Aula de Anti-inflamatórios - Departamento de Farmacologia ICB-USP

ANTI-INFLAMATÓRIOS
NÃO ESTEROIDES E ESTEROIDES
ANTI-INFLAMATÓRIOS
NÃO ESTERÓIDES
(AINEs)
”
“fármacos semelhantes à aspirina
AINES - AÇÕES FARMACOLÓGICAS
1. Anti-inflamatória (Vasodilatação, edema)
2. Analgésica (PGs, hiperalgesia, Bk, 5-HT, Dor)
3. Antipirética (IL-1, PGs, hipotálamo, Febre.)
AINEs: Paliativos
USOS DOS AINES
Alívio sintomático da dor e do edema associados a
1.
Doença articular crônica
2.
Inflamação aguda
3.
Pós-operatórios
4.
Cólicas Menstruais
5.
Cefaléia
Prostaglandinas
...sequencialmente descobertos:
Tromboxana, Prostaciclina e Leucotrienos
1971 - Mecanismo de ação da Aspirina
1990 - Múltiplas isoformas de cicloxigenases (COX)
DERIVADOS DO METABOLISMO DO
ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
ÁCIDO EICOSATETRAENOICO
20
4
duplas
MECANISMO DE AÇÃO BÁSICO
AINEs
Impede a
oxidação do AA
AA livre
estímulos
COX
PGG2/PGH2
COX: CICLO-OXIGENASE
AA: ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
AINEs – EFEITOS COLATERAIS
Irritação gástrica
Fluxo sanguíneo renal
Sangramento
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS GERAIS
√
Absorção oral
√
Alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas
√
Excreção renal (filtração ou secreção)
√
Duração dos efeitos depende da taxa de depuração
a) Curta duração (<6 h)
b) Longa duração (>10h)
Acumulam no sitio inflamatório
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS GERAIS
DOS AINES
FECHAMENTO DO DUCTO ARTERIOSO.
Prevenção do câncer de cólon.
↓ sintomas da dismenorreia
↓ Hipotensão causada por mastocitose sistêmica (PGD2)
↓ Hipercalcemia em algumas neoplasias
ESTÍMULO
FISIOLÓGICO
ESTÍMULO
INFLAMATÓRIO
Macrófagos/Outras células
COx-1
(constitutiva)
TXA2
Plaquetas,
Brônquios
PGI2
COx-2 (induzida)
(citocinas, endotoxinas, mitógenos)
PGE2
Endotélio,
mucosa
gástrica
Proteases PGs
Rim
Outros
mediadores
inflamatórios
INFLAMAÇÃO
Vane et al. – Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 38:97–120, 1998.
COX-1 E COX-2 NA HOMEOSTASIA
POTENCIAIS ALVOS (exemplos) DA INIBIÇÃO DA BIOSSÍNTESE
DE EICOSANOIDES






Plaquetas....................................Desagregação.
Útero não grávido....................Diminuição da motilidade.
Hipersensibilidade..................Urticaria, rubor.
Pele ..............................................Reações cutâneas.
Trato digestório alto .............Ulcerogênese.
Vias aéreas.................................Broncoespasmo.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

AINEs e AAS (dose baixa).....eventos adversos GI.

AINES e inibidores da ECA (BK induz PGs)

AINEs e Varfarina (ligação albumina x tempo de
coagulação = sangramento)
Efeitos colaterais – AINEs
Rim
Insuficiência renal aguda isquêmica
Redução da biosíntese de prostaglandina
Insuficiência renal
Nefrite alérgica
Efeitos colaterais - AINEs
AINEs
AINEs
CLASSIFICAÇÃO - ANTI-INFLAMATÓRIOS
Classe
1. Salicilatos: Aspirina
2. Para-aminofenol: Paracetamol
3. Ácido Acético: Indometacina, diclofenaco,
4. Ácido n-fenilantranilico –Ácido mefanamico
5. Ácido Propiônico: Ibuprofeno, Naproxeno,
6. Ácido Enólico: Oxicam (piroxicam, meloxicam)
7. Derivados da Pirazolona: Fenilbutazona, Dipirona
8. Inibidores seletivos da COX-2 (Coxibes)
1. SALICILATOS ( A. acetilsalicílico/aspirina)
1. Anti-inflamatória (Vasodilatação, edema)
2. Analgésica (PGs, hiperalgesia, Bk, 5-HT, Dor)
3. Antipirética (IL-1, PGs, hipotálamo, Febre.)
SALICILATOS
Uricosúricos
(Excreção de ácido úrico)
1 a 2 g/dia.....diminuem excreção
2 a 3 g/dia.....não alteram a excreção
>5 g/dia....reduzem os níveis plasmáticos
POTENCIAIS EFEITOS SISTÊMICOS E CENTRAIS CAUSADOS
PELOS SALICILATOS

Distúrbio do equilíbrio ácido - base e do balanço
eletrolítico: alcalose respiratória (+consumoO2/+ produção CO2).

