nov1219_redvet - Veterinaria.org

NOV1219_REDVET
NEUROTRANSMISSÃO DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO:
ABORDAGEM FARMACOLÓGICA
Neurotransmission autonomous nervous system: Pharmacological approach
PALAVRAS-CHAVE: Sistema Nervoso Simpático | Sistema Nervoso Parassimpático |
Neurotransmissão periférica.
KEYWORDS: Sympathetic Nervous System | Parasympathetic Nervous System |
Peripheral neurotransmission.
Resumo
O sistema nervoso autônomo (SNA) conduz as informações do sistema nervoso central
para o a musculatura lisa (visceral e vascular), as secreções exócrinas (e algumas
endócrinas), a freqüência e força de contração cardíaca e alguns processos metabólicos,
como a utilização da glicose. A presente revisão de literatura visa descrever as drogas que
conseguem mimetizar ou antagonizar os efeitos dos principais neurotransmissores do SNA,
focando seu uso nas diferentes espécies dos animais domésticos.
Summary
The autonomic nervous system (ANS) leads the information to the central nervous system to
smooth muscle (visceral and vascular), exocrine secretions (and some endocrine), the
frequency and strength of cardiac contraction and some metabolic processes such as
glucose utilization. The present review aims to describe drugs that can mimic or antagonize
the effects of the main neurotransmitters of the ANS, focusing on their use in different
species of domestic animals.
NEUROTRANSMISSÃO NO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
O sistema nervoso autônomo (SNA) conduz as informações do sistema nervoso
central para o resto do corpo, exceto para inervação motora dos músculos esqueléticos. Ele
controla a musculatura lisa (visceral e vascular), as secreções exócrinas (e algumas
endócrinas), a frequência e força de contração cardíaca e alguns processos metabólicos,
como a utilização de glicose (RANG; DALE, 2007).
O SNA é composto de três divisões anatômicas principais: a simpática, a
parassimpática e, o sistema nervoso entérico. O sistema nervoso simpático aumenta
durante o estresse (resposta de “luta ou fuga”), enquanto que a atividade parassimpática
predomina durante a saciedade e o repouso. Sob condições normais, ou seja, quando o
organismo não está em situações extremas, ambos os sistemas exercem um controle
fisiológico continuo. Já o sistema nervoso entérico recebe estímulos dos sistemas simpático
e parassimpático, mas é capaz de agir isoladamente, controlando as funções motoras e
secretoras do organismo (RANG; DALE, 2007).
Os dois principais neurotransmissores que operam no sistema autônomo são a
acetilcolina e a noradrenalina, contudo existem muitos outros mediadores químicos como o
óxido nítrico, a dopamina, 5-hidroxitriptamina, entre outros (RANG; DALE, 2007)
Em 1934 surgiu o principio de Dale, que afirma que “um neurônio maduro libera o
mesmo transmissor (ou transmissores) em todas suas sinapses”. Contudo, trabalhos
recentes sugerem que há situações nas quais diferentes transmissores são liberados de
diferentes terminações do mesmo neurônio. Afirmam ainda que a maioria dos neurônios
libera mais de um transmissor e pode mudar seu repertório de transmissores como, por
exemplo, durante o desenvolvimento ou em resposta a uma lesão (RANG; DALE, 2007)
A secreção dos neurotransmissores ocorre quando um potencial de ação se propaga
pelas fibras nervosas, despolarizando a membrana axonal, com aumento da permeabilidade
aos íons cálcio. Tanto nas terminações nervosas quanto nas varicosidades nervosas
(GANONG, 1999; GUYTON; HALL, 2002) há interação dos íons cálcio com as vesículas
sinápticas, que se fundem com a membrana e esvaziam seu conteúdo para o exterior
(BATISTA et al., 2012)
Depois que a acetilcolina é secretada, sua permanência na fenda sináptica é limitada
pela acetilcolinesterase, enzima que degrada este neurotransmissor em íon acetato e
