26) Fármacos utilizados nos distúrbios da hemostasia

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26) Fármacos utilizados nos distúrbios da hemostasia
Os principais fenômenos envolvidos na hemostasia
A hemostasia é definida como interrupção da perda de
sangue de vasos lesados, é essencial à vida. Os distúrbios da
hemostasia são a hipercoagulabilidade e a hemorragia.
são:
- adesão e ativação das plaquetas; e
Estados de hipercoagulabilidade: didaticamente,
podemos
classificar
os
fatores
envolvidos
na
hipercoagulabilidade em dois grupos principais: condições
que aumentam a função plaquetária e condições que causam
aceleração na atividade do sistema de coagulação.
- coagulação sanguínea (formação de fibrina).
O processo de coagulação sanguínea exige a presença
de plaquetas produzidas na medula óssea, do fator de von
Willhebrand produzido pelo endotélio, e dos fatores de
coagulação sintetizados no fígado a partir da vitamina K.
a) condições que aumentam a função plaquetária:
Já a trombose é uma condição patológica decorrente da
ativação inapropriada dos mecanismos homeostáticos. A
trombose venosa geralmente está associada com estase do
sangue. O trombo venoso possui um pequeno componente
plaquetário e um grande componente de fibrina. A trombose
arterial está associada com aterosclerose, é composto do
denominado trombo branco, que consiste principalmente em
plaquetas e leucócitos no interior de uma rede de fibrina.
- distúrbios do fluxo sanguíneo (aterosclerose, diabetes,
tabagismo, dislipidemia e trombocitose);
- lesão endotelial;
- aumento da sensibilidade das plaquetas aos fatores
que causam adesão e agregação;
b) condições que causam aceleração na atividade do
sistema de coagulação:
O trombo pode desprender-se, seguir seu trajeto como
êmbolo e alojar-se mais adiante, causando isquemia e infarto.
- gravidez e puerpério;
As drogas afetam a hemostasia e a trombose de três
maneiras distintas:
- anticoncepcionais orais;
- estado pós-cirúrgico;
1) ao modificar a coagulação sanguínea (formação de
fibrina) – anticoagulantes tais como heparina,
warfarina e dicumarol;
- imobilidade;
- ICC;
2) ao modificar a função das plaquetas – antiplaquetários
tais como AAS, dipiridamol, sulfimpirazona e
ticlopidina; e
- doenças malignas; e
- diminuição da síntese dos fatores anticoagulantes.
3) ao afetar a remoção da fibrina (fibrinólise) – ateplase,
anistreplase e estreptoquinase.
Distúrbios hemorrágicos:
Os distúrbios hemorrágicos são causados por defeitos
associados às plaquetas, aos fatores da coagulação e à
integridade vascular.
Os distúrbios na formação do tampão plaquetário
consistem na redução do número de plaquetas devido à sua
produção inadequada (disfunção medular), na destruição
excessiva das plaquetas (tombocitopenia), nas anormalidades
da função plaquetária (trombocitopatia) ou nos defeitos do
fator de von Willhebrand.
O comprometimento na etapa da coagulação é causado
por deficiência de um ou mais fatores da coagulação,
principalmente, pela falta de vitamina K, hepatopatia,
distúrbios hereditários (hemofilia A, hemofilia B e doença de
von Willhebrand). A deficiência do fator VII-FvW denominase hemofilia A e a deficiência do fator IX, hemofilia B.
Os distúrbios da integridade dos vasos sanguíneos
resultam de fraqueza estrutural dos vasos ou lesão vascular
devido á inflamação e mecanismos imunes.
A coagulação sanguínea refere-se à transformação do
sangue líquido em gel sólido ou coágulo. O principal evento
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consiste na conversão do fibrinogênio solúvel em filamentos
insolúveis de fibrina, a última etapa de uma complexa cascata
enzimática. A iniciação do processo de coagulação depende
da exposição do sangue a componentes que, normalmente,
não estão presentes no interior dos vasos, em decorrência de
lesões estruturais (injúria vascular) ou alterações bioquímicas
(como liberação de citocinas). O fator tecidual é o principal
ativador da coagulação sanguínea.
A trombina (fator IIa) cliva o fibrinogênio, produzindo
fragmentos que sofre polimerização para formar a fibrina.
