00 – 15 minutos Inaudível por alguns segundos (...) O importante

00 – 15 minutos
Inaudível por alguns segundos (...) O importante então é que existem medicamentos que
atuam sobre autacóides, principalmente os de constituição lipídica. Ainda não existe no
mercado medicamento que iniba as bradicininas. (...) Inaudível por alguns segundos
1º slide
Aqui então nós vemos o significado da palavra, do grego: “auto-remédios” – o nome seria
hormônios locais, mas eles não quiseram chamar assim então chamaram de autacóides; esses
autacóides são então derivadas dos fosfolipídeos de membrana, aminas biogênicas
(histamina, 5-HT, bradicinina), peptídeos (Susbtância P) e citocinas. Essa aula então vai servir
pra entender os antiinflamatórios não esteroidais que será visto na próxima aula.
•
EICOSANÓIDES
Os eicosanóides terão importância, como veremos, para manter a homeostase e também em
processos inflamatórios. Exemplos: prostaglandinas, prostaciclina, tromboxano, leucotrienos,
isoprostanos. Têm meia-vida extremamente curta (s ou min) e são produzidas pela maioria das
células, exceto hemácias.
Precursores dos Eicosanóides
O ácido araquidônico é o principal precursor dos eicosanóides. É então derivado do ácido
linoléico e armazenado no fosfolipídio de membrana junto com a fosfotidilcolina. Uma reação
inflamatória causada por um estímulo vai fazer com que a fosfolipase A2 libere o ácido
araquidônico, aí esse ácido araquidônico liberado, a fosfolipase A2 vai estar ali acoplada à
PIP2, aí ela libera o ácido araquidônico (vira o disco) da fosfatidilcolina e aí ela vai sofrer a ação
das enzimas ???(...). Conforme o ácido araquidônico é liberado vai sofrer ação das duas
enzimas, no caso, as ciclooxigenases, a Cox-1 e Cox-2, e vai formar no processo os
prostanóides, tromboxanos, prostaglandinas da série D2, as prostaglandinas da série E2 e
ainda as prostaglandinas da série F2alfa. Todas elas tem receptores próprios. Nesse momento
fica inaudível mas ela tava lendo o slide 4 abaixo, o receptor d cada um:
Então dependendo do receptor que esses prostanóides se ligarem vai ter uma ação no
organismo. A prostaciclina é muito importante porque ela é um vasodilatador. Ela também é
um anti-agregante plaquetário (no slide tem diferente). Ela vai justamente ?????? com o
tromboxano, que é um agregante plaquetário e vasoconstritor. (...) Tem a prostaglandina D2,
que também é vasodilatador e induz agregação plaquetária, a prostaglandina E2, que é a mais
conhecida, famosa, também é um vasodilatador, e a prostaglandina F2alfa, que é
broncoconstrictor e faz a contração do miométrio. Além do ácido araquidônico ser liberado
pela fosfolipase A2 ela pode ser liberada pela fosfolipase C. A fosfolipase C vai liberar um
metabólito conhecido, que é o diacilglicerol, também o IP3, e no final através de uma lípase,
vai também liberar ácido araquidônico.
Então, o ácido araquidônico pode ser liberado dessas duas formas, ou através da fosfolipase
A2 ou através da fosfolipase C. E aí vai gerar toda aquela cascata de ação que eu falei. Aqui
então o ácido araquidônico tem 3 rotas metabólicas, tem a da ciclooxigenase, que vai originar
os prostanóides na verdade, o tromboxano; tem a da lipoxigenase, que origina os leucotrienos
e tem a dos epóxidos, através do citocromo P450. Aqui (ciclooxigenase e lipoxigenase) são os
mais importantes no processo inflamatório e é onde os aines vão agir. (...)num entendji o que
ela falou. (...)
Aqui então temos a Cox-1 e Cox-2, a Cox-1 e constitutiva, e a Cox-2 é induzida, então quando
tem uma reação inflamatória, vai ter um aumento do RNAm aumentado da Cox-2. A Cox-1 vai
(...) manter a homeostasia.