colina. A colina recém-formada é transportada de volta para dentro da terminação nervosa,
em cujo axoplasma reage com acetil-CoA para síntese de nova acetilcolina, sendo
catalizada pela enzima colina acetil-transferase (BATISTA et al., 2012)
Diferente da acetilcolina, a noradarenalina tem síntese mais complexa, em que se
descrevem três etapas básicas: 1) hidroxilação de tirosina a DOPA; 2) descarboxilação da
DOPA em dopamina; 3) hidroxilação da dopamina em noradrenalina (GUYTON; HALL,
2002). Embora o processo de síntese tenha início no axoplasma da terminação nervosa
simpática, a última etapa descrita acorre já no interior das vesículas. Na medula da adrenal
2
ocorre ainda uma quarta etapa, em que cerca de 80% da noradrenalina é metilada a
adrenalina (BATISTA et al., 2012)
A maior parte da noradrenalina liberada na fenda sináptica será recaptada ativamente
pela terminação adrenérgica. No entanto, esta remoção também pode ocorrer por difusão
para os líquidos corpóreos e, ainda, por ação enzimática, sendo a monoamidoxidase (MAO)
e a catecol-O-metil transferase (COMT) as principais enzimas responsáveis pelo
catabolismo das catecolaminas (LEHNINGER; NELSON; COX, 2002), embora apenas a
MAO seja particularmente abundante nas terminações nervosas. Como a COMT é
especialmente encontrada no fígado, rins e músculos lisos, ela metaboliza a maior parte na
noradrenalina e adrenalina circulantes (GANONG, 1999; GUYTON; HALL, 2002).
Para que os neurotransmissores liberados por neurônios estimulem o órgão-alvo,
deve primeiramente fixar-se a receptores específicos localizados na membrana celular das
células efetoras. Estes receptores podem ser entendidos, de modo simplista, como
proteínas integrais que têm configuração espacial modificada quando há fixação do
neurotransmissor. Tais modificações podem resultar em alterações da permeabilidade da
membrana celular a íons ou, ainda, em ativação ou desativação de sistemas enzimáticos
intracelulares específicos relacionados ao receptor estimulado (AIRES, 1999; GUYTON;
HALL, 2002).
A acetilcolina é capaz de ativar dois tipos de receptores: os muscarínicos (M1, M2,
M3, M4 e M5), encontrados em todas as células efetoras estimuladas pelos neurônios pósganglionares do sistema nervoso parassimpático e pelos neurônios colinérgicos do sistema
nervoso simpático; e os nicotínicos, encontrados nas sinapses dos neurônios pré e pósganglionares do sistema nervoso simpático e sistema nervoso parassimpático e também na
junção neuromuscular (GUYTON; HALL, 2002).
Existem também dois receptores adrenérgicos principais, chamados de receptores
alfa (α) e beta (β) (GUYTON; HALL, 2002). Tanto os receptores α-adrenérgicos quanto os βadrenérgicos são receptores sepentínicos (LEHNINGER; NELSON; COX, 2002) acoplados
à proteína G. Existe a subdivisão em receptores α1, α2, β1, β2, β3. Os receptores α1 têm
localização pós-sináptica e os receptores α2 podem ser pré-sinápticos (auto-receptores,
acoplados a proteína G, que inibem a liberação do neurotransmissor) ou pós-sinápticos. Os
efeitos de receptores α1 são mediados pela enzima fosfolipase C, com ativação do sistema
de segundo mensageiro inositol-1,4,5- trifosfato (IP3)/ diacilglicerol (DAG) (LEHNINGER;
NELSON; COX, 2002); enquanto os receptores α2 diminuem a síntese de monofosfato
cíclico de adenosina (cAMP), por inibir a enzima intracelular adenil ciclase (GANONG, 1999;
GUYTON; HALL, 2002).
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Os receptores β1, β2 e β3 são compostos por proteínas com sete regiões que
atravessam a membrana para apresentar domínios intracelulares e extracelulares. Uma vez
ativados, os receptores β ativam uma proteína Gs que estimula a adenil ciclase,
aumentando a concentração intracelular de cAMP (BATISTA et al., 2012).