Além disso, ativa o fator XIII, uma fibrinoligase, que reforça
as ligações entre uma fibrina e outra, estabilizando, assim, o
coágulo. Além de sua ação coagulante, a trombina também
provoca agregação plaquetária, estimula a proliferação celular
e modula a contração do músculo liso. Os efeitos da trombina
sobre as plaquetas e musculatura lisa são desencadeados pela
sua interação com receptores específicos de trombina, que
pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína
G.
Etapas da hemostasia:
a) espasmo vascular, de caráter efêmero (dura em
cerca menos de um minuto), devido à contração do músculo
liso da parede do vaso lesionado;
A via via intrínseca (de contato) começa quando o
fator XII adere a uma superfície de carga negativa,
convergindo para via in vivo (via extrínseca) no estágio de
ativação do fator X. Deste ponto em diante, e na presença do
fator Va, ocorre a ativação do fator II em fator IIa (trombina),
que por sua vez transforma o fribrinogênio em fibrina.
b) formação do tampão plaquetário, que envolve a
adesão plaquetária, que é a ligação das plaquetas à camada
subendotelial do vaso, ocorre quando o receptor plaquetário se
liga ao fator de von Willhebrand, produzido pelas células
endoteliais, no local da lesão; e também a agregação
plaquetária, que consiste na ligação de outras plaquetas que se
tornam viscosas devido a ação do ADP e TXA2 liberados
pelos grânulos das plaquetas iniciais.
Esta cascata enzimática de aceleração deve ser
controlada por inibidores, visto que, de outro modo, todo o
sangue do organismo se solidificaria em poucos minutos após
o início da hemostasia. Um dos inibidores mais importantes é
a antitrombina III, que neutraliza todas as serina proteases na
cascata. O endotélio vascular também limita ativamente a
extensão do trombo.
c) formação do coágulo de fibrina insolúvel, que
ocorre quando a via de coagulação é ativada na superfície da
plaqueta e o fibrinogênio é convertido em fibrina. A cascata
de coagulação, que envolve vários fatores de coagulação, é
necessária para formar uma rede de fibrina que reterá os
componentes sanguíneos juntos (estabilização do tampão
hemostático).
O cálcio é essencial para as três etapas, isto é, para as
ações do fator IXa sobre o fator X; do fator VIIa sobre o fator
X; e do fator Xa sobre o fator II (protrombina).
São utilizadas drogas para modificar a cascata quando
existe um defeito da coagulação ou quando ocorre coagulação
indesejável.
d) retração do coágulo, que consiste na expelição do
soro do coágulo e união das bordas do vaso lesado.
e) dissolução do coágulo (fibrinólise), que permite o
restabelecimento do fluxo sanguíneo e o reparo do tecido
permanente. Isto se dá principalmente pela ativação do
plasminogênio (presente no sangue) em plasmina que digere
as fibras de fibrina do coágulo. A plasmina circulante é
rapidamente inativada pelo inibidor da alfa2-plasmina, que
limita a fibrinólise ao coágulo local e impede a sua ocorrência
em toda a sua extensão. O inibidor do ativador de
plasminogênio (alfa2-plasmina), quando presente em altas
concentrações, é associado à ocorrência de trombose venosa
profunda, coronariopatia e infarto do miocárdio.
Os fatores ausentes podem ser supridos através da
administração de plasma fresco ou preparações concentradas
de fator VII ou de fator IX. Os defeitos adquiridos podem
exigir tratamento com vitamina K.
1) - Vitamina K
A vitamina K é essencial para a formação dos fatores
da coagulação II, VII, IX e X, pois participa como co-fator
para a carboxilação do ácido y-carboxiglutâmico (GLa). Ela
existe na natureza sob duas formas: K1 (fitomenadiona)
originadas nas plantas e, K2 sintetizada por bactérias do trato
gastintestinal.
Vias de coagulação
Existem duas vias principais para a cascata de
coagulação e conseqüente formação de fibrina. Uma delas
tradicionalmente
denominada
“intrínseca”
e
outra
“extrínseca”.
O composto natural pode ser administrado por via oral,
juntamente com sais biliares que facilitam sua absorção. A
preparação sintética, o fosfato sódico de manadiol, é
hidrossolúvel e não necessita de sais biliares, porém leva mais
tempo para agir do que a fitomenadiona.
