Farmacologia dos AINEs
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Universidade Federal Fluminense Departamento de Fisiologia e Farmacologia Disciplina de farmacologia Analgésicos, Antipiréticos e Antiinflamatórios Não Esteroidais (AINEs) Profa. Elisabeth Maróstica INTRODUÇÃO 9 DOR é sintoma comum de muitos quadros clínicos e razão freqüente da procura de auxílio médico 9 1/3 da população experimenta dor que requer atenção médica e determina incapacitação total ou parcial. 9 Sucesso da terapêutica → importante valorizar a dor referida pelo paciente Conceito da dor: “Experiência sensorial e emocional desagradável, relacionada com lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em termo deste tipo de dano.” (International Association for the Study of Pain) → Nocicepção: ão refere-se a atividade do sistema nervoso aferente induzida por estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânico, físico, químico, biológicos) quanto endógenos (inflamação, isquemia, ↑ peristaltismo). → A percepção da dor é variável e influenciada por vários fatores Critérios de Classificação da DOR Temporal Aguda: Inflamação (c/s infecção), espástica, isquêmica Crônica: etiologia (-) conhecida (> dor/depressão) Orgânica: causa conhecida, bem descrita Fisiopatológico Psicogênica: sem causa conhecida, pouco definida, não responde à analgésicos convencionais Topográfico Intensidade Localizada e generalizada Tegumentar (pele, ossos, músculos) e visceral Leve: preferencialmente AINEs Moderada (ou leve não responsiva): AINEs + Opióides Intensa (ou moderada não responsiva): Opiódes → Dor neuropática: dor intensa por lesões do SNC ou periférico, assoc. disestesias Antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) 9 Existem mais de 50 AINEs diferentes no mercado 9 Estão entre os agentes terapêuticos mais utilizados no mundo inteiro 9 Ações farmacológicas: • antiinflamatórios • analgésicos • antipiréticos DOR • Mecanismo da Dor: Dor - Nociceptores Polimodais (NPM) → estímulos mecânico, térmico, químico - Lesão tecidual → ↑ Prostaglandinas → sensibilização dos NPM (hiperalgesia ) - Bradicinina, Histamina + NPM → ∑ fibras aferentes → SNC Fibras Nociceptivas → Camadas superficiais do corno dorsal → Tálamo Mecanismo da Dor s e Teoria do Sistema de Comporta da Dor REAÇÃO INFLAMATÓRIA - Resposta Inata não adaptativa - Resposta Imunológica Específica (adaptativa): Celular e Humoral AINEs SÍNTESE DE EICOSANÓIDES Fosfolipídios AINES Fosfolipase A2 Ácido Araquidônico Lipooxigenase 12-HETE, 15-HETE, LTA4 LTB4 Quimiotaxia PMN LTC4, LTD4, LTE4 Broncoconstrição Ciclooxigenases (COX-1 e COX-2) PGH2/PGG2 PGE2 PGI2 PGF2α Vasodilatação Vasodilatação Contração Hiperalgesia Hiperalgesia musc lisa Inibe agr plaq uterina Febre TXA2 Vasoconstrição Agreg plaq Enzimas Específicas em Determinados Órgãos ou Tecidos PROSTAGLANDINA H2 PGE isomerase útero FOSFOLIPÍDEOS PGE2 macrófago PGF sintetase end oté lio PGF2 PGI sintetase pla qu eta s PGI2 Tromboxano sintetase TXA2 ÁC. ARAQUIDÔNICO FOSFOLIPASES Ação dos Prostanóides: PGE2: Receptores EP1: contração do músculo liso brônquico e gastrintestinal Receptores EP2: broncodilatação, vasodilatação, estimulação da secreção de líquido intestinal e relaxamento do músculo liso gastrintestinal Receptores EP3: inibição da secreção gástrica e ↑ de muco e NaHCO3, contração do músculo liso intestinal, inibição da lipólise, inibição da liberação de neurotransmissores autonômicos e estimulação da contração do útero grávido humano. PGI2: Inibição da agregação plaquetária Vasodilatação Liberação de renina Natriurese através de efeitos sobre a reabsorção tubular de Na+ Ação dos Prostanóides: TXA2: Vasoconstrição Agregação plaquetária Broncoconstrição PGF2α: Contração do miométrio nos seres humanos Luteólise (bovinos) Broncoconstrição (gatos e cães) PGD2: Vasodilatação Inibição da agregação plaquetária Relaxamento uterino Relaxamento do músculo gastrointestinal Modificação da liberação nos hormônios hipotalâmicos/hipofisários Efeito Antipirético dos AINEs Hipotálamo: Controle da temperatura corporal → equilíbrio entre perda e produção de calor Reação inflamatória Macrófagos AINES IL-1 PGE2 Hipotálamo ↑ set-point da toC 9 Aspirina, Paracetamol (Acetominofeno) e Dipirona (Metamizol) Efeito Analgésico Lesão tecidual, Inflamação PGE2 e PGI2 Sensibilização dos nociceptores AINES 9 Em artrite, bursite, dor de dente, dismenorréia 9 Em combinação com opióides → ↓ dor pós-operatória 9 Alívio de cefaléia → ↓ efeito vasodilatador das PGs sobre vasos cerebrais Efeito Antiinflamatório 9 Redução dos produtos da ação