É difícil definir uma regra uniforme que estabeleça qual a estimulação - simpática ou
parassimpática - causará excitação ou inibição de um determinado órgão; para tanto, a
tabela 1, simplificadamente, tenta mostrar as funções desses dois sistemas sobre cada
órgão.
Efeitos dos fármacos sobre a transmissão colinérgica
Alguns fármacos são capazes de influenciar a transmissão colinérgica, quer agindo
como agonistas ou antagonistas sobre os receptores pós-sinápticos da acetilcolina (ACh),
quer afetando a liberação ou destruição da ACh endógena (RANG; DALE, 2007).
Agonistas muscarínicos
Também denominados como parassimpatomiméticos, os agonistas muscarínicos
produzem efeitos no animal que se assemelham àqueles resultantes da estimulação
parassimpática. Os principais fármacos são a acetilcolina, o carbacol, a metacolina, o
betanecol, a muscarina, a pilocarpina e a oxitremorina (RANG; DALE, 2007). Sendo que
desses os únicos com uso na clínica veterinária são o betanecol e a pilocarpina.
O betanecol é um parassimpaticomimético seletivo para os receptores muscarínicos
M3, que tem sido indicado em casos de hipotonia de bexiga e do trato gastrintestinal
(RANG; DALE, 2007).
Estudos recentes com o betanecol indicaram aumento da
contratilidade dose-dependente em preparados de músculos lisos da região do antro, corpo
e fundo do abomaso de vacas normais (BUEHLER et al., 2008). Estudos in vivo com o
betanecol (0,07mg/kg; via subcutânea [SC]) promoveu aumento da atividade mioelétrica e
picos de propagação na região íleo-ceco-cólica de vacas normais, sendo ainda observado
Tabela 1. Principais efeitos do sistema nervoso autônomo
4
Fonte: MACHADO, 2003.
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aumento da contratilidade na região antro-duodenal quando associada a metoclopramina
(0,1mg/kg; SC) (MICHEL et al., 2003).
Murray (1991) comparou o betanecol com a metoclopramida, uma antagonista da
dopamina, na prevenção de refluxo gastro-esofágico e para acelerar o tempo de
esvaziamento gástrico em potros e concluiu que além de apresentar melhores efeitos, o
betanecol também demonstrou menos efeitos colaterais.
Viana (2007) indica o betanecol para tratamento de retenção urinária funcional não
obstrutiva. Contra indica o fármaco a gestantes, portadores de obstrução urinária,
hipertireoidismo, inflamações ou ulcerações gastrointestinais, obstrução intestinal, peritonite,
epilepsia, asma, hipotensão e bradicardia severa.
Seus principais efeitos adversos são o vômito, a diarréia, salivação, anorexia,
arritmias, hipotensão e asma; sendo que os equinos podem apresentar dor abdominal
aguda (VIANA, 2007).
A pilocarpina é outro parassimpaticomimético de uso na medicina veterinária.
Caracteriza-se como uma amina terciária, capaz de atravessar a membrana conjuntival, por
isso é utilizada principalmente no tratamento do glaucoma, por meio da instilação local na
forma de colírio. É um composto estável cuja ação dura cerca de um dia (RANG; DALE,
2007). A substância é capaz de reduzir a pressão intra-ocular por sua ação colinérgica,
estimulando receptores muscarínicos do músculo ciliar da íris e promovendo miose. A miose
enseja abertura do ângulo iridocorneal, aumentando o fluxo de drenagem do humor aquoso
(WILLIS, 2004). A pilocarpina é indicada como adjuvante no controle do glaucoma primário
em cães, cujo efeito parece ser limitado naqueles casos associados à goniodisgenesia
(displasia dos ligamentos pectíneos) (WILLIS, 2004). Na concentração a 2%, este fármaco
foi capaz de reduzir em 44% os valores da pressão intra-ocular em cães glaucomatosos
(GWIN et al., 1997).