A via extrínseca (in vivo) é desencadeada por um fator
tecidual (tromboplastina) que ativará o fator VII em fator
VIIa. Este, por sua vez, ativará os fatores IX e X. A
coagulação prossegue através da produção adicional de fator
Xa pelo complexo IXa-VIIIa-cálcio-fosfolipídio.
As indicações clínicas da vitamina K incluem o
tratamento ou prevenção de sangramento devido ao uso de
agentes anticoagulantes orais; doença hemorrágica do recémnascido; e nas deficiências de vitamina K tais como o espru,
doença celíaca, esteatorréia e ausência de bile.
O fator Xa, na presença de cálcio, de fosfolipídeo e do
fator Va, ativa a protrombina (fator II) em trombina (fator IIa),
principal enzima da cascata.
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deprimem a flora intestinal que normalmente sintetizam a
vitamina K.
2) - Anticoagulantes orais
A doença trombótica e troboembólica é comum e
possui graves conseqüências, incluindo infarto do miocárdio,
acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda e
embolia pulmonar. As principais drogas utilizadas para os
trombos brancos ricos em plaquetas são os agentes
antiplaquetários (principalmente o ácido acetil-salicílico) e os
agentes
fibrinolíticos
(ateplase,
estreptoquinase
e
anistreplase), que são considerados adiante. Os principais
fármacos utilizados na prevenção ou tratamento dos trombos
vermelhos são:
- as drogas que induzem o metabolismo hepático através da
enzimas P450 aumentam a degradação da varfarina
(rifampicina, carbamazepina, barbitúricos, griseofulvina). Da
mesma forma, o hipotiroidismo diminui o efeito da varfarina
devido ao fato da redução na degradação dos fatores de
coagulação.
Os principais efeitos indesejáveis da varfarina são as
hemorragias (particularmente a intestinal ou cerebral) e a
teratogenicidade. Os efeitos dos anticoagulantes orais podem ser
revertidos com administração de fitomenadiona (vitamina K1).
- anticoagulantes orais (varfarina e compostos
relacionados);
3) - Anticoagulantes injetáveis
- anticoagulantes injetáveis (heparina e inibidores
mais novos da trombina).
3.1 - Heparina e heparina de baixo peso molecular
A heparina inibe a coagulação ao ativar a antitrombina
III, um inibidor natural que inativa o fator Xa e também a
trombina (fator IIa). A atividade anticoagulante é devida a uma
seqüência peculiar de pentassacarídios, com alta afinidade para
a AT III. Por isso, a deficiência de antitrombina III representa
uma causa muito rara de resistência a heparinoterapia.
2.1 - Varfarina
A varfarina é a mais importante droga anticoagulante
oral. Seu mecanismo de ação baseia-se em impedir a redução da
viatmina K e consequentemente inibem a y-carboxilação de
ácido glutâmico (glu) nos fatores da coagulação II, VII, IX e X.
São necessários vários dias para o aparecimento de
seus efeitos, devido ao tempo levado para a degradação dos
fatores carboxilados que já se encontravam no sangue.
Por outro lado, as heparinas de baixo peso molecular
aumentam apenas a ação da antitrombina III sobre o fator Xa,
mas não aumentam a ação da antitrobina III sobre a trombina,
como o faz a heparina.
Os anticoagulantes orais atravessam a placenta e não
devem ser administrados nos primeiros meses de gravidez, uma
vez que são teratogênicos.
A heparina não é absorvida pelo intestino em virtude
de sua carga e de suas grandes dimensões; por conseguinte, é
administrada por via intravenosa ou subcutânea.
A terapia é complicada não apenas devido ao fato de
que o efeito de uma determinada dose só é observado dois dias
após a sua administração, mas também em virtude da existência
de numerosas condições que modificam a sensibilidade à
varfarina (hepatopatia que diminui a síntese dos fatores de
coagulação, febre e tireotoxicose que aumentam a degradação
dos fatores de coagulação), além de interações com outras
drogas. O tratamento com varfarina é monitorizado através da
determinação do tempo de protombina, que é expresso com
Relação Normalizada Internacional (INR). Em geral a dose é
ajustada para fornecer uma INR de 2 – 4.
