DESENVOLVIMENTO E CARACTERIZAÇÃO DE
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1 UNIVERSIDADE DO EXTREMO SUL CATARINENSE - UNESC CURSO DE FARMÁCIA MONIQUE UGIONI SACHET DESENVOLVIMENTO E CARACTERIZAÇÃO DE COMPRIMIDOS DE CAPTOPRIL 25 mg CRICIÚMA, JUNHO DE 2009 2 UNIVERSIDADE DO EXTREMO SUL CATARINENSE - UNESC CURSO DE FARMÁCIA MONIQUE UGIONI SACHET DESENVOLVIMENTO E CARACTERIZAÇÃO DE COMPRIMIDOS DE CAPTOPRIL 25 mg Trabalho apresentado de para conclusão a obtenção de do curso, grau de graduação no Curso de Farmácia da Universidade do Extremo Sul Catarinense, UNESC. Orientador (a): Prof.a Msc Marilucia Rita Pereira CRICIÚMA, JUNHO DE 2009. 3 Dedico este trabalho aos meus pais Vanio Sachet e Denir Sachet, responsável pela minha existência e formação. 4 AGRADECIMENTOS A Deus por eu estar aqui e por mais uma conquista em minha vida. Aos meus pais Vanio e Denir, minhas irmãs Amanda e Eduarda e meu namorado Lucas, por aguentar meus choros e meus dias de estresse. As minhas amigas Gabriela, Nayara, Tamara, Laís, Julcema e Camila pela ajuda demonstrada, pela dedicação nesses dias e pelos conselhos prestados nos momentos de necessidades. A amiga de laboratório Karol que contribui muito para este trabalho, pois ajudou na parte prática e por muitas semanas encomodei. A minha Orientadora Marilucia, pela dedicação, apoio e incentivos mostrados para comigo e com meu trabalho. Enfim obrigada a todos que contribuíram para a realização deste trabalho e compreensão para comigo. 5 RESUMO A hipertensão arterial representa um problema de saúde comum com conseqüências generalizadas e se não for tratado de modo efetivo, resulta em um aumento da probabilidade de trombose coronariana, acidentes vasculares cerebrais e insuficiência renal. Basicamente, há dois tipos de tratamento para a hipertensão arterial: não medicamentoso, com mudança do estilo de vida e, o medicamentoso, como por exemplo, os anti-hipertensivos. O captopril é o fármaco inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA), e é escolha para a hipertensão arterial. Os comprimidos podem ser preparados por diferentes técnicas de produção, onde incluem o tratamento das matérias-primas, que são as operações unitárias farmacêuticas e o processo de compressão que pode ser realizado por compressão direta dos pós. O avanço dos excipientes tecnológicos está proporcionando uma elevada compressibilidade à formulação, facilitando a fabricação de comprimidos e assim, portanto, contribuindo significativamente para a funcionalidade e a processabilidade das formulações farmacêuticas, melhorando a estabilidade física e química dos comprimidos para serem mais seguros e eficazes. O objetivo deste trabalho foi desenvolver comprimidos de captopril, por compressão direta, visando obter características físicas adequadas. Para o desenvolvimento proposto, foi utilizada a Fórmula 1 segundo SILVA & BAZZO (2005). Várias formulações foram testadas, sendo que a Fórmula 4 mostrou boa propriedade de fluxo e proporcionou comprimidos com adequado peso (0,150 g) , espessura (3,49 mm), diâmetro (7,03 mm), dureza (5,25 Kgf), friabilidade (0,469% de perda de pó) e desintegração (33 segundos). A formulação adotada neste estudo mostrou-se satisfatório para o desenvolvimento de comprimidos de captopril pelo processo de compressão direta. Palavras-chave: compressão direta, captopril, excipientes. 6 LISTA DE ILUSTRAÇÕES Figura 1: Estrutura química do captopril ..................................................................... 14 Figura 2: Modelo de moinhos de: a) facas; b) rolo e c) martelos ................................ 20 Figura 3: Tamises ....................................................................................................... 20 Figura 4: a) Misturador em Y; b) Misturador cônico duplo; c) Misturador em V .......... 22 Figura 5: Etapas do processo de compressão em máquina de comprimir: (I) alimentação; (II) compactação; (III) compressão; (IV) ejeção; (V) expulsão; (VI) pré alimentação................................................................................................................. 26 Figura 6: a) Máquina excentrica e b) Ciclo de funcionamento .................................... 27 Figura 7: a) Máquina rotativa e b) Ciclo de funcionamento......................................... 27 Figura 8: Diâmetro, forma e a espessura dos comprimidos ........................................ 28 Figura 9: Ilustração de capeamento e laminação........................................................ 31 Figura 10: a) Comprimidos com qualidade; b) Comprimidos com sticking e picking... 31 7 LISTA DE TABELAS Tabela 1: Fases de produção de comprimidos com etapa prévia de granulação e por compressão direta....................................................................................................... 24 Tabela 2: Formulação de comprimidos de captopril.................................................... 37 Tabela 3: Peso de comprimidos de captopril .............................................................. 38 Tabela 4: Diâmetro e espessura dos comprimidos ..................................................... 39 Tabela 5: Dureza dos comprimidos............................................................................. 40 8 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO .............................................................................................. 10 2 OBJETIVOS ..................................................................................................12 2.1 Objetivo geral ................................................................................................ 12 2.2 Objetivos específicos .................................................................................... 12 3 REFERENCIAL TEÓRICO............................................................................13 3.1 Hipertensão arterial ....................................................................................... 13 3.2 Captopril ....................................................................................................... 14 3.3 Pré-formulação .............................................................................................. 15 3.4 Obtenção de comprimidos............................................................................. 16 3.4.1 Excipientes tecnológicos .............................................................................. 17 3.4.2 Técnicas de produção de comprimidos ........................................................ 18 3.4.2.1 Operações unitárias farmacêuticas .............................................................. 19 3.4.2.2 Processo de compressão ............................................................................ 22 3.4.3 Máquinas na compressão ........................................................................... 25 3.4.4 Forma dos comprimidos ............................................................................... 28 3.5 Controle de qualidade ................................................................................. 29 3.6 Problemas na compressão .......................................................................... 