metabolismo destes no fígado (2) e aumento do efeito depressor sobre o sistema nervoso central (1,3). O uso de álcool deve ser evitado quando esses medicamentos são utilizados e os pacientes devem ser alertados sobre os efeitos aditivos no sistema nervoso central e o comprometimento das habilidades motoras (2). Efeitos dos medicamentos sobre o álcool: Muitos medicamentos são capazes de aumentar a concentração sanguínea do álcool, podendo tornar perigosas doses normalmente bem toleradas. Isso ocorre porque alguns medicamentos podem interferir na metabolização ou na eliminação do álcool no organismo. Os medicamentos que agem no sistema nervoso central são capazes de potencializar a ação narcótica do álcool (4). Atualizado em 28/5/2017 28 de 32 No caso específico dos medicamentos usados para o tratamento da hipertensão arterial, existem vários grupos destes medicamentos e que agem de diferentes formas no organismo. Portanto, o ideal é saber quais os medicamentos que estão sendo utilizados para avaliar se o uso de álcool pode interferir no tratamento. O álcool, por si só, é conhecido fator de risco para a hipertensão arterial e pode dificultar o controle da doença (3). Muitos pacientes em tratamento para hipertensão, possivelmente farão uso contínuo dos medicamentos, por isso é importante que ele questione seu médico sobre quais bebidas pode utilizar, a freqüência e a quantidade, de forma que não interfira no controle da pressão arterial. Os medicamentos não devem ser suspensos com a ingestão de álcool, mas é importante que o usuário utilize bebidas alcoólicas com moderação para que não interfiram na ação dos medicamentos que utiliza e procure seu médico ou o farmacêutico para avaliação sobre a ingestão de bebidas alcoólicas. Recomenda-se que o uso de bebidas alcoólicas por aqueles que possuem o hábito de ingeri-las, limite-se a 30g de etanol por dia para homens e 15g para mulheres ou indivíduos de baixo peso. Essa quantidade de etanol equivaleria à ingestão de 2 latas de cerveja (350 mL cada), ou 2 taças de vinho (150 mL cada) ou ainda a 2 doses de uísque, vodka ou aguardente (50 mL cada) (5,6). No entanto, quem não faz uso de bebidas alcoólicas, não deve ser incentivado a fazê-lo. Se o paciente costuma ingerir álcool, é importante identificar qual a freqüência e a quantidade de bebidas alcoólicas ingeridas, e quais os medicamentos utilizados para cada problema de saúde. Com base nessas informações, o profissional que o acompanha poderá avaliar a possibilidade da ingestão de álcool, o tipo de bebida que pode ser ingerida, a freqüência e as quantidades de forma que não interfiram na resposta ao tratamento farmacológico. Nesse contexto, os profissionais das equipes de saúde apresentam papel fundamental na orientação dos usuários em relação às questões relacionadas à ingestão de bebidas alcoólicas e o uso de medicamentos. São sugeridas algumas ações, as quais podem ser realizadas pelo farmacêutico: - Identificar possíveis interações entre álcool e medicamentos; - Abordar as questões que envolvem o consumo do álcool com o paciente; - Orientar os usuários sobre a possibilidade de interação de medicamentos com álcool; - Desenvolver estratégias multiprofissionais para abordagem dos problemas com o álcool na comunidade, quando possível; - Desenvolver atividades educativas de promoção de saúde junto à comunidade, relacionadas ao consumo de bebidas alcoólicas e o uso de medicamentos; - Orientar a comunidade sobre a importância da mudança nos hábitos de vida ligados à ingestão de bebidas alcoólicas; Atualizado em 28/5/2017 29 de 32 - Conscientizar os usuários a buscar informações com o profissional de saúde que os acompanha quando apresentarem dúvidas quanto ao uso de álcool durante tratamento com medicamentos. REFERÊNCIAS 1. SCHENKEL, E. P.; MENGUE, S. S.; PETROVICK, P. R. Cuidados com os Medicamentos. 4ª ed. Porto Alegre: UFRGS; Florianópolis: UFSC, 2004. 2. TATRO, D. S. (Ed.). Drug Interaction Facts 2011: the authority on drug interactions. St. Louis: Facts & Comparisons, 2011. 3. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L. Farmacologia Clínica: fundamentos da terapêutica racional. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010. 4. ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE – OMS. Global status report on alcohol and health, 2011. Disponível em: http://www.who.int/en/. Acesso em 06 de setembro de 2011. 5. Revista Brasileira de Hipertensão. VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão. Vol.17(1): 5-6. 2010. 6. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Básica. Cadernos de Atenção Básica - Hipertensão arterial sistêmica. Departamento de Atenção Básica. – Brasília: Ministério da Saúde, 2006. 