O efeito da heparina é monitorizado pelo tempo de
tromboplastina parcial ativado (APTT), devendo a dose ser
ajustada para uma faixa-alvo de 1,5 – 2,5 vezes o valor de
controle. Já as heparinas de baixo peso molecular (LMWH) não
necessitam de monitorização quando utilizadas em uma dose
padrão em relação ao peso corporal do paciente
O principal efeito indesejável é a hemorragia, que é
resolvida interrompendo-se o tratamento e, se necessário,
administrando-se o sulfato de protamina. Este antagonista da
heparina, que é administrado por via intravenosa, é uma
proteína fortemente básica que forma um complexo inativo com
a heparina.
As principais drogas que interagem com a varfarina
são:
- agentes que inibem o metabolismo hepático:
cimetidina,
imipramina,
cloranfenicol,
ciprofloxacina,
metronidazol, amiodarona e azóis antifúngicos;
No uso clínico dos anticoagulantes orais, a heparina
(frequentemente na forma de LMWH) é utilizada de forma
aguda para ação em curto prazo, enquanto a varfarina é utilizada
para terapia prolongada.
- drogas que inibem a função plaquetária: AINES, aspirina;
O uso de heparina não-fracionada durante a realização
de angioplastia coronariana com ou sem implante de stent é
mandatório.
- drogas que deslocam a varfarina de seus sitos de ligação na
albumina: hidrato de cloral e alguns AINES;
- drogas que inibem a redução da vitamina K: cefalosporinas;
3.3 - Hirudina
- drogas que diminuem a disponibilidade de vitamina K:
antibióticos de amplo espectro e algumas sulfonamidas, pois
A hirudina é um inibidor específico e irreversível da
trombina obtido da sanguessuga, que atualmente é disponível
numa forma recombinante, como lepirudina.
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Sua ação não depende da antitrombina, o que significa
que ela pode alcançar e inativar a trombina ligada à fibrina nos
trombos. A lepirudina exerce pouco efeito sobre as plaquetas ou
sobre o tempo de sangramento. Deve ser monitorizada através
do TTPa.
4.3 - Abciximab
O abciximab é um anticorpo monoclonal humanizado
dirigido contra o complexo IIb/IIIa, ou seja, é um antagonista
dos receptores IIb/IIIa. Este complexo de glicoproteína atua
como receptor, principalmente para o fibrinogênio e a
fibronectina, mas também para a fibronectina e o fator de von
Willebrand. A ativação desse complexo receptor constitui a “via
final comum” da agregação plaquetária. Os indivíduos que
carecem desse receptor são portadores de um distúrbio
hemorrágico denominado trombastenia de Glanzmann. A
principal indicação dos antagonistas dos receptores IIb/IIa é no
tratamento adjuvante de pacientes submetidos a angioplastia
coronariana.
4) - Fármacos antiplaquetários (aspirina, clopidogrel,
ticlopidina, abciximab)
O endotélio vascular sadio impede a adesão das
plaquetas. As plaquetas aderem a áreas enfermas ou lesadas ou
tornam-se ativadas, constituindo o foco de localização para a
formação de fibrina.
Quando ativadas, as plaquetas sofrem uma complexa
seqüência de reações essenciais para a hemostasia e importantes
para cicatrização de vasos sanguíneos lesados (além de
desempenharem atividade na inflamação), tais como adesão
através do fator de von Willebrand; alteração em sua forma que
passa a apresentar pseudópodes; secreção do conteúdo de
grânulos; biossíntese de mediadores lábeis; agregação das
plaquetas entre si através das pontes de fibrinogênio; e
exposição de fosfolipídeos ácidos promovendo a formação de
trombina.
4.4 - Dipiridamol
O dipiridamol é um vasodilatador que inibe a função
plaquetária ao inibir a captação de adenosina (ADP) e a
atividade da GMPc fosfodiesterase. Este fármaco é utilizado em
associação com a aspirina na prevenção da isquemia vascular
cerebral. Pode ser também utilizado em associação com a
varfarina.
5) - Agentes fibrinolíticos
anistreplase, ateplase, duteplase, uroquinase)
Devido à atividade essencial das plaquetas na doença
tromboembólica, as drogas antiplaquetárias possuem imenso
valor terapêutico potencial.
(estreptoquinase,
Uma cascata fibrinolítica é iniciada concomitantemente
com a cascata da coagulação, resultando na formação, dentro do
coágulo, de plasmina, que digere a fibrina. Diversos agentes
promovem a formação da plasmina a partir de seu precursor
plasminogênio (estreptoquinase e APSAC), ou agem através da
ativação do plasminogênio tecidual (alteplase, reteplase,
duteplase).