30 4 MATERIAIS E MÉTODOS ..........................................................................32 4.1 Matérias-primas........................................................................................... 32 4.2 Equipamentos.............................................................................................. 32 4.3 Métodos ...................................................................................................... 32 4.3.1 Obtenção dos comprimidos......................................................................... 32 4.3.2 Análises de controle de qualidade............................................................... 33 4.3.2.1 Peso médio ................................................................................................. 33 4.3.2.2 Diâmetro e espessura ................................................................................ 33 4.3.2.3 Teste de friabilidade ................................................................................... 34 4.3.2.4 Teste de desintegração .............................................................................. 34 4.3.2.5 Teste de dureza........................................................................................... 34 9 5 RESULTADO E DISCUSSÃO................................................................... 35 5.1 Obtenção dos comprimidos ...................................................................... 35 5.2 Análises de controle de qualidade ............................................................ 38 5.2.1 Peso médio .............................................................................................. 38 5.2.2 Diâmetro e espessura ............................................................................. 39 5.2.3 Friabilidade ............................................................................................... 40 5.2.4 Dureza...................................................................................................... 40 5.2.5 Desintegração .......................................................................................... 41 6 CONCLUSÕES ....................................................................................... 42 7 REFERÊNCIAS ....................................................................................... 43 10 1 INTRODUÇÃO Dos medicamentos administrados por via oral, a forma farmacêutica sólida comprimido, é a que possui maior estabilidade e, é a mais empregada, devido suas inúmeras vantagens em relação as demais formas farmacêuticas sólidas existentes. Permitem maior precisão da concentração do fármaco, fácil manuseio, alta produtividade e baixo custo. A qualidade e o sucesso da maioria dos comprimidos se devem em parte pelos excipientes tecnológicos, pelo simples fato que os fármacos não possui propriedades de compressão, assim fazem-se necessário a adição de excipientes que ajudam no processo de compressão e até mesmo no produto acabado, melhorando as características do mesmo. Para o desenvolvimento de comprimidos, faz-se necessário organizar uma formulação, para isto é necessária uma pesquisa bibliográfica de todos os componentes e concentrações que compõem a mesma, a esta etapa chamamos de pré-formulação, onde são caracterizadas as propriedades físico-químicas do fármaco e dos excipientes para melhor qualidade dos comprimidos obtidos. O processo de fabricação de comprimidos consiste em técnicas diferentes de produção, como tratamento das matérias-primas e a compressão propriamente dita, que incluem compressão direta dos pós e a granulação, que esta ainda contém uma etapa prévia para a formação do grânulo. A indústria farmacêutica está se interessando ainda mais pelo método de compressão direta, pelo fato de que o mesmo consiste em um processo rápido e simples, assim levando em um menor tempo do processo e ao mesmo tempo sendo econômico. No processo de compressão de comprimidos podem acontecer vários problemas, tais como na formulação, na produção, na própria máquina de comprimir e assim neste contexto podemos citar como exemplo, o comportamento elástico, plástico ou destrutivo, capeamento ou descoroação, laminação, picking e o sticking. Portanto, o presente trabalho tem como justificativa estudar o desenvolvimento e caracterização de comprimidos de captopril utilizando a máquina 11 de compressão do laboratório de tecnologia farmacêutica da Universidade do Extremo Sul Catarinense (UNESC). 12 2. OBJETIVOS 2.1 Objetivo geral Desenvolver comprimidos de captopril, por compressão direta, visando obter características físicas adequadas. 2.2 Objetivos específicos • Estudar a formulação do captopril para compressão direta; • Estudar a padronização da formulação na máquina compressora monopress LM-1; • Analisar os comprimidos em relação a aspecto, peso, dureza, diâmetro, friabilidade e desintegração. 13 3 REFERENCIAL TEÓRICO 3.1 Hipertensão Arterial A hipertensão arterial representa um problema de saúde comum com conseqüências generalizadas e em alguns casos devastadoras, quase sempre não apresenta sintomas clínicos até uma fase tardia de sua evolução. Para ocorrer à presença de hipertensão arterial, deve-se considerar quando a pressão sistólica persiste acima de 140 mmHg ou pressão diastólica persistente superior a 90 mmHg, sendo que, segundo esses critérios, os programas de triagem revelam que na população urbana adulta brasileira a incidência de 22,3% a 43,9% tem hipertensão arterial. Nesses casos se não for tratado de modo efetivo, resulta em um aumento da probabilidade de trombose coronariana, acidentes vasculares cerebrais e insuficiência renal. (CONTRAN; KUMAR; ROBBINS, 2000; RANG & DALE, 2003; SOCIEDADE BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO ARTERIAL, 2005; BRASIL, 2006). Basicamente, há dois tipos de tratamento terapêutico para a hipertensão arterial, o tratamento não farmacológico baseado em modificações do estilo de vida (perda de peso, incentivo às atividades físicas, alimentação saudável, etc.) e o tratamento medicamentoso, como por exemplo, os antihipertensivos. Estes tratamentos podem ser trabalhados juntos dependendo do grau de risco cardiovascular. (SOCIEDADE BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO ARTERIAL, 2006; BRASIL, 2006). Todos os medicamentos anti-hipertensivos atuam em um ou mais dos quatros locais anatômicos de controle, sendo eles resistência (arteríola), capacitância (vênulas), débito da bomba (coração) e volume (rins), produzindo seus efeitos ao interferir nos mecanismos normais de regulação da pressão arterial. Uma classificação útil desses fármacos resume em dividi-los de acordo com o principal local que atuam. Sendo classificados em diuréticos, agentes simpaticopléticos, vasodilatadores diretos e agentes que bloqueiam a produção ou a ação da angiotensina. Assim, seguindo estes critérios de classificação, pode ser exemplificado o captopril, fármaco inibidor da enzima conversora de angiotensina 14 (ECA), que atua reduzindo a resistência vascular periférica e potencialmente no volume sangüíneo nos rins e ainda um potente vasodilatador. A atividade hipotensora do mesmo resulta de uma ação inibitória sobre o sistema de reninaangiotensina. (RANG & DALE, 2003; KATZUNG, 2006). 