Serotonina Medicina
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14/11/2013 UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA Serotonina: funções e distribuição Receptores centrais e periféricos Neurotransmissor: neurônios no SNC e sistema nervoso entérico SEROTONINA Hormônio intestinal: células enterocromafínicas no TGI (90%) Plaquetas: agregação plaquetária SNC: enxaqueca, náusea e vômito, sono, apetite, percepção da dor, libido, humor, emoção e funções cognitivas Profa. Sharlene Lopes Pereira Síntese e metabolismo da serotonina Execreção de ácido 5hidroxi-indolacético → testes de diagnóstico Receptor Local Resposta 5-HT1A Núcleos da rafe, hipocampo Gi, ↓ AMPc 5-HT1B Substância negra, globo pálido, gânglios da base Gi, ↓ AMPc 5-HT1D Cérebro Gi, ↓ AMPc Gi, ↓ AMPc 5-HT1E Córtex 5-HT1F Córtex, hipocampo Gi, ↓ AMPc 5-HT1P Sistema nervoso entérico G0, despolarização lenta 5-HT2A Plaquetas, músculo liso, córtex cerebral Gq, PLC, IP3 e DAG 5-HT2B Estômago Gq, PLC, IP3 e DAG ↑5-HIAA: tumor carcinóide 5-HT2C Hipocampo, substância negra Gq, PLC, IP3 e DAG ↓5-HIAA: depressão 5-HT3 Centro emético, área postrema, nevos entéricos e sensitivos Canal iônico Na+ K+ Gs, ↑ AMPc 5-HT4 SNC, neurônios mioentéricos, músculo liso 5-HT5A/5B Cérebro Gi, ↓ AMPc 5-HT6/7 Cérebro Gs, ↑ AMPc 1 14/11/2013 Neurotransmissão serotoninérgica Efeitos da serotonina nos tecidos e órgãos SNC: núcleos da rafe → humor, emoção e cognição Auto-receptores pré-sinápticos Efeitos da serotonina nos tecidos e órgãos SNC: centro emético e área postrema Ativação 5-HT3 → emese (induzida por quimioterapia) 2 14/11/2013 Efeitos da serotonina nos tecidos e órgãos Ativação 5-HT3 → fibras sensitivas aferentes: nocicepção e dor Efeitos da serotonina nos tecidos e órgãos Efeitos da serotonina nos tecidos e órgãos Plaquetas e vasos → agregação e vasoconstrição Efeitos da serotonina nos tecidos e órgãos Ativação 5-HT3 → terminais vagais: aumento da liberação de acetilcolina → broncoespasmo Ativação 5-HT3 → terminais vagais: aumento da liberação de acetilcolina e bradicardia Ativação 5-HT2A → efeito direto: broncoespasmo 3 14/11/2013 Efeitos da serotonina nos tecidos e órgãos Aumento do peristaltismo GI Trato gastrointestinal Local Receptor Resposta Células enterocromafínicas Músculo liso intestinal 5-HT3 Liberação de acetilcolina Aumento do tônus e peristaltismo Ativação de neurônios do plexo mioentérico 5-HT2A Neurônios aferentes primários 5-HT3 Plexo mioentérico 5-HT4 Efeitos da serotonina nos tecidos e órgãos Liberação de acetilcolina Efeitos da serotonina nos tecidos e órgãos Plexo mioentérico Neurônios aferentes primários Células enterocromafínicas Tumor carcinóide Ativação 5-HT2A → músculo esquelético: contração muscular e hipertermia Síndrome da serotonina 4 14/11/2013 Tumor carcinóide Fármacos serotoninérgicos Receptor Ação Fármacos 5-HT1A Agonista parcial Buspirona Ansiedade 5-HT1D Agonista Sumatriptan Enxaqueca 5-HT2A/2C Antagonista Clozapina, risperidona, quetanserina Esquizofrenia 5-HT3 Antagonista Ondansetron Emese 5-HT4 Agonista Cisaprida Distúrbios GI SERT (transportador de 5-HT) Inibidor Fluoxetina, sertralina Depressão, distúrbios de ansiedade Carcinóide bronquial Carcinóide intestinal Uso clínico Carcinóide gástrico Tratamento da enxaqueca: agonistas 5-HT1D Fisiopatologia da enxaqueca e mecanismo de ação dos “triptans” Sumatriptan, naratriptan, eletriptan, rizatriptan Nervo trigêmio 1ª escolha para o tratamento da enxaqueca aguda Enxaqueca clássica: náusea, vômito, alterações visuais, anormalidades da fala. Seguida por cefaléia unilateral (horas ou 1 a 2 dias) Contra-indicações: doença coronariana (todos), doença hepática ou renal grave e doença vascular periférica (naratriptan e eletriptan) 5 14/11/2013 Tratamento da enxaqueca: agonistas 5-HT1D Tratamento da enxaqueca: agonistas 5-HT1D Farmacocinética Efeitos adversos Sumatriptan: Tonteira Biodisponibilidade: Fraqueza muscular Oral e nasal: 14-17% Dor no pescoço Subcutânea: 97% Reações no local da injeção Angina Desvantagem: alguns agonistas têm duração de ação mais curta do que a duração da cefaléia → várias doses diárias na crise Meia-vida de eliminação: 1-2 h Metabolizado pela MAO e metabólitos excretados na urina Naratriptan: Biodisponibilidade oral: 70% Meia-vida de eliminação: 6 h Tratamento da emese induzida por quimioterapia Antagonistas 5-HT3 Antagonistas do receptor 5-HT3 Ondansetron, alosetron, dolasetron, granisetron Efeito anti-emético: náusea induzida por fármacos anti-câncer ou por estimulação vagal (cirurgias) Efeito anti-emético: bloqueio de receptores 5-HT3 no centro emético e área postrema, e em nervos intestinais aferentes 6 14/11/2013 Antagonistas 5-HT3 Antagonistas 5-HT3 Prevenção de náusea e vômito associados à quimioterapia do câncer (iv: 30 min antes, oral: 1 h antes); Alosetron: Prevenção e tratamento de náusea e vômito após cirurgias; Usado no tratamento da síndrome do intestino irritável com Eficácia aumentada pela associação com glicocorticóides; diarréia em mulheres (1 mg, 2 ou 3 vezes ao dia); Efeito anti-emético persiste após a redução da concentração plasmática; Eficácia em homens ainda não foi estabelecida; Administrados 1 vez ao dia (oral ou iv); Bem absorvidos no TGI. Ondansetron: Metabolismo hepático e excreção renal dos metabólitos; Maior afinidade pelo receptor e maior duração de ação; Pode causar constipação e colite isquêmica → interromper o tratamento. Metabolismo hepático: oxidação por CYPs e conjugação com sulfato ou ácido glicurônico; Ajuste de doses em pacientes com doença hepática. 7