Assim como o betanecol, a pilocarpina é contra indicada a pacientes gestantes,
portadores
de
obstrução
intestinal
ou
urinária,
asma
brônquica
e
ulcerações
gastrointestinais (VIANA, 2007).
Antagonistas muscarínicos
Os antagonistas dos receptores muscarínicos (fármacos parassimpatolíticos) são
antagonistas competitivos cujas estruturas químicas geralmente contêm grupos éster e
grupos básicos na mesma proporção encontrada na ACh, porém apresentam um grupo
aromático volumoso no lugar do acetil. Os principais compostos são a atropina, a
escopolamina, o metonitrato de atropina, o ipratrópio, a tropicamida, o ciclopentolato, a
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pirenzepina e a darifenacina (RANG; DALE, 2007). Suas indicações clínicas estão descritas
no quadro 1.
Quadro 1. Antagonistas muscarínicos
Composto
Usos clínicos
Atropina
Adjuvante na anestesia (redução da secreções, broncodilatação)
Envenenamento por anticolinesterásicos
Bradicardia
Hipermotilidade gastrintestinal
Escopolamina
Semelhante à atropina
Cinetose
Metonitrato de
Principalmente na hipermotilidade gastrintestinal
atropina
Ipratrópio
Para asma e bronquite (inalatório)
Tropicamida
Produzir midriase e cicloplegia
Ciclopentolato
Semelhante à tropicamida, porém com ação prolongada
Pirenzepina
Úlcera péptica
Darifenacina
Incontinência urinária
FONTE: RANG; DALE, 2007 – MODIFICADO.
Pimenta (2009) relatou que é comum o uso de anticolinérgicos como analgésicos,
espasmolíticos e na prevenção ou tratamento de bradicardia observada durante a anestesia
geral em equinos com detomidina, contudo ressaltou que por se tratarem de antagonistas
não específicos de receptores muscarínicos, exercem efeito em vários órgãos distintos,
sendo alguns desses indesejáveis. Destacou que a principal limitação ao uso de
anticolinérgicos no tratamento/prevenção da bradicardia em equinos é o prolongado período
de estase da motilidade gastrointestinal nesta espécie.
Ao comparar a hioscina (escopolamina) com a atropina, Pimenta (2009) concluiu que
ambos foram eficientes na reversão da bradicardia, porém a hioscina demonstrou ser um
agente cronotrópico positivo menos potente e de menor duração de ação que a atropina.
Com emprego de escores de auscultação intestinal, foi possível demonstrar que a hioscina
não produz efeitos sinérgico ou aditivo de depressão da motilidade intestinal em equinos
sedados pela detomidina. Por sua vez, a atropina prolongou e intensificou os efeitos
inibitórios da motilidade intestinal causados pela detomidina.
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É justamente por provocar a constipação, que a atropina é contra indicada em casos
de doenças intestinais obstrutivas, íleo paralítico, colite ulcerativa (VIANA, 2007). Caso
ocorra um envenenamento pela atropina ocorre a excitação e a irritabilidade acentuada
provocando a hiperatividade e a elevação considerável da temperatura corporal. Esses
efeitos centrais são o resultado do bloqueio dos receptores muscarínicos do cérebro e são
revertidos por um anticolinesterásico, a fisostigmina (RANG; DALE, 2007).
Fármacos que afetam os gânglios autônomos
Podem ser classificados como estimulantes ou bloqueadores ganglionares. Como
estimulantes, destacam-se a nicotina, a lobelina e o dimetilfenilpiperazínico (RANG; DALE,
2007); destes fármacos apenas a nicotina possui uso clínico, que se restringe à medicina
humana, motivo pelo qual não será descrita nessa revisão.
Os bloqueadores glanglionares englobam o hexametônio, o trimetafano e a
tubocurarina.