3.2 Captopril O captopril corresponde ao D-2-metil-3-mercaptopropanol-L-prolina (Figura 1), e tem na sua estrutura como grupo funcional mercaptana, amida e carbonila. (LUND, 1994; SWEETMAN, 2007; CHENG; WANG & LIN, 2008). O N HS CH3 HOOC Figura 1: Estrutura química do captopril. Fonte: SWEETMAN, 2007. O captopril apresenta como características físico-químicas: partículas cristalinas de cor branca ou quase branca. Solubilidade em água, etanol, clorofórmio e metanol. Duas formas polimórficas do fármaco têm sido identificadas, uma forma estável e uma instável, onde o ponto de fusão é 88°C e 106°C, respectivamente. (LUND, 1994; SWEETMAN, 2007). No mercado farmacêutico encontram-se comprimidos de 12,5 mg, 25 mg e 50 mg, sendo que o medicamento de referência é o Capoten do laboratório Bristol Myers Squibb. (BRASIL, 2005). Para o desenvolvimento de comprimidos com qualidade precisamos de uma série de estudos prévios ao desenvolvimento, que podem ser chamados de estudos de pré-formulação. 15 3.3 Pré-formulação No estudo de pré-formulação são caracterizadas e quantificadas as propriedades físico-químicas do fármaco e do excipiente. Estas informações definidas na pré-formulação fornecem a base de conhecimento necessário para a combinação de fármaco com outras matérias-primas para produzir um produto com estabilidade, eficácia e segurança. (ANSEL ; POPOVICH & ALLEN JÚNIOR, 2000; LACHMAN; LIEBERMAN & KANIG; 2001; MOREIRA, 2007; SILVA; DRUMOND & CHENG, 2004). Existem várias características importantes a serem observadas tanto do fármaco quanto do excipiente, como por exemplo: solubilidade: estudo de solubilidade na fase de pré-formulação pode determinar a via de administração de uma nova formulação. Ainda nesta fase de estudo de solubilidade na préformulação incluem determinação de pKa, da temperatura, do perfil de solubilidade, dos mecanismos de solubilização e da velocidade de dissolução. Cristalinidade: a forma do cristal e a estrutura interna de um fármaco podem afetar as propriedades do granel e as propriedades físico-químicas, que incluem desde a capacidade de escoamento até a estabilidade. Polimorfismo: afeta a estabilidade química e a solubilidade do composto, podendo ter impacto sobre a biodisponibilidade do mesmo e afetar diretamente o processo. Ponto de fusão: resulta mudança física ou química na amostra em função da temperatura. Propriedades compressionais: quantifica as propriedades de compressão como, por exemplo, se o material é elástico ou plástico, para a combinação com excipientes e até mesmo escolher o melhor processo de compressão. Compatibilidade entre os excipientes: a combinação e a qualidade dos excipientes utilizados na formulação de um comprimido podem afetar a dissolução e, consequentemente, a biodisponibilidade. (LIEBERMAN; LACHMAN & SCHWARTZ, 1990; LACHMAN; LIEBERMAN & KANIG, 2001; AULTON, 2005; MOREIRA, 2007; SWARBRICK, 2007). 16 3.4 Obtenção de comprimidos Os comprimidos podem ser explicados como formas farmacêuticas sólidas compreendendo substâncias medicamentosas, os fármacos, com um conjunto de substâncias inertes, chamados de excipientes, agrupados em uma formulação completa e preparados por compressão. São feitos com materiais em pós, cristalinos ou grânulos, usados isoladamente ou em combinação com os excipientes, como por exemplo, os ligantes, diluentes, lubrificantes, desintegrantes, dentre outros. (REMINGTON, 2004; AULTON, 2005). O termo “inerte”, usado para os excipientes, vinha sendo aplicado aos materiais acrescentados às formulações farmacêuticas, mas fica cada vez mais evidente que existe uma importante relação entre as propriedades dos excipientes e as formas de dosagem que o contém, isto é, o fármaco. Estudos feitos antes das formulações demonstraram a influência que essas matérias têm sobre a estabilidade, a biodisponibilidade e os demais processos envolvidos na produção de comprimidos. Também foi demonstrado que as características físico-químicas e a solubilidade da substância medicamentosa influenciam na viabilidade fisiológica a partir de uma forma farmacêutica sólida. (REMINGTON, 2004; AULTON, 2005). A obtenção de comprimidos requer que o material a comprimir possa ter características físicas e mecânicas específicas, ou seja, capacidade de fluir livremente, coesividade e lubrificação. Como nem todas as substâncias possuem estas propriedades faz-se necessário à adição de uma série de excipientes. (SOARES & PETROVICK, 1999). Mas, para que o material a comprimir consiga ter características adequadas, é essencial selecionar bem os excipientes tecnológicos, pois devem ser quimicamente e fisicamente compatíveis com o fármaco. (LIEBERMAN; LACHMAN & SCHWARTZ, 1990; PRISTA, 2003). 17 3.4.1 Excipientes tecnológicos Os excipientes tecnológicos podem ser divididos em dois grupos, contendo classificação de acordo com o papel que desempenham no produto acabado. O primeiro grupo compreende aqueles que ajudam na compressão, na formulação e nas características satisfatórias do processamento, que incluem nesse grupo diluentes, ligantes e os lubrificantes. Já o segundo grupo, ajuda a dar características físicas adicionais desejáveis ao comprimido acabado, que por sua vez inclui desintegradores, corantes e, por exemplo, de comprimidos mastigáveis, sabores e agentes edulcorantes. (REMINGTON, 2004; AULTON, 2005). O comportamento e a eficácia de muitos fármacos dependem, em partes, dos excipientes, e ainda alguns destes proporcionam uma elevada compressibilidade à formulação, facilitando assim a fabricação de comprimidos, portanto, os excipientes contribuem significativamente para a funcionalidade e a processabilidade das formulações farmacêuticas. (NACHAEGARIL & BANSAL, 2004; TAYLOR, 2007). Segundo SILVA & BAZZO (2005), o captopril pode ser desenvolvido na forma de comprimido com os seguintes excipientes: lactose, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio e talco. A lactose, encontrada na forma anidra ou monohidratada, é um excipiente que não reage com a maioria dos fármacos e serve como diluente. Apresenta boas características de escoamento, aglutinação e lubrificação, sendo freqüentemente utilizada na compressão direta em associação com celulose microcristalina. É um pó cristalino branco ou quase branco, inodoro e de sabor doce. Praticamente insolúvel em clorofórmio, etanol, éter e ainda incompatível com grupo amina primária. (LACHMAN; LIEBERMAN & KANIG, 2001; PRISTA, 2003; ROWE; SHESKEY & OWEN, 2006). A celulose microcristalina é adsorvente, agente suspensor, desintegrante e diluente, usado tanto para a compressão direta como para a granulação por via úmida. É um pó branco cristalino poroso e inodoro e é um material estável embora higroscópico, incompatíveis com agentes oxidantes fortes, pH 6 – 8, em dispersão aquosa a 1.2 % p/v e, praticamente insolúvel em 18 ácidos diluídos e solventes orgânicos, parcialmente solúvel em solução alcalina e água. (ROWE; SHESKEY & OWEN, 2006). A croscarmelose sódica serve como desagregante. Pode ser utilizado tanto em compressão direta como no processo de granulação por via úmida. É um pó branco, higroscópico e é insolúvel em água, praticamente insolúvel em acetona, etanol e tolueno. Apresenta um pH de 5.0 – 7.0 em dispersão aquosa. Não são compatíveis com ácidos fortes ou com sais solúveis de