Profa. Dra. Milena Araújo Tonon Corrêa

Profa. Dra. Milena Araújo Tonon Corrêa
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Agentes hematológicos
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Agentes hematológicos são substâncias que atuam sobre o
sangue.
A Hemostasia corresponde ao
processo dinâmico primorosamente
regulado de manutenção da fluidez
do sangue, reparo da lesão
vascular e restrição da perda de
sangue.
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ANTIANEMICOS
Os agentes antianêmicos podem ser divididos em : agentes
hematínicos e agentes para anemia megaloblástica
A) Agentes hematínicos
- Uso oral: ferro, sais ferrosos de ácidos inorgânicos e
orgânicos (sulfato ferroso, ascorbato ferroso, ferrocolinato,
fumarato ferroso, succinato ferroso, entre outros).
- Uso parenteral: sais complexos e quelatos ferrosos
B) Agentes para anemia megaloblástica
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Anemia ferropriva : Deficiência de ferro devido a dieta insuficiente ou sangramento
crônico. O ferro é necessário para a formação da molécula de hemoglobina. Assim,
sulfato ferroso é indicado principalmente na gravidez , na lactação e em recém
nascidos com baixo peso.
Anemia por deficiência de ácido fólico e vitamina B12: Ácido fólico e seus
derivados são imprescindíveis para a síntese de ácidos nucléicos, aminoácidos, na
divisão celular, no crescimento tecidual e na metilação do DNA.
Deficiência de vitamina B12 e de folato, medicamentos que inibem a síntese de DNA
são condições comuns que ocasionam o quadro de anemia megaloblástica.
Tratamento: vitamina B12 e derivados (cianocobalamina, hidroxocobalamina), ácido
fólico, folinato de cálcio,.
Anemia devido a insuficiência renal crônica: Pacientes com insuficiência renal
crônica submetidos a hemodiálise são tratados com eritropoietina visto que esses
pacientes perdem as células responsáveis pela produção deste hormônio.
A eritropoietina é um hormônio fisiológico crítico na proliferação e diferenciação dos
eritrócitos.
Cascata de coagulação
As plaquetas ligam-se a células endoteliais danificadas e liberam
substâncias como tromboxano A2, adenosina difosfato, epinefrina
e serotonina que ativam e recrutam novas plaquetas.
O aumento da geração de trombina desencadeia a cascata de
coagulação.
O fator tecidual (TF) é uma glicoproteína intrinseca da menbrana
que na presença de Ca+2 liga-se ao fator IV e ativa o fator VII e
VIIa.
TF, VIIa e Ca+2 convertem o fator X em Xa
Xa ativa protombina (fator II) e forma trombina (IIa)
Trombina cliva fibrinogênio e forma fibrina
HEMOSTÁTICOS Substâncias empregadas em doenças hemorrágicas.
Hemorragia: incapacidade do sistema hemostático em formar coágulos e cessar o
extravasamento de sangue
a)
Hemostáticos tópicos – são aplicados no local lesado. Controlam somente a
sangria capilar. Ex ácido elágico, celulose oxidada, alúmen, esponja de gelatina
absorvível, trombina, tromboplastina, vitamina P e derivados.
a)
Hemostáticos sistêmicos- são administrados por via sistêmica e podem ser
divididos em
componentes do sangue (fatores de coagulação)
•
•
antagonistas da heparina (Sulfato de protamina)- antídoto para a heparina por
complexar-se com esta e impedir a ação
•
vitamina K e análogos : agem nas etapas finais dos fatores de coagulação
•
agentes diversos (ácido aminocápróico, ácido tranexânico, ácido p(aminometil)benzóico) : Ácido aminocápróico: inibe o ativador da profibrinolisina
e inibe plasmina. Ácido tranexâmico e ácido p-(aminometil)benzóico : inibe
plasmina
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TROMBOSE
Podem ser classificados como:
• Anticoagulantes
Prolongam o tempo de coagulação do sangue. Interferem no processo de coagulação
Podem ser classificados segundo o mecanismo de ação, o modo de administração e
a estrutura química.
• Inibidores
da
agregação
plaquetária
(antiagregantes
plaquetários)
Interferem com a capacidade de agregação das plaquetas
• Agentes fibrinolíticos (trombolíticos)
Dissolvem ativamente os coágulos sanguíneos.
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ANTICOAGULANTES
Com base na estrutura química podem ser divididos em cinco classes:
•
Heparina e heparinóides (heparina, apolato sódico)
Heparina interage com a antitrombina, formando um complexo que inativa várias
enzimas da coagulação, tais como os fatores (II, IX e X).
•
Derivados da cumarina (dicumarol, warfarina) A varfarina é um antagonista da
vitamina K,sendo esta fundamental para a regulação dos fatores
da
coagulação
•
Derivados da indandiona (fenindiona, difenadiona)
•
Agentes diversos (veneno de cobras, sais de metais de terras raras)
•
Anticoagulantes para estocagem de sangue (heparina)
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Fibrinolíticos
Dissolvem ativamente
os coágulos
sanguíneos.