da ciclooxigenase que atuam sobre componentes da resposta inflamatória e imune: • Vasodilatação • Edema • Dor Ciclooxigenases • • • COX-1 – Constitutiva – TGI, rins e plaquetas (função homeostática) – Outras funções • Agregação plaquetária • Diferenciação de macrófagos COX-2 – Induzida em céls inflamatórias qdo ativadas por IL-1 e TNF-α – Presente no cérebro, rins e endotélio (shear stress) – Importância renal – Desenvolvimento de neoplasias (↑ expressão em câncer de mama e de colo) COX-3 (?) – Splicing alternativo de COX1 – variante presente no SNC Mecanismo de ação AINEs Inibição da COX-1 Inibição da COX-2 Efeitos colaterais TGI, Rins Efeitos antiinflamatórios Fármacos seletivos para a COX-2 Mecanismo de ação Comparação da seletividade dos agentes antiinflamatórios não-esteroidais para isoenzimas da ciclooxigenase 2 Analgésicos e Antiinflamatórios Não-esteroidais Fármaco Aspirina Ibuprofeno t 1/ 2 Comentários 3-5 h Um dos fármacos mais comumente consumido no mundo inteiro, sendo também utilizado em condições não-inflamatórias 2h Fármaco de 1a. escolha, menor incidência de efeitos adversos Naproxeno é semelhante, mais potente, mais efeitos no TGI Paracetamol 2-4 h Não é antiinflamatório; ingestão regular de altas doses pode causar lesão renal e hepatotoxicidade Diclofenaco 1-2 h Potência moderada; risco moderado dos efeitos adversos do TGI 2h Potente inibidor da COX in vitro; efeitos colaterais não-TGI (cefaléia, tonteira); 1a. escolha espondilite anquilosante Indometacina Nimesulida Meloxicam Celecoxib Etoricoxib Lumiracoxib 2-4 h Ef. sobre leucócitos, PMN e metaloproteinases de condrócitos; Ind. hipersensibilidade ao ASS ou outros AINES (+ COX2) 20 h Menos efeitos no TGI; mais seletivo COX 2 Piroxam e semelhante, de ação curta, menos seletivo 11 h Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2 efeitos cardiovasculares 24h 12-24h Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2 mais seletivos e mais efeitos cardiovasculares Efeitos Colaterais 9 Distúrbios gastrointestinais • PGE2 Æ estimula produção de muco e bicarbonato e modula secreção de HCl. • Perda da ação protetora sobre a mucosa e deixa de inibir a secreção ácida • Dispepsia, diarréia (ou constipação), náuseas, vômito, sangramento gástrico e ulceração 9 Reações cutâneas • Erupções leves, urticária, fotossensibilidade (ác. Mefenâmico, sulindaco) 9 Efeitos renais adversos • PGE2, PGI2 Æ envolvidos na manutenção da hemodinâmica renal • Nefropatia por analgésicos: nefrite crônica e necrose papilar renal (⇑ doses por longo período Fenacetina) – retirada do mercado 9 Distúrbios hepáticos e depressão da medula óssea 9 Broncoespasmos em indivíduos asmáticos 9 Efeitos cardiovasculares - mais com inibidores de COX2 AÇÃO FISIOLÓGICA DOS PROSTANÓIDES SOBRE A SECREÇÃO GÁSTRICA M COX1 AINES Risco de complicações gastroinstestinais com vários AINEs em comparação com o risco associado ao ibuprofeno (risco relativo =1) AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA PGI2 x TXA2 COX2 COX2 PGG2 Plaqueta AA COX1 PGG2 PGI2 TXA2 AA AA PGG2 AINEs COX2 seletivo ANTIAGREGANTE e VASODILATADOR PGI2 endotélio VASOCONSTRIÇÃO AGREGANTE VASO Aspirina (Ácido Acetilsalicílico) 9 Inibidor irreversível da COX-1 e COX-2 9 Utilizado tb em distúrbios cardiovasculares por sua ação anti-plaquetária (baixas doses) 9 Uso regular reduz o risco de câncer de colo e retal (inibidores seletivos da COX-2 podem ser mais eficazes) 9 Evidências preliminares de que a aspirina reduz o risco da doença de Alzheimer e tb retarda seu início 9 Diarréia induzida por radiação Aspirina (Ácido Acetilsalicílico) 9 Efeitos colaterais – Doses terapêuticas • Sangramento gástrico mínimo – Doses altas • Salicismo (tonteira, zumbido e diminuição da audição) • ↑ cons. O2, alcalose respiratória compensada ( ↑ exc. renal HCO3-) – Doses tóxicas • acidose metabólica (hiperpnéia, hiperpirexia, convulsão, coma) – Relação com o desenvolvimento da Síndrome de Reye • Crianças – distúrbio hepático e encefalopatia que pode surgir após infecção viral aguda, com taxa de mortalidade de 20-40% 9 Interação medicamentosa – Em combinação com o warfarin →↑do risco de sangramento Paracetamol 9 Um dos agentes analgésicos e antipiréticos não-narcóticos mais utilizado 9 Não tem ação antiinflamatória 9 Efeitos colaterais – Dose terapêutica • Raros efeitos colaterais (reações cutâneas alérgicas) – Dose alta • Ingestão regular por um longo período: ↑ risco de lesão renal – Dose tóxica • 2 a 3 vezes a dose terapêutica máxima • Hepatotoxicidade grave e potencialmente fatal, pondendo ocorrer também toxicidade renal