ferro e outros metais, como alumínio, mercúrio e zinco. (ROWE; SHESKEY & OWEN, 2006). O dióxido de silício coloidal possui função de deslizante, absorvente e desintegrante. É um pó branco, higroscópico, amorfo e inodoro, possui um pH 3.5 – 4.4, em dispersão aquosa a 4% p/v, praticamente insolúvel em solventes orgânicos, água e ácido fluorídrico, solúvel em solução quente de hidróxido alcalino. Incompatível com preparações dietilestilbestrol. (ROWE; SHESKEY & OWEN, 2006). O estearato de magnésio serve para lubrificar e é também antiaderente, é um pó branco com baixa densidade, seu escoamento é ruim pela coesividade dos pós, ponto de fusão é de 250°C, é praticamente insolúvel em etanol, éter e água e ligeiramente solúvel em benzeno e etanol (95%). O mesmo tem incompatibilidade com ácidos fortes, alcalinos e sais de ferro, evitando ser misturado com materiais oxidantes. (ROWE; SHESKEY & OWEN, 2006). O talco tem a função de lubrificante, antiaderente, diluente. É muito fino, um pó branco cristalino, inodoro. É um material estável e incompatível com compostos de amônio quaternário, seu pH é de 7.0- 10 em dispersão aquosa a 20% p/v, praticamente insolúvel em ácidos diluídos e alcalinos, solventes orgânicos e água. (ROWE; SHESKEY & OWEN, 2006). 3.4.2 Técnicas de produção de comprimidos Na indústria farmacêutica o processo de obtenção dos comprimidos dispõe de técnicas diferentes de produção que incluem etapas de tratamento da(s) matéria-prima(s), que são as operações unitárias farmacêuticas e, o processo de 19 compressão, sendo que esta pode sofrer uma etapa de granulação prévia. (SOARES & PETROVICK, 1999; PRISTA, 2003; AULTON, 2005). 3.4.2.1 Operações unitárias farmacêuticas Para a obtenção de formas farmacêuticas sólidas com qualidade se faz necessário um tratamento prévio de todas as matérias primas da formulação, fazendo parte do processo: moagem, mistura, tamisação, depois disto escolhe-se as demais metodologias para a obtenção da forma farmacêutica pretendida. (PRISTA, 2003). A moagem tem vários sinônimos como esmagamento, desintegração, dispersão, trituração e pulverização. Portanto, moagem é uma operação mecânica que reduz o tamanho das partículas dos sólidos, pelo fato de que poucos materiais usados na produção de medicamentos existem com o tamanho adequado de partículas, ou seja, esse processo tem o objetivo de deixar as partículas dos materiais em tamanhos reduzidos e homogêneos, para facilitar a produção. Lembrando que esta operação depende das matérias primas, do equipamento e do processo envolvidos. (LACHMAN; LIEBERMAN & KANIG, 2001) A operação da redução do tamanho da partícula baseia-se em um processo de quebra e, por meio de aplicação de uma força que são produzidos tensões nas partículas, capazes de provocar ruptura dos pontos de ligações assim levando há uma quebra. Quando ocorre a quebra, são fragmentadas as partículas em tamanhos diferentes, sofrendo diversos graus de ruptura. (LACHMAN; LIEBERMAN & KANIG, 2001; AULTON, 2005). Os equipamentos para a moagem são classificados normalmente como fino (< 50 µm), grosseiro (50 – 1.000 µm) ou muito grosseiro (> 1.000 µm) de acordo com o tamanho das partículas do produto moído, mas um moinho também pode funcionar devidamente em mais do que uma classe. Neste mesmo contexto, podem ser citados os moinhos de facas, rolos e de martelos (Figura 2). Quando é em pequena escala ou ainda pequenas quantidades de pó são usados almofariz ou também chamados de gral de porcelana, que seria a redução das partículas 20 manualmente. (LACHMAN; LIEBERMAN & KANIG, 2001; PRISTA, 2003; AULTON, 2005). a) b) c) Figura 2: Modelo de moinhos de: a) facas; b) rolo e c) martelos. Fonte:<http://www.tecosmaq.com.br>; <http://www.marconi.com.br>; <http://www.beckerindustrial.com.br>. Após a moagem o material é submetido à tamisação para separar as partículas muito grandes que devem ser submetidas a um novo tratamento. Portanto, a tamisação é a operação que permite a individualização de um pó, pois este deve ter o tamanho das partículas bem homogêneas e um determinado diâmetro. (HIR, 1997; PRISTA, 2003). Os instrumentos utilizados para fazer uma tamisação denominam-se tamises (Figura 3) que consistem num recipiente com um tecido perfurado ou uma malha eletroformada, freqüentemente de bronze ou aço inoxidável, com diâmetro definido e classificado. O tecido representa a parte mais importante do tamis, pois em função da abertura das malhas, permite a separação das partículas submetidas à tamisação e o diâmetro homogêneo do mesmo. (PRISTA, 2003; AULTON, 2005). Figura 3: Tamises. Fonte: <http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Tamises_metalicos> 21 Em primeiro lugar, deve escolher o tamis a utilizar na operação de acordo com a tenuidade do material tamisado que deve ser adequado, sendo ainda que a rede do tamis e o material sejam compatíveis entre si. Então quer dizer que existem substâncias que são capazes de atacar os fios ou vice-versa, por isso, é importante selecionar bem o instrumento que se vai empregar. (PRISTA, 2003). A técnica de tamisação envolve a agitação mecânica da amostra através de um ou mais de um tamis por um determinado tempo. No processo a abertura da malha corresponde à tenuidade do pó a ser obtido, sendo que as maiores ficam retidas na parte superior, voltando assim para almofariz ou ao moinho. Este resíduo será submetido a novas tamisações até que as partículas passem todas através do tamis e só assim se dará por finalizada à operação. (HIR, 1997; LACHMAN; LIEBERMAN & KANIG, 2001; PRISTA, 2003). A mistura de pós é uma das operações unitárias mais usadas. A mesma é definida como um processo que leva a distribuição ao acaso das diferentes partículas do sistema, distinguindo-se de um sistema ordenado e, assim, de modo que cada unidade de cada um dos componentes passe a entrar em contato o mais próximo possível com as unidades de outros componentes. Portanto, sempre que um produto possua mais de um componente na fórmula, será necessária uma etapa de mistura dos seus constituintes dentro do processo de fabricação, cujo objetivo é assegurar a distribuição homogênea do(s) fármaco(s) e do(s) excipiente(s), para garantir que o comprimido libere a dose correta de fármaco(s) e, ainda na velocidade apropriada. (LACHMAN; LIEBERMAN & KANIG, 2001; AULTON, 2005). Neste contexto, se o objeto da mistura é a homogeneidade, então quer dizer que cada fração ou dose coletada ao acaso deve conter todos os componentes nas mesmas proporções que é a totalidade da preparação. (HIR, 1997). Em formulações destinadas à mistura, para se ter uma distribuição homogênea é necessário uma adição sequencial das quantidades de material no misturador. Isso pode ser alcançado misturando-se um volume aproximadamente igual de fármaco(s) e os outros componentes da fórmula adicionando progressivamente, o procedimento é continuado até que o material a misturar tenha sido todo adicionado. (HIR, 1997; AULTON, 2005). A mistura de pós simples é efetuada em um misturador, que pode ter várias formas, como por exemplo, misturador em Y, misturador de cone duplo e 22 misturador em V (Figura 4) e, ainda pode ser de acordo com a quantidade a preparar. O misturador terá que ser projetado de tal forma que