Seus
principais
efeitos
são
a
hipotensão
e
perda
dos
reflexos
cardiovasculares, inibição das secreções, paralisia gastrintestinal e comprometimento da
micção. São clinicamente obsoletos (RANG; DALE, 2007).
Fármacos bloqueadores neuromusculares
Os fármacos capazes de bloquear a transmissão neuromuscular agem ou na região
pré-sináptica, inibindo a síntese ou a liberação de ACh, ou na região pós-sináptica. Sendo
que os fármacos que atuam na região pós sináptica são classificados em duas categorias,
os não despolarizantes que bloqueiam os receptores da ACh, e os despolarizantes, que são
agonistas dos receptores da ACh (RANG; DALE, 2007).
Agentes bloqueadores não despolarizantes
Todos os agentes bloqueadores não-despolarizantes atuam como antagonistas
competitivos dos receptores da ACh situados na placa terminal, sendo que para um efetivo
bloqueio é importante que o fármaco iniba de 70 a 80% dos receptores. Parece que alguns
agentes bloqueadores não-despolarizantes também bloqueiam auto-receptores présinápticos, inibindo, dessa forma, a liberação de ACh durante a estimulação repetitiva do
nervo motor. São utilizados principalmente em anestesia para promover relaxamento
muscular (RANG; DALE, 2007).
O emprego destes fármacos têm se tornado rotineiro em inúmeras situações clínicas.
Nas cirurgias oftalmológicas, sobretudo, o uso destes agentes favorece grandemente as
condições operatórias uma vez que permite o perfeito posicionamento do globo ocular, sem
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a necessidade de plano profundo de anestesia, além da ausência de reflexos oculares
(YOUNG et al., 1991).
O componente mais importante é a tubocurarina cujo principal efeito colateral é a
queda da pressão arterial, resultante sobretudo do bloqueio ganglionar. Outro efeito é a
liberação da histamina dos mastócitos, que também pode provocar broncoespamo em
indivíduos sensíveis. Atualmente a tubocurarina é pouco utilizada na clínica, pois foi
substituída por fármacos sintéticos com melhores propriedades, sendo os mais importantes
o pancurônio, o vecurônio e a atracúrio, que diferem principalmente quanto à duração de
ação (RANG; DALE, 2007).
O pancurônio possui algumas características que o torna agente de escolha em
diversas situações clínicas. Sua duração varia entre 30 e 40 minutos e não promove
bloqueio ganglionar e tampouco liberação de histamina, durante seu emprego (BOOIJ et al.,
1980). Devido a propensão em causar estimulação simpática e por possuir ação vagolítica,
a presença de taquicardia intensa após a sua administração é frequentemente apontada na
literatura (REITAN; WARPINSKE, 1975). Cerca de 30% do pancurônio administrado é
biotransformado no fígado, sendo o restante excretado de maneira inalterada. Somente
10% são excretados pela bile e o restante pelos rins (GÓRNIAK, 1996). Portanto nos
pacientes portadores de nefropatia, o emprego do pancurônio deve ser feita de forma
criteriosa, já que sua meia-vida pode até dobrar (BROUWER, 1990).
O vecurônio possui eliminação renal de apenas 10 a 20% (JONES; YOUNG, 1991).
Em pacientes com função renal deprimida ou ausente não se observa efeito cumulativo
significativo após administração de doses repetidas. A reversão do bloqueio ocorre
prontamente após a administração de neostigmina (HUNTER et al., 1984). O vecurônio
também não libera histamina, e não possui ação a nível ganglionar, simpático ou de
bloqueio vagal, dessa forma, com ações mínimas no sistema cardiovascular (JONES,
1992).
Cortopassi et al. (1997) compararam o pancurônio e o vecurônio em cães submetidos
à facectomia extracapsular e concluíram que ambos os agentes mostraram-se satisfatórios
para o procedimento proposto. Os dois agentes apresentam adequado período de latência,
não interferem no sistema cardiovascular, avaliado através da frequência, ritmo cardíaco e
analise da pressão arterial.