A Cox-2, constitutiva, vai ter importância na mácula densa, (...) o indivíduo que tem
hipertensão ou problema renal, quando faz uso de aines, vai ter uma inibição das
prostaglandinas, liberadas pela Cox-2 na verdade, que vai inibir nessa região(?). E esse
indivíduo libera muito o quê? Libera muita adrenalina, noradrenalina, e angiotensina, e
precisaria da Cox-2 ali pra contrabalancear a ação dessa reação reflexa ali no glomérulo.
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides
(...)(...) A Cox-1 e Cox-2 são idênticas em peso molecular, estão na mesma região, o que
diferencia uma da outra é que a Cox-2 tem um aminoácido diferente da Cox-1. A Cox-2 tem
uma valina e a Cox-1 tem uma ????sina. E a outra coisa é que a Cox-2 tem ??? lateral e a Cox-1
não tem. Isso é importante porque é justamente nessa (bolsa????) lateral é que os inibidores
seletivos da Cox-2 se ligam. Por isso que foram criados os inibidores seletivos da Cox-2, porque
a Cox-1 não tem essa bolsa lateral. Os eicosanóides vão se ligar aos receptores, como eu disse,
cada um com seu receptor, tem vários receptores. Então, dependendo de cada receptor, pode
provocar o aumento da adenil-ciclase, ou também diminuir a adenil-ciclase. Isso vai variar
conforme o receptor a que ele se liga. A prostraglandina D2 tem um, a prostaciclina tem outro,
mas todos eles vão se ligar a receptores acoplados a proteína G. Uns vão se ligar a receptores
estimulatórios da proteína G e outros vão se ligar a receptores inibitórios da proteína G. A
prostaglandina E2 é aquela que tem mais receptores... pode ter preferência por se ligar a um
receptor inibitório ou um receptor estimulatório, que aumentam a adenil-ciclase.
Pergunta de Camilinho: ela pode se ligar ao receptor, ou direto na adenilato-ciclase?
Professora: Não. Ela se liga ao receptor acoplado à proteína G. Aqui tem o receptor e o módulo
da proteína G.
Camilinho: E o adenilato tá acoplado na proteína G?
Professora: Tá acoplado ali no modulozinho.
Camilinho: aí ela tem preferência a se ligar a inibitório é?
Professora: Depende. A E2 vai se ligar à estimulatória, a EP2. A EP4 se liga a inibitória, tem uma
outra que não vai se ligar nem a uma nem a outra, vai se ligar a uma fosfolipase C, e daí vai
aumentar a proteína quinase C, já muda a sinalização intracelular dela.
(...) Aqui então as funções das prostaglandinas, a E2, por exemplo, vai ter função na mucosa
gástrica, ela vai estar envolvida com a produção de muco, com a liberação de bicarbonato, por
isso ela é considerada citoprotetora da mucosa gástrica, e por isso aqueles efeitos colatarais
dos aines, daqueles não-seletivos na verdade. É importante tambéem no sistema renal, causa
vasodilatação, e aumenta o fluxo sanguíneo renal, o fluxo glomerular. No útero, ela promove
contração, e também a PGF2alfa está envolvida com a dismenorréia, durante a menstruação,
causa aquela dor enorme, exagerada, que as mulheres têm, por período prolongado, durante
dias, por parte da liberação da prostaglandina PGF2alfa. Além disso elas também atuam nas
vias respiratórias, ali então temos as prostaglandinas D2, E2 e I2 causando relaxamento nas
vias respiratórias, o tromboxano e a PGF2alfa causando contração. Então a importância disso
quando a gente tiver vendo os aines, se já tem uma hipersensibilização, por um processo
asmático, ou hipoxemia, o problema desse indivíduo usar aines(...) sobrariam mais
leucotrienos, que provocam broncoconstrição.