• Eritroquinase
• Estreptoquinase
• Uroquinase
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Inibidores da agregação plaquetária
Inibe tromboxano A2 que é um indutor de agregação
plaquetária e vasoconstritor.
• Ácido acetil salicílico
• Ibuprofeno
• Naproxeno
•
Prostaciclina
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Fosfolípides de Membrana
Fosfolipase A2
Estímulos
Ácido Araquidônico
Prostaglandina G2
COX-1/2
Prostaglandina H2
PGI2 Sintase
Endotélio
PGI2
IP
TX Sintase
Plaquetas
Isomerases Específicas
Mastócitos
TXA2
PGD2
TP
Vasodilatação
Vasoconstrição
 agregação plaquetária
 agregação
citoproteção gástrica
plaquetária
DP
Vasodilatação
 agregação
plaquetária
PGF2
FP
Contração
uterina e
febre
PGE2
EP 1, 2, 3, 4
CLASSIFICAÇÃO
Derivados do p-aminofenol
acetanilida, fenacetina, paracetamol
(acetaminofeno)
Salicilatos
ácido salicílico, ácido acetilsalicílico,
salicilamida, diflunisal
Ácidos antranílicos
ácido mefenâmico
Oxicans
piroxicam, meloxicam, tenoxicam
Pirazolidinadionas
fenilbutazona, dipirona (metamizol)
Ácidos aril- ou heteroaril-aromáticos
indometacina, sulindaco, tolmetina,
Sulidas
diclofenaco, etodolaco
nimesulida
Ácidos aril- ou heteroaril-propiônicos Coxibes
ibuprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno,
celecoxibe, rofecoxibe, parecoxibe,
naproxeno, flurbiprofeno, cetorolaco
valdecoxibe
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (ASPIRINA)
SALICILATOS
ANTI-INFLAMATÓRIOS
Relações estrutura-atividade
- ânion salicilato: porção ativa
- ácido carboxílico: efeitos colaterais
- substituição ácido por amida: mantém analgesia, elimina ação anti-inflamatória
- substituição da carboxila ou OH: afeta potência e toxicidade
-OH para posição –p ou –m: derivados inativos
-substituição por halogênios no anel aromático: aumenta potência e toxicidade
-substituição na posição 5 por anel aromático: aumenta atividade antiinflamatória
-sais de ácido salicílico: diminuem distúrbios TGI
O
O
OH
OH
O
OH
F
O
O
OH
NH2
F
OH
OH
O
ácido salicílico
ácido acetilsalicílico
salicilamida
diflunisal
Ácidos aril- e heteroaril-aromáticos
O
O
F
O
OH
OH
O
N
N
H
O
S
Cl
O
indometacina
Cl
HO
etodolaco
sulindaco
H
N
Cl
diclofenaco
O
N
OH
O
O
HO
tolmetina
O
Ácidos aril- e heteroaril-propiônicos
O
O
O
O
O
OH
HO
ibuprofeno
fenoprofeno
OH
cetoprofeno
O
O
OH
O
naproxeno
N
O
F
HO
flurbiprofeno
O
OH
cetorolaco
ÁCIDO ARIL- OU HETEROARIL-ALCANÓICO
RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE
-centro de acidez (relacionado ao ácido carboxílico
do ácido araquidônico)
-derivados éster e amida  pró-fármacos
indometacina
-distância entre centro de acidez e anel aromático
ou heteroaromático   distância  atividade
-sistema aromático  relação com duplas em 5 e 8
no ácido araquidônico
-metila separando centro ácido do anel tende
a  atividade anti-inflamatória: profenos
ibuprofeno
-2ª área lipofílica não-coplanar ao anel aromático:
 atividade (dupla em 11 do ácido araquidônico)
N-ARIL-ANTRANÍLICO
VERLI, H. (UFRGS)
CLASSE DOS OXICANS
BIOISOSTERISMO
OH
S
O
OH
O
N
O
piroxicam
N
H
N
S
O
S
O
N
O
meloxicam
N
H
N
LOCALIZAÇÃO E PAPÉIS DIFERENCIADOS DE COX-1 E COX-2
MECANISMO GERAL DE AÇÃO DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
MECANISMO QUÍMICO DE AÇÃO DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
O
O
OH
OH
H
H
O
..
:
O
-
O
:O
..
..
- :O
..
serina 530
(livre)
CH3
COX
O
+
serina 530
CH3
COX
O
OH
OH
O
O
CH3
COX
serina 530
(acetilada)
Sítio ativo bloqueado:
interrupção da síntese de
prostaglandinas
INIBIÇÃO
IRREVERSÍVEL
COMPARAÇÃO ESQUEMÁTICA DOS SÍTIOS ATIVOS DE COX-1 E COX-2
COXIBES - INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2