Retenção de sal e água, vasodilatação …podendo causar
edema não cardiogênico.

Crianças: acidose metabólica

Adultos: alcalose respiratoria

Efeitos sobre o sangue…….aumento do tempo de
sangramento.

Síndrome de Reye.
2. DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL
Paracetamol
Alternativa para a AAS
Fraco inibidor da COX periférica
NÃO APRESENTA ATIVIDADE ANTIINFLAMATÓRIA
(*) Lesão hepática importante – suicídio.
Inibidor seletivo COX-3
Neutropenia/trombocitopenia
Hepatotóxico (10 a 15 g)
3. DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO
Indometacina, fenamatos, diclofenaco
Indometacina (Indocid)
Ação central e periférica. Efeito colateral importante (cefaléia,
tontura, lesão gastrintestinal).
Mais potente que o AAS – mais tóxico também
3. DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO
Diclofenaco (Cataflam, Voltaren)
Potência COX-2:
Diclofenaco > Indometacina e Naproxeno
Reduz - AA livre intracelular
4. DERIVADOS DO N-FENILANTRANILICO
Fenamatos
EFEITOS ADVERSOS DO ÁCIDO
MEFENÂMICO
Diarréia (frequente e às vezes grave)
 Ulceração, hemorragia gastrintestinal
 Exacerbação de asma
 Anemia hemolítica auto-imune
 Albuminúria
 Agranulocitose
 Pancitopenia (e outras alterações dos
elementos figurados do sangue)
 ↑ Efeitos dos anticoagulantes orais

5. DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO
Naproxeno (Naprosyn, Flanax)
altera função leucocitária
Ibuprofeno (Motrin)
Importante efeito analgésico
Cetoprofeno (Profenid)
Estabiliza lisossomo e antagoniza Bradicinina
6. DERIVADOS DO ÁCIDO ENÓLICO
Piroxicam* (Feldene)
inibe leucócitos diretamente, independente da COX.
Inibição...proteoglicanase, colagenase na cartilagem......
Meloxicam: Modesta seletividade para COX-2 (in vitro)
Tenoxicam (Tilatil): útil em distúrbios músculo-esqueléticos.
(*) reduz excreção renal de lítio
Meia vida longa é considerada como vantagem
Certo? Errado? pode ser?
20% dos pacientes com efeitos colaterais ...5% interrompem
7. DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS
Fenilbutazona (Butazona Cálcica)*
Dipirona (Novalgina) sem atividade antiinflamatória**
*. Alta afinidade por proteínas plasmáticas.
.
**.Particularmente analgésica
(?) Alterações hematológicas (agranulocitose
irreversível)
8. Anti-inflamatórios não-esteroides
seletivos cox- 2
Celecoxibe (Celebra)
Rofecoxibe (Vioxx) — retirado do mercado em out/2004
Etoricoxibe (Arcoxia)
Valdecoxibe (Bextra) — retirado em abr/2005
Parecoxibe (Bextra IM/IV) (1)
Lumiracoxibe (Prexige) (2) —retirado em jul/2008 (3)
(1) Trata-se de uma pró-droga (transforma-se em valdecoxibe),
lançada no Brasil em novembro de 2003, em formulação injetável.
(2) Lançado no Brasil em outubro de 2004.
(3) O Prexige respondia, no Brasil, por cerca de 5% do mercado de antiinflamatórios. A
venda do Prexige foi suspensa em países como a Austrália (por hepatotoxicidade) e
Canadá. Em setembro de 2007, o registro do antiinflamatório foi suspenso nos Estados
Unidos.
Valores de IC50 (µM) para alguns AINES
em COX-1 e COX-2 de células intactas
AINES
Não seletivos para COX-2:
Piroxicam
Aspirina
Indometacina
Diclofenaco
Naproxeno
Seletivos para COX-2:
Etodolac
Meloxicam
Nimesulide
Celecoxib
COX-1
COX-2
0,0005
1,67
0,028
1,57
2,2
0,3
278
1,68
1,1
1,3
34
4,8
9,2
15
3,4
0,43
0,52
0,04
Relação
600
166
60
0,7
0,6
0,1
0,09
0,06
0,003
Vane, Bakhle & Botting — Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol. 38:97–120 (1998)
AINES – EFEITOS ADVERSOS - RESUMO
Diarreia e hemorragia gastrintestinal
Dispepsia e úlcera péptica
Disfunção e falência renal (necrose papilar aguda, nefrite
intersticial crônica, diminuição do fluxo sangüíneo renal e do
ritmo de filtração glomerular e da retenção de sal e água)
Inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de
sangramento
Alteração dos testes de função renal e icterícia
Interação com outras drogas
Ana Luiza Muccillo- Baisch AL e cols.
Potenciais efeitos da inibição de COX-2
AINEs
AINEs
Pharmacotherapy 2015;35(5):520–535)
ANTI-INFLAMATÓRIOS
ESTEROIDES
GLICOCORTICOIDES
GLICOCORTICOIDES
Hormônios essenciais à vida
Sintetizados/liberados adrenal
a)Ritmo circadiano
Colesterol
Progesterona
Hidroxipregnenolona
b)Resposta ao estresse
Hidroxiprogesterone
Desoxicortisol
Metirapona
( -)
Hidrocortisona
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO I
Produção diária e níveis circulantes
Cortisol
Taxa de secreção.....................................10 mg/dia
Concentração plasmática
08:00h.......................................................16 µg/100ml
16:00h.........................................................4 µg/100ml
Resposta do cortisol ao estresse cirúrgico
505
nn==20
20pacientes
pacientes
Cortisol plasmático (µg/dl)
(µg/dl)
0
40
30
20
10
Pequena cirurgia
Grande cirurgia
0
2
4
Horas
6
8
1
3
5
Dias
7
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO II
Glicocorticoides regulam:
Metabolismo intermediário
Função imune
Crescimento ósseo
Função cardiovascular
Reprodução
Cognição
Ação:
Anti-inflamatória
Imunossupressora
USOS DOS GLICOCORTICÓIDES
Cardite reumática
Doenças de pele
Edema cerebral
Hiperplasia adrenal congênita
Inflamações oculares
Insuficiência adrenal aguda
Insuficiência adrenal crônica
Lupus eritematoso
Osteoartrite (uso intra-articular)
Síndrome nefrótica
EXPOSIÇÃO EXCESSIVA A GLICOCORTICOIDES
(SÍNDROME CUSHINGOIDE)
Classificação com base na potência
Fármaco
Dose
Potência diária*
Ret. Na+
1
50 – 100
1
Prednisona (Meticorten)
Metilprednisolona (Depo-Medrol)
3,5
4
10 – 20
10 – 20
0,8
0,8
Triamcinolona (Omcilon)
Parametasona (Munocort)
Betametasona (Celestone)
Dexametasona (Decadron)
5
10
25
30
5 – 20
4–6
0,6 – 3
0,7 – 3
0
0
0
0
Hidrocortisona (Berlison)
(*) em mg
CORTISOL
Glicocorticoide endógeno mais abundante humanos
Globulina ligadora de corticoide (CBG)
Via de sinalização clássica
Receptor: proteína modular com 3 domínios
1. Domínio de transativação (NTD)
2. Domínio de ligação ao DNA (DBD)
3.Domínio de ligação ao ligante (LBD)
Receptor: complexo multiproteico
1. Chaperonas – proteínas de choque térmico ( hsp90, hsp 70, p 23)
2. Imunofilinas da familia FK506 – FKBP51 e FKBP52
INTERAÇÃO ESTEROIDE-RECEPTOR
R
Hsp90
Hsp90 x
S
IL-10
ILr1a
ANEXINA I
Citoplasma
(Instável)
R
Dímero
S
S S esteróide-
S
R* R*
receptor
(ativado)
DNA
S
CBG
S R*
S R*
ERG+/-
transrepressão
Transcrição /PrémRNA
Núcleo
Maquinária
de transcrição
(polimerase do
RNA, etc)
ação
Anti-inflamatória
VIAS DE SINALIZAÇÃO -RECEPTOR DE GLICOCORTICOIDES
The biology of the glucocorticoid receptor: New signaling mechanisms in health and disease, 2013
VIAS DE SINALIZAÇÃO -RECEPTOR DE GLICOCORTICOIDES
Anexina I
AÇÃO DOS GLICOCORTICOIDES
Metabólicas.
1. Redução da captação e uso de glicose
2. Aumento do catabolismo e redução do anabolismo
3. Efeito permissivo sobre redistribuição de gordura
Anti-inflamatórias e Imunossupressoras.
1.Inibição da COX-2, ILs, moléculas de adesão, iNOS
2. Síntese e liberação de anexina-1
O mecanismo de transrepressão gênica é responsável pelos
efeitos terapêuticos. A transativação gênica pelos efeitos
colaterais.
REPERCUSSÃO DA INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE
EICOSANÓIDES