4.1 - Ácido acetilsalcílico (Aspirina)
A aspirina altera o equilíbrio entre o TXA2, que
promove agregação, e a prostaciclina (PGI2), que a inibe. A
aspirina inativa a ciclooxigenase (age, sobretudo sobre a COX1) através da acetilação irreversível de um radical de serina em
seu sítio ativo. Isso reduz tanto a síntese de TXA2 nas plaquetas
quanto a síntese de prostaciclinas no endotélio. Entretanto, as
células endoteliais vasculares são capazes de sintetizar nova
enzima, ao passo que as plaquetas são incapazes de fazê-lo.
Após a administração de aspirina, a síntese de TXA2 só se
recupera após substituição da coorte afetada de plaquetas em 7 –
10 dias. Portanto, a aspirina reduz a síntese do tromboxano A2
nas plaquetas, que é o responsável pela agregação plaquetária.
Vários agentes fibrinolíticos (trombolíticos) são
utilizados clinicamente, sobretudo para desobstruir a artéria
coronária ocluída em pacientes com infarto agudo do miocárdio.
5.1 - Estreptoquinase
A estreptoquinase, que é uma droga originada da
bactéria
Estreptococus
beta-hemolítico,
liga-se
ao
plasminogênio, expondo o sítio ativo de serina e resultando em
atividade da plasmina. Quando infundida por via intravenosa,
reduz a taxa de mortalidade no infarto agudo do miocárdio,
sendo esse efeito benéfico aditivo com o da aspirina. Sua ação é
bloqueada por anticorpos antiestreptocócicos, que aparecem
cerca de quatro dias ou mais após a administração da dose
inicial. É necessário um intervalo de pelo menos um ano para
que possa ser novamente utilizada, devido à produção de
anticorpos.
A administração intermitente de baixas doses de
aspirina diminui a síntese de tromboxano A2 sem reduzir
drasticamente a síntese de prostaciclina.
A eficácia da aspirina é limitada pela existência de vias
alternativas de ativação das plaquetas, idependentes do TXA2.
4.2 - Clopidogrel e ticlopidina
O clopidogrel e a ticlopidina reduzem a agreção
plaquetária ao inibir a via do ADP das plaquetas. Essas drogas
derivam da tienopiridina, que exercem seus efeitos
antiplaquetários ao bloquear irreversivelmente o receptor de
ADP nas plaquetas. Hoje em dia, o uso do clopidogrel ou da
triclopidina na prevenção da trombose é considerado prática
padrão em pacientes submetidos à colocação de uma
endoprótese coronária. A principal vantagem do clopidogrel em
relação à ticlopidina é sua maior tolerabilidade gastrintestinal e
menor risco de neutropenia.
5.2 - Anistreplase
A anistreplase é uma pró-droga da estreptoquinase. A
meia vida de ativação dura cerca de duas horas, tanto no sangue
quanto no trombo. A anistreplase é administrda por via
intravenosa e sua atividade fibrinolítica persiste por 4 – 6 horas.
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risco de sangramento, como hemorragia após prostatectomia ou
extração dentária, na menorragia e após superdosagem de
agente trombolítico.
5.3 - Ateplase e duteplase
Esses fármacos são ativadores do plasminogênio
tecidual recombinante. Sua atividade é potencializada na
presença de fibrina, isto é, são mais ativas sobre o
plasminogênio ligado à fibrina do que sobre o plasminogênio
plasmático, sendo, portanto, consideradas “seletivas de
coágulo”. O principal risco de todos os agentes fibrinolíticos
consiste em sangramento, incluindo hemorragia gastrintestinal e
acidente vascular cerebral. Quando grave, o sangramento pode
ser tratado com ácido tranexâmico.
Ácido aminocapróico
O ácido aminocapróico é um inibidor sintético da
fibrinólise. Inibe competitivamente
a ativação
do
plasminogênio. Este fármaco é utilizado clinicamente como
terapia adjuvante na hemofilia, como agente terapêutico no
sangramento decorrente da terapia fibrinolítica e como
profilaxia contra o ressangramento de aneurismas
intracranianos.
6) - Agentes antifibrinolíticos e hemostáticos
O ácido tranexâmico inibe a ativação do plasminogênio
e, portanto, impede a fibrinólise. É utilizado no tratamento de
diversas condições nas quais ocorre sangramento ou existe o
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