Agentes bloqueadores despolarizantes
Os agentes bloqueadores despolarizantes provocam a perda da excitabilidade
elétrica. Destacam-se nessa classe o decametônio, que apresenta a desvantagem de ter
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uma ação longa demais e o suxametônio (succinilcolina) que apresenta uma duração de
aproximadamente 10 minutos. Apenas o suxametônio ainda apresenta uso clínico, porém
com diversos efeitos colaterais, como a bradicardia (efeito agonista muscarínico) que pode
ser evitada pelo uso de atropina, arritmias cardíacas (perda de K + dos músculos que
provoca um aumento da concentração de K+ no plasma), aumento da pressão intra-ocular
(efeito agonista nicotínico sobre os músculos extra-oculares) e dor muscular no pósoperatório (RANG; DALE, 2007).
Sabe-se que a ação do suxametônio administrado por via intravenosa dura menos
que 5 minutos, isso porque o fármaco é rapidamente hidrolisado pela colinesterase
plasmática. Dessa forma, qualquer alteração enzimática pode provocar uma paralisia
prolongada (RANG; DALE, 2007). Nas populações européias, cerca de 1 em 3.000
indivíduos falha em inativar o suxametônio. Nestes indivíduos se observa um
prolongamento da paralisia muscular induzida pelo fármaco e consequente aumento do
risco de apnéia. Nos judeus ocidentais, a incidência desta resposta é bem maior (9-11%)
sendo esta falha de metabolização devido à presença de um gene recessivo, o qual origina
um tipo anormal da enzima butirilcolinesterase (KALOW & GUNN, 1957).
FÁRMACOS QUE AGEM EM NÍVEL PRÉ-SINÁPTICO
Fármacos que inibem a síntese de acetilcolina
Para ser sintetizada é necessário que a colina seja transportada para o interior da
terminação nervosa. O hemicolínio inibe esse transporte, consequentemente inibe a síntese
da acetilcolina. Contudo este fármaco ainda não possui uso clínico, se restringindo a
estudos experimentais. Outro fármaco com efeito semelhante é o vesamicol, que interfere
no transporte da ACh para o interior das vesículas sinápticas. Fora das vesículas, a ACh
não é liberada na sinapse (RANG; DALE, 2007).
Oliveira (2007) através de marcador fluorescente comprovou que o Vesamicol não
interferia de maneira significativa na exocitose das vesículas sinápticas. Sugeriu que as
vesículas com conteúdo reduzido de neurotransmissor são endocitadas, recicladas e
exocitadas de maneira indistinguível daquelas com conteúdo preservado.
Fármacos que inibem a liberação de acetilcolina
A liberação da ACh por um impulso nervoso depende do aumento na concentração
de CA2+ na terminação nervosa. Agentes que inibem a entrada do cálcio podem produzir a
paralisia muscular. Alguns desses agentes são o Mg2+ e os antibióticos aminoglicosídeos
(RANG; DALE, 2007).
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A toxina botulínica também inibe a liberação de acetilcolina, com potência
extraordinária, sendo que dose menor de 10 -12 gramas é letal a camundongos. A toxina
botulínica contem peptidases que clivam proteínas específicas envolvidas na exocitose,
produzindo dessa forma, um bloqueio de longa duração da função sináptica. A intoxicação
causa paralisia parassimpática e motora progressiva, com boca seca, visão turva,
dificuldade para deglutir e posterior paralisia respiratória. O tratamento com a antitoxina só
funciona antes do aparecimento dos sintomas, sendo que depois que a toxina ligou-se aos
seus receptores, sua ação não pode mais ser revertida (RANG; DALE, 2007).
A toxina botulínica tem sido usada no tratamento de espasmo palpebral persistente e
incapacitante. Cunha et al. (1998) relataram o tratamento de espasmo facial unilateral com
toxina botulínica tipo A. Foram 19 pacientes submetidos a 71 aplicações, com índice de
sucesso de 94,4%, com duração média do efeito de 17,7 semanas. A incidência de
complicações foi de 35,2% e dose dependente, todas elas locais, transitórias e de grau leve
a moderado. Já Góes et al. (2010) descreveram um caso de uma paciente com 52 anos,
com espasmos palpebrais progressivos em dois anos de evolução que recebeu cinco
aplicações de toxina botulínica, com resposta apenas as primeiras infiltrações.