evite a perda de pó, que seja de fácil limpeza e que permita à retirada completa do produto, e assim, é possível reduzir à contaminação cruzada entres os lotes. (HIR, 1997; AULTON, 2005). c) a) B a) A b) c) c Figura 4: a) Misturador em Y; b) Misturador Cônico Duplo; c) Misturador em V. Fonte: <http://www.tecosmaq.com.br>;< http://www.lemaq.com.br> 3.4.2.2 Processo de Compressão O processo de compressão propriamente dita, pode ser realizado por compressão direta dos pós ou por compressão de grânulos, sendo que este pode sofrer uma etapa de granulação prévia. (PAULA & RIBEIRO, 2001). A etapa de granulação tem por finalidade modificar as características do complexo farmacêutico, transformando partículas de pós-cristalinos em multipartículas maiores. A formação dos grânulos está necessariamente vinculada á formação de ligações entre partículas que possibilitem a sua adesão. As partículas são ligadas por ligações interatômicas e intermoleculares como, por exemplo, forças de Van der Waals, ligações de hidrogênio, etc. Essas ligações devem ser fortes o suficiente para prevenir a quebra do grânulo nas operações de manipulação subsequentes. (HIR, 1997; SOARES & PETROVICK, 1999; AULTON, 2005). Os métodos de granulação podem ser divididos em dois tipos: método por via úmida, cujo processo emprega líquidos a qual é adicionada a mistura de pós em um granulador, que sob agitação forma granulados úmidos e os métodos 23 a seco, que envolve a compactação da mistura de pós em máquinas de comprimir (pastilha) ou equipamentos especiais, seguindo de um processo de moagem. Outro exemplo de obtenção de grânulos por via seca pode-se citar, o pó que sofreu compressão é adicionado a um moinho, por exemplo, de dois rolos, com o objetivo de através da compressão produzir uma lâmina de material que posteriormente será pulverizado para a obtenção de grânulos padrões. Este método pode ser escolhido, quando a dose efetiva do fármaco é bastante elevada, para que seja possível recorrer a compressão direta, também quando o fármaco é sensível ao calor e à umidade. (LIEBERMAN; LACHMAN & SCHWARTZ, 1990; SOARES & PETROVICK, 1999; LACHMAN; LIEBERMAN & KANIG, 2001; AULTON, 2005; TOMOKANE, 2005). A partir da obtenção de granulados, por via úmida ou via seca, segue-se à etapa de compressão propriamente dita para a obtenção dos comprimidos. A compressão direta consiste em um processo rápido e é o mais preferido devido à simplicidade e rapidez do método. Esse termo é usado para o processo pelo qual define comprimidos diretamente compressíveis, a partir de misturas em pós da substância medicamentosa e excipientes adequados. (LIEBERMAN; LACHMAN & SCHWARTZ, 1990; ARORA; GUPTA & SINGHAL, 2007). Quando comparado com os processos de granulação, a compressão direta oferece vantagens, por necessitar de somente quatro operações prévias, que são pesagem, moagem e tamisação, misturas dos pós e por fim a compressão propriamente dita (Tabela 1). Assim como, resulta em menos operações unitárias de produção, que significa menos equipamentos e espaço, custos trabalhistas mais baixos, menor tempo de processamento, menor consumo energético e conseqüentemente um processo mais econômico. (LIEBERMAN; LACHMAN & SCHWARTZ, 1990; JATO, 2001; AULTON, 2005; ALDERBORN & NYSTRÖM, 2008). Outra vantagem que ainda pode ser citada da compressão direta é o fato de que durante o processo da mesma não é utilizado calor e nem água e, isso faz com que o produto obtenha um aumento na estabilidade. (AULTON, 2005; GOHEL et al, 2004). Neste contexto, percebe-se que a técnica por compressão direta pode ser considerada a melhor alternativa para a fabricação de comprimidos convencionais e, também é mais adequada para a indústria pela simplicidade do 24 método. (ARORA; GUPTA & SINGHAL, 2007). Entretanto, a compressão direta não deve ser tratada como uma simplificação do processo de granulação para obtenção de comprimidos. (LIEBERMAN; LACHMAN & SCHWARTZ, 1990). Tabela 1: Fases de produção de comprimidos com etapa prévia de granulação e por compressão direta. Comprimidos com Comprimidos com Compressão Direta etapa de granulação etapa de granulação por via úmida* por via seca* 1-Pesagem 1-Pesagem 1-Pesagem 2- Moagem 2- Moagem 2- Moagem e tamisação 3-Mistura 3-Mistura 3-Mistura 4-Massa úmida 4-Comprimir (pastilhas) 4-Compressão 5- Granulação 5-Moagem e tamisação 6-Secagem 6-Compressão 7-Moagem e tamisação 8-Compressão * Algumas formulações possibilitam mais uma etapa de mistura, antes da compressão, para a adição de outros constituintes. Fonte: ANSEL; POPOVICH & ALLEN JÚNIOR, 2000; JATO, 2001; LACHMAN; LIEBERMAN & KANIG, 2001. No desenvolvimento de comprimidos por compressão direta necessitase de uma avaliação crítica das matérias primas envolvidas, das propriedades de fluxo e misturas de pós, efeitos da formulação de variáveis na compressibilidade. (LIEBERMAN; LACHMAN & SCHWARTZ, 1990). Os excipientes utilizados na compressão direta devem ter propriedades de fluidez, compressibilidade fácil, serem inertes, inodoros, de fácil processamento, que sejam econômicos e estas propriedades tem influência significativa para o método. (ANSEL; POPOVICH & ALLEN JÚNIOR, 2000; LACHMAN; LIEBERMAN & KANIG, 2001; NACHAEGARIL & BANSAL, 2004). 25 3.4.3 Máquinas na Compressão A compressão propriamente dita ocorre através de uma máquina, que comprimi uma formulação contendo fármaco(s) e excipiente(s). A mesma ocorre em uma matriz pela ação de dois punções, o superior e o inferior, por meio dos quais a força compressional é aplicada. Devida a essa força há um aumento da proximidade das superfícies das partículas, formando assim pontes entre as mesmas, as quais concedem coesão ao material, isto é, forma-se um compacto, ou seja, o comprimido. (LACHMAN; LIEBERMAN & KANIG, 2001; AULTON, 2005). As máquinas de comprimir são constituídas pelos seguintes componentes básicos: (1) tremonhas alimentando a máquina com granulado ou pó para compressão, (2) matrizes que definem o tamanho e a forma do comprimido, (3) punções para comprimir o granulado ou pó dentro da matriz, (4) calhas para orientação e movimentação dos punções e (5) um mecanismo de alimentação que conduz o grânulo ou pó da tremonha para dentro da matriz. (LACHMAN; LIEBERMAN & KANIG, 2001). O procedimento de compressão em uma máquina de comprimir se resume em algumas etapas, sendo elas – (I) alimentação (a matriz é preenchida com o fluxo de pó que existe no funil de alimentação); (II) compactação (o punção superior inicia a decida compactando o complexo); (III) compressão propriamente dita (o punção inferior não se movimenta enquanto punção superior desce brutalmente e comprimi com força o material); (IV) ejeção (o punção superior retorna a sua posição inicial, o punção inferior se eleva e traz o comprimido ao nível superior da matriz); (V) expulsão (completamente fora da matriz, o comprimido é expulso com o retorno do alimentador na posição inicial); (VI) pré-alimentação (o punção inferior volta e inicia outra vez a preencher o pó na matriz) (Figura 5). (HIR, 1997; SOARES & PETROVICK, 1999). 