Antonio faz uma pergunta, ela se enrola um pouco, mas no final ela diz: A aspirina vai inibir
prostaglandinas e prostaciclinas, só que quem está envolvido na broncoconstrição são os
leucotrienos, que não são inibidos por aspirina, ou por nenhum tipo de aines. Quem inibe na
verdade, são os corticóides, que inibem a cascata lá em cima.
Ações farmacológicas
Orgãos reprodutores:
–
A PGF2α e PGE2 têm ação abortiva potente podendo terminar
uma gravidez a qualquer momento;
–
A PGF2α e PGE2 iniciam e estimulam o parto e produzem
amolecimento do colo uterino, provocam dismenorréia com
contrações do útero e dor isquêmica.
Vias respiratórias:
- Relaxamento: PGD2, PGE2 e PGI2
- Contração: PGF2α e TXA2.
15 – 30 minutos
Aqui então as funções das prostaglandinas por exemplo a PGE2 é muito importante na mucosa
gástrica ela está envolvida na produção de muco com a liberação de bicarbonato inibe a
secreção de HCl considerada um citoprotetor. Ela inibe a PGI2. Por causa desses efeitos tem-se
o efeito não desejado dos AINES não seletivos. São importantes também as funções renais da
PGE2 na vasodilatação aumentando a FSR e a FG, também atuando no útero gravídeo
provocando a contração e no útero não grávido, no caso da PGF2-alfa somada a
prostaglandinas F2-alfa, a dor menstrual. Além disso, tem funções respiratórias: Relaxamento:
PGD2, PGE2 e PGI2 e as Contração: PGF2α e TXA2. Esse processo é importante porque depois
que estivemos vendo AINES vai ser importante para os indivíduos que tem uma
hipersenssibilização por um processo asmático. Qual seria o efeito dos AINES nesses
indivídos? Partes desses substâncias causam relaxamento e outras causam broncoconstricção
e os AINES na verdade só inibem parte da cascata, então ficaria os leucotrienos causando
broncoconstricção. Pergunta de Antônio: a aspirina pode levar a crise asmática e age também
no tromboxano A2, o tromboxano causa contração então estaria mais dilada. Resposta: a
aspirina na verdade ela não é seletiva inibe tanto a Cox1 quanto a Cox2. O trombonaxo ele faz
a bronconstricção ... se enrolou! Pediu pra repetir a pergunta. Repetindo: ele na verdade inibe
a cox2 e degrada o tromboxano? Resp: Degrada os dois a aspirina inibe a cox 1 e 2 então você
vai ter inibição de prostagladinas e prostaciclinas, só que quem está envolvino na
broncocostricção são os leucotrienos e são as proglandinas fazendo a broncodilatação. Então,
na verdade, o tromboxano não tem nada haver com essa história quem tem haver sao os
leucotrienos e eles que vão ficar aumentandos pq eles não são inibidos. Por isso que poderia
desencadear uma crise asmática em indivíduos com predisposição.
A Profa. faz apenas a descrição do slide abaixo:
PGE2
 PGs como vasodilatadoras no rim normal não é tão importante;
 hipertensão, insuficiência renal, cirrose levam ao  de substâncias
vasoconstritoras como NE e angiotensina II: homeostase renal
exige a síntese de PGs para contrabalencear a vasoconstrição;
 COX-2 constitutiva na mácula densa.
Então gente, prostaglandinas no estômago elas vão aumentar a produtividade de muco reduzir
HCL, por isso é importante na história da gastropatia quando elas sao inibidas por AINES. Um
dos maiores problemas dos AINEs é justamente este. O tratamento com agonista de
prostagladinas era utilizado para mimetizar efeitos destas e tratar úlcera gástrica. Só que foi
visto que se utilizado em mulheres gravidas nos 3 primeiros meses de gravides induzia fortes
contraçãoes com efeito abortivo, sendo o motivo de ser removido do mercado. Análagos de
PGE1: (misoprostol/citotec) e análagos de PGE2 (emprostil).