Alguns estudos também demonstram o uso da toxina botulínica em glândulas
salivares de pacientes com diagnóstico de esclerose lateral amiotrófica. A aplicação foi
guiada por ultra-sonografia para as glândulas submandibulares e a dose administrada foi de
30U em um ponto, e 20U em cada glândula parótida distribuída em dois pontos. Dos 5
pacientes observados, 4 relataram melhora intensa e nenhum paciente apresentou efeitos
colaterais locais ou sistêmicos (MANRIQUE, 2005).
FÁRMACOS QUE INTENSIFICAM A TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
Fármacos que inibem a colinesterase
Os agentes anticolinesterásicos de ação periférica podem ser divididos em três
grupos principais de acordo com a natureza de sua interação com o sítio ativo, que
determina a duração da sua ação. São classificados como anticolinesterásicos de ação
curta, média e irreversíveis (RANG; DALE, 2007).
Representando os anticolinesterásicos de ação curta, tem-se o edrofônio, que é uma
amônia quaternária colinérgica com ação parassimpatomimética, usada para diagnóstico da
miastenia grave, reversão dos efeitos de agentes bloqueadores não despolarizantes
(vencurônio, pancurônio, atracúrio, galamina e tubocurarina) e, possivelmente para
tratamento de arritmias supraventriculares. É contra indicado em animais com asma
brônquica e obstruções intestinais ou uretrais. Deve ser usado com cautela nas bradicardias
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e bloqueios atrioventriculares, sendo seus principais efeitos adversos o vômito, a diarréia,
sialorréia, broncoespasmo, edema pulmonar, miose, epífora, bradicardia, hipotensão e
tremores musculares (VIANA, 2007).
Os anticolinesterásicos de ação média englobam a neostigmina, a piridostigmina e a
fisostigmina. A neostigmina, na medicina veterinária tem sido usada para diagnóstico da
miastenia, tratamento de atonia (rúmem, intestino e bexiga) e como reversor dos efeitos dos
bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes. Não deve ser indicado em portadores
de peritonite e obstruções mecânicas do trato gastrointestinal ou urinário.
Andrade et al. (2007) relatou o caso de uma cadela da raça pastor alemão com
histórico de fraqueza nos membros torácicos e vômitos frequentes há três meses. Com
base no exame clínico, radiografias e exames laboratoriais, suspeitou-se de miastenia grave
com megaesôfago secundário. Para diagnóstico de miastenia grave foi usado o sulfato de
atropina (0,2mg/Kg, IM) para prevenir efeitos muscarínicos, e após 15 minutos, foi
administrado a neostigmina (2mg, IM). Dez minutos após a administração o animal
apresentou melhora evidente ao caminhar e conseguiu subir os degraus da escada sem
relutância. Efeito que durou cerca de duas horas e quarenta minutos, confirmando a
suspeita de mistenia grave. Foi receitado brometo de piridostigmina 2mg/ Kg a cada 12
horas, associado a prednisona, metoclopramina e omeprazol, todos por via oral. O animal
apresentou melhora para andar, mas os vômitos se intensificaram, e a cadela passou a
apresentar tosse. A proprietária optou pela eutanásia do animal e ao exame necroscópico
revelou severa pneumonia e a dilatação caudal do esôfago.
Existem também os anticolinesterásicos irreversíveis, caracterizados por fosforilar a
colinesterase, inativando-a. Os principais compostos são os organofosforados, o ecotiopato
e o paration (RANG; DALE, 2007).