26 Figura 5: Etapas do processo de compressão em máquina de comprimir: (I) alimentação; (II) compactação; (III) compressão; (IV) ejeção; (V) expulsão; (VI) pré-alimentação. Fonte: SOARES & PETROVICK, 1999. Na indústria farmacêutica utilizam-se máquinas de compressões automáticas as quais podem ser de dois tipos: máquinas excêntrica ou alternativa, as mais utilizadas e, as máquinas rotativas empregadas apenas para grandes produções e desenvolvida para aumentar o rendimento da produção de comprimidos. Máquinas excêntricas (Figura 6) possuem uma única matriz e um par de punções, já as máquinas rotativas (Figura 7) possuem várias matrizes e jogos de punções, que podem variar de três para máquinas menores e de sessenta ou mais para máquinas maiores. (PRISTA, 2003; AULTON, 2005). 27 b) a) Figura 6: a) Máquina excêntrica b) Ciclo de funcionamento. Fonte: Autor; SOARES & PETROVICK, 1999. a) b) a) Figura 7: a) Máquina rotativa b) Ciclo de funcionamento. Fonte: <http://www.lawes.com.br>; SOARES & PETROVICK, 1999. 28 3.4.4 Forma dos comprimidos Os comprimidos podem assumir o tamanho e a forma da matriz e dos punções usados no seu processo de compressão (Figura 9). Podendo também ter logotipo gravado na superfície para melhor identificação. (LIEBERMAN; LACHMAN & SCHWARTZ, 1990; ANSEL; POPOVICH & ALLEN JÚNIOR, 2000; REMINGTON, 2004; SWARBRICK, 2007). O diâmetro e a espessura do comprimido são determinados pelo punção e pela matriz utilizadas na máquina de compressão. O diâmetro é determinado pelos punções, quanto mais côncavos forem os punções mais convexos serão os comprimidos, ou ainda, quanto menos côncavos forem os punções mais planos serão os mesmos. Já a espessura do comprimido é determinada pela quantidade de pó que enche a matriz e pela pressão aplicada durante a compressão (Figura 9). (HIR, 1997; ANSEL; POPOVICH & ALLEN JÚNIOR, 2000). Figura 8: Diâmetro, forma e a espessura dos comprimidos. Fonte:< http://www.lawes.com.br>. 29 3.5 Controle de Qualidade Para que se possa ter um comprimido com características físicas adequadas e, ainda seguro e eficaz, é preciso ajustar e regular a máquina para peso, dureza, espessura e desintegração desejável, isso deve ser um controle mínimo para que possa ter um comprimido adequado e com qualidade. Estes testes devem ser feitos durante o processo de compressão, afim de que o produto cumpra as especificações. (LACHMAN; LIEBERMAN & KANIG, 2001; PRISTA, 2003; TOMOKANE, 2005; MOISÉS, 2006). O peso é determinado pela massa de pó que ocupa a câmara de compressão, formado pelo punção inferior e a matriz. O mesmo garante ao produto a dose terapêutica adequada, assim garantindo a sua eficácia no tratamento. Na prática é impossível conseguir que todos os comprimidos de um mesmo lote apresentem pesos rigorosamente iguais, mas devem ter pesos semelhantes e dentro dos padrões. (HIR, 1997; PRISTA, 2003; MOISÉS, 2006). Depois de se ajustar o peso, deve-se regular a dureza do comprimido, então esta é ajustada pela corrida do punção superior que determina também a espessura do material a comprimir, isto é, a espessura está diretamente relacionada com a pressão exercida na compressão. A dureza é importante, pois garante a integralidade física do comprimido, permitindo que ele suporte os choques mecânicos nos processos de embalagem, transporte e também no manuseamento. A espessura varia com mudanças no enchimento da matriz, distribuição do tamanho da partícula, empacotamento das partículas e força de compressão. (HIR, 1997; LACHMAN; LIEBERMAN & KANIG, 2001; PRISTA, 2003; TOMOKANE, 2005; MOISÉS, 2006). Regulado o peso e a dureza do comprimido, avalia-se o tempo que o mesmo leva para desintegrar no meio gástrico, seguindo o limite específico na farmacopéia. Quanto maior for à força compressional usada na produção de comprimidos, menos porosos e mais duros estes se apresentam. Desta forma, compreende-se que quanto menos porosos e mais resistentes os comprimidos apresentam-se, este problema acarreta em um maior tempo de desintegração. Então se pode ajustar a desintegração aumentando ou diminuindo a pressão, mas 30 sem comprometer a dureza do comprimido. (HIR, 1997; FARMACOPÉIA, 1988; MOISÉS, 2006). 3.6 Problemas na compressão Na compactação, a aplicação de uma força externa sobre as partículas de um pó ou outro particulado sólido resulta em transferência de força através dos pontos de contato interparticulares, promovendo uma deformação no material. Essa deformação pode apresentar comportamento do tipo elástico, plástico e destrutivo, e está relacionada com a força que é aplicada e a duração da ação da mesma, assim como as propriedades físicas do material a comprimir. (SOARES & PETROVICK, 1999). O comportamento elástico ocorre quando o material retorna a sua forma original, ou seja, seu volume inicial, isso acontece quando a pressão exercida pelos punções é removida. Enquanto que na deformação plástica se caracteriza pela diminuição do material não recuperando o volume inicial e neste caso acontece por aplicação da força. Na deformação destrutiva resulta em ruptura do material, a pressão na superfície da matriz provoca uma tensão interna no comprimido que leva a sua ruptura dentro da matriz de compressão. (LACHMAN; LIEBERMAN & KANIG, 2001; PRISTA, 2003). Durante o processo de obtenção dos comprimidos, há possibilidade de ocorrer problemas na formulação, nas técnicas de produções ou até mesmo nos equipamentos, que podem impactar na qualidade do produto. Dentre os problemas encontrados podem ser citados capeamento ou descoroação (Figura 9) que é observado no produto acabado. Os comprimidos apresentam-se lascados ou descabeçados, ou seja, quando a parte superior ou inferior solta do resto. Também pode ser citada a laminação (Figura 10) que é a divisão do comprimido em duas ou mais camadas distintas nos lados. Isto se deve por excesso de pressão na compressão, baixa quantidade de aglutinante, punções e matrizes sujos e rugosos ou elevada velocidade de compressão, ou ainda mesmo durante a descompressão dentro da matriz, quando ocorre as deformações do tipo elástico, plástico ou destrutiva. No comprimido, com etapa prévia de granulação, pode ocorrer a 31 descoroação e a laminação, devido ao grânulo estar muito seco, pois falta coesão do material. Na compressão direta também ocorre o mesmo com alguns materiais, devido aos pós possuírem partículas muito finas e assim podem não ser compressíveis ou, podem apresentar propriedades de compressão menos adequadas. (ANSEL; POPOVICH & ALLEN JÚNIOR, 2000; LACHMAN; LIEBERMAN & KANIG, 2001; PRISTA, 2003; AULTON, 2005; SILVA, 2008). Figura 9: Ilustração de capeamento e laminação. Fonte: AULTON, 2005. Outro problema é o picking e o sticking (Figura 11) que ocorrem quando os comprimidos apresentam aderência aos punções superiores e inferiores (picking) ou ás matrizes (sticking), gerando deformações nos mesmos. As possíveis causas para picking e sticking são granulados úmidos, absorção de umidade durante a compressão, uso de punções e matrizes riscados, existência de folgas entre as matrizes e os punções inferiores ou deficiência de lubrificante. As conseqüências desses problemas podem ser alta variação de peso e da concentração do fármaco nos comprimidos. Portando, isto deve ser evitado, assegurando-se que o complexo farmacêutico possua propriedades técnicas adequadas e que a máquina de comprimir seja corretamente polida e limpa. (LIEBERMAN; LACHMAN & SCHWARTZ, 1990; PRISTA, 2003; AULTON, 2005; SILVA, 2008). a) a) b) Figura 10: a) Comprimidos com qualidade; b) Comprimidos com Sticking e Picking. b) Fonte: <http://www.pharmainfo.net/reviews/various-polymer-use-pharmaceutical-applicationand-polymer-coating>. 