Vamos continuando... A partir que a cox2 é liberada no organismo no processo inflamatório o
que acontece: ela atinge terminações nervosas e essas mandam a informação da dor para SNC.
Então a presença das prostaglandinas ali, não só elas, mas todas as substâncias responsáveis
pelo processo inflamatório, sensibiliza o neurônio sensorial primário, uma vez que ela
despolariza esse neuronio a mensagem de dor vai chegar ao SNC. Hoje se sabe que as
prostagladinas não só sensibilizam o NSP mas também causam a dor diretamente . A PGE2 ela
está envolvida com a febre (...?) liberadas no processo inflamatório. Tramboxano A2 é um
potente agregante plaquetário.
As PGs age no processo inflamatório, elas na verdade aumentam o fluxo sanguineo, a
permeabilidade vascular, causando afastamento das células endotelias, extravasamento de
plasma e edema. Outras susbstâncias também agem aumentando o processo de dor. Então as
PGs também causam hiperalgesia e alodinia. Hiperalgesia  aumento da resposta dolorosa a
um estímulo nociceptivo (previamente doloroso). Alodinia  dor em resposta a estímulos não
dolorosos.
Aqui temos então as protaglandinas envolvidas na febre, então qualquer tipo de toxina
liberado no processo inflamatório vai liberar interleucinas, a IL-1 no SNC vai liberar
prostaglandinas no núcleo pré-óptico, sendo a PGE2 que vai causar a febre. Por isso os AINES
são antipiréticos, por inibir PGs.
30 – 45 minutos
45 – 64 minutos
Os fármacos de primeira geração passam pela barreira hemaotencefálica(BHE) e vão lá e
ativam os receptores H1A e muito depende da histamina e justamente para deixar o indivíduo
em alerta......Então esses antagonistas passam a BHE e vão aos receptores inibem estes e
inibem a sedação(?)..E os de segunda geração na verdade não passam pela BHE, alguns de
segunda ou de terceira geração ainda passam um pouco da BHE o que causa ainda um pouco
de sonolência. Mas o fato de os de segunda geração ter menos efeitos colaterais é pq eles não
atingem bem a BHE e assim não inibem os receptores H1.
Pode ser aplicado por via oral, uso tópico nessa forma são muito usados para..... (?) Aqui
temos a lista com os anti-histamínicos esses dois Loratadina ou Ranitidina são muito usados
em mulher grávida... (?) Aí a professora ler os tempos de meia vida de cada um( tem na tabela
dos slides)...Os de primeira geração são muito usados em casos de rinite alérgica(?), de
urticária e constipação nasal. Um dado interessante é quando a pessoa é alérgica à picada de
abelha ou algum doente com choque anafilático nesse caso o anti-histamínico não é referência
pq essas pessoas têm pouco receptores histamínicos, portanto a histamina sozinha não
conseguiria... (?). Na verdade seria o poder adrenérgico da adrenalina e glicorticóides.
Portanto, o anti-histamínico não seria a primeira escolha. O bloqueio dos receptores H2 e os
mais usados são a ranitidina e cimetidina que são os mais utilizados hoje para o ttt da gastrite
e úlcera gástrica (PELO QUE EU ENTENDI É PERGUNTA DE PROVA).... a forma mais importante
na fisioterpêutica....não entendi o resto... (?)
Então esses são, na verdade, como a histamina é a que tem mais antagonistas.... (?) A
serotonina tb é um mediador inflamatório, se pensava que a serotonina estava envolvida em
várias patologias. A serotonina é vista mais nos casos de ttt da enxaqueca. A serotonina foi
descoberta em 1952 por esses pesquisadores (Page, Rapport & Green) e é um a substância
vasoconstritora e liberada por plaquetas. Aí depois foi descoberto que ela é um
neurotransmissor que atua no SNC e que age em vários receptores e que cada um desses age
de um jeito. Ela é sintetizada a partir do triptofano  5-hidroxitriptofano  5hidroxitriptamina(serotonina). A serotonina é metabolizada pela enzima MAO
(monoaminooxidase). É encontrada nas células enterocromafins onde há os receptores 5-HT1,
5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, etc..todos esses recptores, exceto o 5-HT3, se ligam a um proteína G.