58 p. – Série A. Normas e Manuais Técnicos. Material elaborado por: Farm. Etiene Aquino Carpes Data: 13 de junho de 2011. Atualização e modificação: 06 de setembro de 2011, por Farm. Etiene Aquino Carpes Voltar 13. Gostaria de saber uma maneira de trabalhar com pessoas idosas, que tomam vários medicamentos e na maioria das vezes não sabem ler, por isso tomam seus medicamentos de forma errada (questão feita por ACS ao Telessaúde) O uso de vários medicamentos em pacientes idosos é comum. Portanto, devemos olhar para este fato com bastante atenção (1). Cabe ao ACS contribuir para o uso correto dos medicamentos (2). Um fator importante para garantir o sucesso da terapia farmacológica é a adesão do paciente à prescrição. A complexidade do tratamento, que em geral envolve múltiplos fármacos é o que dificulta essa adesão (3). Primeiramente, é importante saber se os idosos estão utilizando apenas os medicamentos que foram prescritos por seu médico. O agente comunitário pode solicitar que o idoso lhe mostre a receita mais atual do médico (a receita recebida na última consulta médica) e verificar se o idoso sabe como utilizar os Atualizado em 28/5/2017 30 de 32 medicamentos prescritos. Isto pode ser feito, pedindo para que o idoso informe como utiliza cada um dos medicamentos e comparando com o modo de uso escrito pelo médico na receita para ver se está de acordo ou não. Se houver discordância, o agente comunitário pode explicar conforme o que está na receita para que o idoso utilize o medicamento adequadamente. Devemos buscar adaptar as tomadas do medicamento às atividades correntes no dia-a-dia do usuário, para que esta não dificulte sua rotina diária e resulte na não utilização do medicamento (2). Por exemplo, se o medicamento deve ser tomado sempre pela manhã, pode-se fazer a associação a alguma atividade que ele faça regularmente todas as manhãs, como tomar o café da manhã. Isso pode facilitar a memorização. Claro que esse exemplo não poderia ser aplicado a medicamentos que devem ser tomados longe das refeições, por isso é importante buscar essa informação com o médico ou farmacêutico. Outra forma de auxiliar seria identificando os medicamentos com cores ou desenhos que identifiquem sua utilização e que o usuário entenda e faça sentido para ele. Como exemplo, associar o desenho de um sol ou de uma lua dependendo do turno no qual é tomado o medicamento. O ideal é que isso seja feito junto com o usuário, que ele identifique maneiras que possam ajudá-lo a lembrar de tomar o medicamento. Pode-se também confeccionar uma tabela com os nomes dos medicamentos e os horários de administração, de forma clara, legível, podendo utilizar cores para identificar os medicamentos e colocá-la em algum lugar que seja prático e de fácil visualização para o idoso, como por exemplo, fixar na geladeira ou em outro lugar que o idoso achar adequado. Se o idoso tiver dificuldades de leitura, ou de identificar cores e desenhos, pode-se verificar se há algum cuidador (4) no domicílio, que possa auxiliar no manejo dos medicamentos utilizados. Casos como este podem ser discutidos com a equipe e/ou encaminhados para o profissional farmacêutico, que é capacitado para trabalhar com os usuários que apresentam dificuldades no manejo da terapia medicamentosa, facilitando a adesão deste ao tratamento prescrito pelo médico. Deve-se ter em mente que a adesão ao tratamento é um processo dinâmico que necessita ser acompanhado, e não um problema que, uma vez resolvido, não necessita ser avaliado (5). Sugestões de promoção de saúde oportunas: - Identificar os idosos que apresentam dificuldades no manejo da terapia medicamentosa e quando necessário, levar para discussão com a equipe; - Orientar os usuários sobre a importância de relatar ao médico as dúvidas que tiverem em relação à tomada dos medicamentos; - Identificar possível cuidador para auxiliar o idoso no manejo da terapia medicamentosa, quando necessário; Atualizado em 28/5/2017 31 de 32 - Instruir paciente, familiares e/ou cuidadores quanto à importância do medicamento prescrito e sobre sua correta utilização; REFERÊNCIAS 1. SCHENKEL, E. P.; MENGUE, S. S.; PETROVICK, P. R. Cuidados com os Medicamentos. 4. ed. Porto Alegre: UFRGS; Florianópolis: UFSC, 2004. 2. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. O trabalho dos agentes comunitários de saúde na promoção do uso correto de medicamentos. 2. ed. rev. – Brasília : Editora do Ministério da Saúde, 2006. 3. BRASIL, Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Formulário terapêutico nacional 2010: Rename 2010 / Ministério da Saúde, Secretaria de Ciência Tecnologia e Insumos Estratégicos, Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Brasília: Ministério da Saúde, 2010. 4. Moreira, M.D.; Caldas, C.P. A importância do cuidador no contexto da saúde do idoso. Esc Anna Nery R Enferm set; 11 (3): 520 – 5, 2007. 5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L. Farmacologia Clínica: fundamentos da terapêutica racional. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010 Resposta elaborada por: Farm. Etiene Aquino Carpes Data: 16 de fevereiro de 2011. Atualização e modificação: 06 de setembro de 2011, por Farm. Etiene Aquino Carpes Voltar Av. Ipiranga, 2752 – 2º Andar – Porto Alegre/RS – Fone/Fax: 0 XX 51 3308 52 81 e-mail: [email protected] blog: http://cimrs.blogspot.com Boletim Informativo: http://www.ufrgs.br/boletimcimrs/ Facebook: https://www.facebook.com/CimRsConecta Atualizado em 28/5/2017 32 de 32