32 4 MATERIAIS E MÉTODOS 4.1 Matérias-primas Captopril (Delaware, Brasil), croscarmelose sódica (Henrijarna, Brasil), talco (Natural Pharma, Brasil), estearato de magnésio (All Chemystri, Brasil), ácido esteárico (Natural Pharma, Brasil), dióxido de silício coloidal (Delaware, Brasil), celulose microcristalina MC 102 (Natural Pharma, Brasil), lactose Malha 200 (Natural Pharma, Brasil). 4.2 Equipamentos Balança semi-analítica (Gehaka, modelo Ag 200); Misturador em V (minimisturador Lemaq); Tamis (Granutest, Malha 42mm); Máquina de compressão (monopress LM-1- Lemaq); Friabilômetro (Nova ética, modelo 300); Durômetro (Nova ética, modelo 298); Desintegrador (Nova ética, modelo 301 AC); Paquímetro eletrônico digital (Worker); Gral de porcelana (Chiarotti mauá). 4.3 Métodos 4.3.1 Obtenção dos comprimidos Comprimidos de Captopril, contendo 25mg de fármaco, foram preparados através de compressão direta. Inicialmente, foram feitos os cálculos para obtenção de uma massa total de 150 mg por comprimido, perfazendo um total de matéria prima suficiente para produzir 3000 comprimidos (aproximadamente 450 g) como lote inicial. Em seguida, todas as matérias-primas da formulação foram pesadas em 33 balança semi-analítica e, submetidas a um tratamento prévio com as etapas de moagem e tamisação, utilizando um gral de porcelana e tamis (malha 42 mm), respectivamente. Na seqüência, as mesmas foram misturadas em mini-misturador em V por 30 minutos. Após realizou-se a compressão em uma máquina compressora (Monopress LM-1), utilizando-se conjunto de matriz e punções bicôncavos de 7 mm de diâmetro. O punção inferior foi ajustado para peso médio do comprimido de 150 mg. A fórmula 1 está proposta de acordo com SILVA & BAZZO (2005), contento os seguintes excipientes e concentrações: lactose (26,5%), celulose microcristalina (18,0%), croscarmelose sódica (0,7%), dióxido de silício coloidal (0,3%), estearato de magnésio (1,5%) e talco (3,0%). 4.3.2 Análises de Controle de Qualidade 4.3.2.1 Peso médio Foram pesados, individualmente em uma balança semi-analítica, vinte comprimidos e, em seguida, determinou-se o peso médio dos mesmos. Utilizando uma variação de 7,5 % no peso dos comprimidos, com base de 150 mg. (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988). 4.3.2.2 Diâmetro e espessura Utilizou-se o paquímetro digital e foram utilizados vinte comprimidos para o diâmetro e para espessura. 34 4.3.2.3 Teste de friabilidade Este teste foi realizado conforme as especificações da Farmacopéia Brasileira (1988) que consta em pesar com exatidão vinte comprimidos, submetêlos ao friabilômetro, a cem rotações num período de cinco minutos, retirá-los após remover qualquer resíduo e poeira dos comprimidos, e pesá-los novamente. Consideram-se aceitáveis os comprimidos com perda inferior a 1,5 % do seu peso. 4.3.2.3 Teste de Desintegração Foram utilizados seis comprimidos no teste. Adicionou-se um comprimido em cada um dos seis tubos da cesta e acrescentou-se um disco de plástico sobre este. Os tubos foram colocados em banho de água (37° C) e, acionou-se o aparelho. O teste foi finalizado quando todos os fragmentos visíveis dos comprimidos, formados durante a desintegração, foram eliminados dos tubos. O limite de tempo de desintegração de comprimidos é de 30 minutos. (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988). 4.3.2.5 Teste de dureza O teste da dureza, também foi realizado conforme a metodologia da Farmacopéia Brasileira (1988), utilizando-se os 20 comprimidos que foram submetidos ao teste da pesagem. Submeteu-se cada comprimido separadamente em ação do aparelho, o durômetro, medindo a força aplicada para esmagá-lo. Para teste de comprimidos, o mínimo aceitável é 30 N (aproximadamente 3 Kgf). 35 5 RESULTADO E DISCUSSÃO 5.1 Obtenção dos comprimidos O cálculo foi realizado baseando-se na dose padrão para o captopril de 25 mg e, buscando uma massa total para o comprimido de 150 mg. Este peso foi projetado devido às condições da máquina compressora monopress LM-1, com o conjunto de punções e matriz (bicôncova; 7 mm), existentes no laboratório de tecnologia farmacêutica da Universidade do Extremo Sul Catarinense. Onde se observou que com um peso menor, do total da massa do comprimido, não era possível ter ajuste de peso e pressão suficiente para a obtenção dos comprimidos, ocorrendo travamento da máquina. A partir da formulação de SILVA & BAZZO (2005) iniciou-se o desenvolvimento da Fórmula 1. Sendo utilizado como operações farmacêuticas a moagem, com o propósito de reduzir o tamanho das partículas, para facilitar a produção e, também, buscando melhores possibilidades de absorção por via oral (BENET & HOENER, 2002) e, a tamisação tendo como objetivo a padronização do tamanho das partículas. Após buscou-se, através de regulagem manual da máquina, o posicionamento dos punções e pressão exercida para serem obtidos comprimidos com peso e dureza aceitáveis. Mas, observou-se que havia falta de fluxo dos pós, sendo assim, reajustou-se a concentração de excipientes na formulação. As concentrações de excipientes utilizadas foram determinadas a partir da monografia de cada um dos mesmos e ainda cada reajuste na formulação era testada, assim originou-se uma nova formulação de comprimidos de captopril (Fórmula 2; Tabela 2). Mas, observou que ainda havia falta de fluxo dos pós, então se reajustou novamente as concentrações dos excipientes, dando origem a Fórmula 3 (Tabela 2). Obtendo-se assim, comprimidos que apresentaram 7 mm de diâmetro, com 3 a 4 mm de espessura, com cor branca, superfície lisa e uniforme, sem manchas, com brilho na superfície, peso e dureza esperados. Durante pesquisa bibliográfica, observou-se que CHENG e colaboradores (2008), estudaram as possíveis interações do captopril e diferentes lubrificantes. Neste estudo, através de análises termogravimétricas e calorimetria diferencial exploratória, observou-se que o captopril e o estearato de magnésio podem ter uma possível interação significativa, devido ao grupo carboxílico do captopril e o mesmo grupo do estearato 36 de magnésio. Levando-se ao entendimento que a formulação proposta por SILVA & BAZZO (2005), embora tenha sido possível desenvolver comprimidos com esta formulação, existe a possibilidade de os mesmos não oferecerem a qualidade necessária. Desta forma, foi iniciada uma reavaliação das fontes bibliográficas para a pesquisa de formulações. Sabendo-se que medicamento de referência é produto inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro. (Lei 9.787, de 10 de fevereiro de 1999). Assim, entende-se que a pesquisa deve ser iniciada pela descrição da formulação proposta para o medicamento de referência do captopril, que é o Capoten®. Nesta, a formulação é composta de captopril (25 ou 50 mg) e excipientes (amido; celulose microcristalina; lactose e o ácido esteárico). Dentre os excipientes utilizados para o medicamento de referência observa-se que o lubrificante usado é o ácido esteárico. Segundo o