Aqui temos um lista enorme de receptores serotoninérgicos. Pra gente aqui,tem importância o
5-HT1B e o 5-HT1D devido a vasoconstrição, por isso é o único antiserotoninérgico na
enxaqueca, não dá pra entender o resto!!! 5-HT2 atua na enxaqueca e também tem ação
anti-agregante plaquetário devido agir no tromboxano, 5-HT3 é extremamente importante no
reflexo do vômito.....se vcs lembrarem lá da zona de gatilho nos receptores
dopaminérgicos...eles são os melhore antieméticos pra tratar gente que faz quimioterapia e
radioterapia são os antagonistas que inibem os repectores 5-HT3 ou inibem os receptores
dopaminérgicos.
NESSE MOMENTO COMEÇA SOMENTE A LEITURA DOS SLIDES:
OBS: A professora comentou que se os pacientes coronariopatas estiverem controlados eles
poderão fazer uso de triptanos!!!
OBS: A professora comenta que o mecanismo de ação é como se estivesse dando
serotonina ao paciente, além disso, que deve ser evitada a associação da
ergometrina/metilsergina com inibidores da MAO porque vai intensificar o efeito
dessas substâncias, uma vez que com a MAO inibida vai haver aumento na produção
de serotonina. A professora comenta que nunca se deve associar com (não dá pra
ouvir, mas acho que é com líquido pq ela comenta essa parte quando ler o tópico das
vias de administração, não tenho muita certeza!!!)
OBS: A professora comenta algo que não dá pra entender direito. Mas acho que são
apenas curiosidades, não é importante.
A professora fala que está sendo comemorado os 60 anos de descoberta da
bradicinina e que tal fato tem importância, porque a descoberta foi feita por um
brasileiro( APENAS CURIOSIDADE!!!). No slide do mecanismo de ação ela descreve o
mecanismo, mas afirma que não é importante saber o mecanismo de ação( só pra
lembrar que a Kalikreina é o substrato e dependendo de quem atuar sobre ela, ou seja,
se for um peptídeo de alto ou baixo peso molecular vai gerar a bradicinina ou a
Kalidina, respectivamente), mas sim saber da importância dos receptores. Os
receptores B1 são muito importantes hoje, porque eles são expressos em processos
inflamatórios crônicos como nas dores neuropáticas. Eu anotei durante a aula que os
receptores B1 são importantes porque eles podem ser induzidos quando um sistema
sofre algum processo inflamatório. Já os receptores do tipo B2 são apenas
constitutivos, ou seja, se um sistema sofre processo inflamatório os receptores B2
não serão induzidos ou ativados. A professora depois falou que os receptores B2
estão apenas um pouco relacionados no processo inflamatório e que este sempre
vem acompanhado de dor. Ela fala que por eles serem constitutivos atuam mais
intensamente em processo como a manutenção da homeostase, por exemplo.
LEITURA DE SLIDE!!!!
Agora a professora comenta o slide número 70 no qual mostra que a bradicinina atua
em vários sistemas e partes do nosso corpo, como por exemplo, na pele, derme,
próstata, nos polimorfonucleares, etc..O que acontece é que a bradicinina está
associada ou junta com os receptores B2 os quais além de fazer sua função habitual,
ou seja, desencadear o processo inflamatório acompanhado de dor, hiperalgesia,
também podem se conectar com vários tipos de receptores com isso ativar o neurônio
motor primário(tenho dúvida se é mesmo o neurônio motor primário) e junto com a
prostaglandina potencializar ainda mais a resposta inflamatória. Ela destaca que os
mediadores inflamatórios sempre se comunicam. Ela fala que hoje há antagonistas dos
receptores B1 e B2 e que podem ser usados por via oral. A professora também fala que
na experimental( deve ser no departamento) há somente o antagonista Hoe 140.
FIM