estudo de CHENG e colaboradores (2008), o ácido esteárico não possui incompatibilidade com o captopril, vindo ao encontro de que é viável a alteração do estearato de magnésio por ácido esteárico na formulação, dando origem assim a Fórmula 4 (Tabela 2). Embora a formulação proposta por SILVA & BAZZO (2005) utilize outras matériasprimas que não são comuns à formulação encontrada no medicamento de referência, como por exemplo, o talco e a croscarmelose. Desta forma, entende-se que estudos de compatibilidade química devem ser feitos com estes excipientes. Lembrando ainda que a formulação proposta neste estudo contendo captopril, croscarmelose sódica, talco, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina e lactose, só poderá ser comercializada se for comprovados os estudos de bioequivalência e equivalência farmacêutica, assim, como é exigido pela Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 133, de 29 de maio de 2003, onde consta que medicamentos similares devem ser submetidos aos testes de equivalência farmacêutica e bioequivalência. Assim como os de referência e genérico. Apresentando a metodologia utilizada nestes testes e seus resultados obtidos. Por possuir característica física cristalina, o captopril, tem a tendência de apresentar comportamento do tipo elástico, isto é, quando os materiais recuperam seu volume inicial após sofrerem compressão. No entanto, foram obtidos comprimidos com qualidade sem presença de capeamento e laminação, 37 característicos do comportamento do tipo elástico, isso devesse provavelmente aos excipientes selecionados para o processo de compressão e, também deve estar relacionada com a força que foi aplicada e a duração da ação da mesma no momento de compressão. Provando que o conjunto, formulação e ajuste de pressão, foram adequados para a produção de comprimidos. Neste mesmo contexto, os comprimidos obtidos também não apresentaram problemas de picking e o sticking, sendo que, umas das principais causas desses problemas são absorção de umidade durante a compressão, uso de punções e matrizes riscados e a deficiência de lubrificante. Na formulação existia excipiente com função de adsorção de umidade (Aerosil), então comprova que o excipiente selecionado ajudou durante a compressão, para que não houvesse o picking e o sticking e, ainda comprova que a concentração usada de lubrificante foi adequada para a formulação. Foram usados punções e matriz com qualidade para que contribuíssem com o produto final adequado. Tabela 2: Formulação de comprimidos de captopril. Matérias-primas Fórmula 2 Fórmula 3 Fórmula 4 Captopril 16,66% 16,66% 16,66% Croscarmelose sódica 0,70% 0,70% 0,70% Talco 5,00% 5,00% 5,00% Estearato de magnésio 1,50% 1,50% ____ ____ ____ 3,00% Dióxido de silício coloidal 0,30% 1,00% 1,00% Celulose microcristalina 18,00% 50,00% 50,00% Lactose 57,84% 25,14% 23,64% Ácido esteárico Fonte: Autor. 38 5.2 Análises de Controle de Qualidade 5.2.1 Peso médio Ao avaliar o peso dos comprimidos obtidos após a desenvolvimento da Fórmula 4 (Tabela 3), observou-se que todos os valores apresentados atenderam á especificação da farmacopéia brasileira de uma variação de 7,5 % (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988). Tabela 3: Peso de comprimidos de captopril Número do comprimido Peso(g) 1 0,1509 2 0,1508 3 0,1513 4 0,1507 5 0,1492 6 0,1472 7 0,1538 8 0,1524 9 0,1467 10 0,1500 11 0,1479 12 0,1526 13 0,1521 14 0,1502 15 0,1491 16 0,1515 17 0,1509 18 0,1467 19 0,1499 20 0,1492 Média Desvio padrão 0,150155 0,00197 39 5.2.2 Diâmetro e espessura Os comprimidos obtidos na Fórmula 4 apresentaram em média de 7,03 mm de diâmetro e 3,49 mm de espessura, conforme matriz utilizada e peso estabelecido para os comprimidos respectivamente (Tabela 4). Tabela 4: Diâmetro e espessura dos comprimidos Número de comprimidos Diâmetro (mm) Espessura(mm) 1 7,05 3,45 2 7,02 3,49 3 7,00 3,51 4 7,01 3,51 5 7,04 3,45 6 7,03 3,57 7 7,04 3,57 8 7,03 3,44 9 7,04 3,46 10 7,04 3,50 11 7,04 3,52 12 7,03 3,49 13 7,04 3,48 14 7,04 3,50 15 7,04 348 16 7,03 3,46 17 7,03 3,50 18 7,05 3,49 19 7,05 3,50 20 7,04 3,51 Média 7,03 3,49 40 5.2.3 Friabilidade O peso dos comprimidos da Fórmula 4, antes de ir para o aparelho de friabilômetro foi de 2,9820 g e após de 5 minutos no aparelho os mesmos apresentaram o peso de 2,9680 g. A diferença entre o peso inicial e o peso final foi de 0,014 g, que representa 0,469 % de pó perdido. Então considera-se que o valor da friabilidade apresentada está dentro do preconizado pela Farmacopéia Brasileira, que é de uma perda inferior a 1,5 % de pó perdido dos comprimidos (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988). 5.2.4 Dureza Conforme a Tabela 5 verifica-se que todos os comprimidos da Fórmula 4, submetidos ao durômetro atenderam as especificações da Farmacopéia Brasileira, que seria uma força mínima aceitável de 3 kgf (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988). Tabela 5: Dureza dos comprimidos Número de comprimidos Força (kgf) 1 5,0 2 5,0 3 5,0 4 5,0 5 5,5 6 5,0 7 5,5 8 5,5 9 5,5 10 5,5 Média 5,25 41 5.2.5 Desintegração Na Fórmula 4 observou-se que comprimidos desintegram-se em 33 segundos, estando dentro dos parâmetros especificados pela Farmacopéia Brasileira, que seria um limite de tempo de 30 minutos. BRASILEIRA, 1988). (FARMACOPÉIA 42 6 CONCLUSÕES • Antes de propor qualquer formulação devem ser pesquisados e selecionados todos os componentes, concentrações e compatibilidade entre as matérias-primas que fazem parte dos mesmos, para ter bioequivalência e equivalência farmacêutica, assim buscando um comprimido seguro e eficaz. • A produção de comprimidos de captopril por compressão direta em máquina compressora excêntrica modelo monopress LM-1, originou comprimidos com bordas e superfícies lisas, coloração uniforme e a qualidade dos comprimidos obtidos estavam todos dentro do limite preconizado pela Farmacopéia Brasileira. • Os excipientes tecnológicos foram de extrema importância para a Fórmula 4, pois não houve ocorrência de deformações dos comprimidos e nem outros problemas durante o processamento. • Então fica cada vez mais evidente o quanto é importante a procura por fontes bibliográficas corretas e seguras. Neste caso, como o medicamento seria similar, o melhor para a pesquisa de uma nova formulação, seria o medicamento de referência, onde este já tem a comprovação de segurança, eficácia e qualidade dos comprimidos obtidos, para que não aconteça problema de incompatibilidade entre os componentes e assim obtendo sucesso na formulação. • Como perspectivas deste estudo sugere-se o desenvolvimento de outros testes de controle de qualidade buscando assim, atender a exigência da legislação brasileira quanto aos estudos de bioequivalência e equivalência farmacêutica. 43 7 REFERÊNCIAS ALDERBORN, G; NYSTRÖM, C. Pharmaceutical powder compaction technology. New York: Informa Healthcare, 2008. 610p. ANSEL, H. C.; POPOVICH, N. G.; ALLEN JÚNIOR, L. V. Farmacotécnica : formas farmacêuticas & sistemas de liberação de fármacos. 6.ed. São Paulo: Premier, 2000. 568 p. AULTON, M. E. Delineamento de formas farmacêuticas. 2. ed Porto Alegre: ARTMED, 2005. 677 p. ARORA, V.; GUPTA V. B.; SINGHAL, R. 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