Os efeitos dos fármacos anticolinesterásicos são resultantes principalmente da
intensificação da transmissão colinérgica nas sinapses colinérgicas autonômicas e na
junção neuromuscular. Os anticolinesterásicos que atravessam a barreira hematoencefálica
(fisiostigmina e organofosforados) também causam efeito sobre o sistema nervoso central.
Os efeitos autonômicos incluem bradicardia, hipotensão, excesso de secreções,
broncoconstrição, hipermotilidade gastrintestinal e redução da pressão intra-ocular.
O tratamento das intoxicações por organofosforados baseia-se principalmente no uso
da atropina, antídoto sintomático e, com menor frequência, das oximas, antídotos
específicos que reativam as colinesterases (CAVALIERE et al. 1996).
Em um experimento com ratos albinos, Cavaliere et al. (1996) utilizaram-se grupos de
ratos albinos (Wistar) intoxicados com o organofosforado paraoxon, com e sem antídotos
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(atropina ou pralidoxima). Verificaram-se nos grupos tratados com paraoxon e paraoxon
mais atropina, necrose de fibras musculares no diafragma, que atingia em determinadas
áreas até 15% das fibras. No grupo tratado com paraoxon mais pralidoxima, a necrose foi
mínima, evidenciando o papel mioprotetor deste último antídoto.
Fármacos que agem sobre a transmissão noradrenérgica
Sabe-se que baseado na ordem de potência dos agonistas e, posteriormente, em
antagonistas seletivos, os receptores adrenérgicos foram classificados em β1, β2, β3 e em,
α1 e α2 (RANG; DALE, 2007). Observe no quadro 2, os principais efeitos da ativação dos
receptores adrenérgicos.
Quadro 2. Principais efeitos da ativação dos receptores adrenérgicos
Receptores Efeitos
α1
Vasoconstrição, relaxamento do músculo liso gastrintestinal, secreção salivar
e glicogenólise hepática
α2
Inibição
as
liberação
noradrenalina
e
de
transmissores
acetilcolina
pelos
(incluindo
nervos
a
liberação
autônomos),
de
agregação
plaquetária, contração do músculo liso vascular, inibição da liberação de
insulina
β1
Aumento da freqüência e força de contração cardíacas
β2
Broncodilatação, vasodilatação, relaxamento da musculatura lisa visceral,
glicogenólise hepática e tremor muscular
β3
Lipólise
FONTE: RANG; DALE, 2007 - MODIFICADO
Agonistas de receptores adrenérgicos
A adrenalina, também denominada de epinefrina é uma catecolamina agonista α e βadrenérgica
indicada
como
vasoconstritora,
broncodilatadora,
hemostática,
para
ressucitação cardíaca e tratamento da anafilaxia (VIANA, 2007). Pode ser indicada ainda
em associação com anestésicos locais para prolongar sua ação (RANG; DALE, 2007). É
contra-indicada em gestantes, portadores de choque não anafilactóide, diabetes,
hipertensão e em fêmeas em trabalho de parto (VIANA, 2007).
A fenilefrina é um simpatomimético α-adrenérgico usado como vasoconstritor,
hipertensor e cardioestimulante, não devendo ser administrado em animais portadores de
hipertensão e taquicardia (VIANA, 2007).
13
A clonidina, α2-adrenérgico tem sido indicada para diagnóstico da deficiência de
hormônio do crescimento em cães e tratamento adjuvante de doenças inflamatórias
intestinais refratárias (VIANA, 2207). Indicada ainda para reduzir a pressão sanguínea e a
intra-ocular (RANG; DALE, 2007).
A dobutamina é um agente ionotrópico análago da dopamina, com ação cardiotônica
para tratamento da insuficiência cardíaca aguda (VIANA, 2007) e choque cardiogênico
(RANG; DALE, 2007).
O salbutamol, a terbutralina, o salmeterol são agonistas β2-adrenérgicos usados
como broncodilatadores no tratamento de asma (RANG; DALE, 2007). Outro fármaco da
classe é o clembuterol, um broncodilatador, relaxante uterino e preventivo de cólicas
abdominais (VIANA, 2007) que tem sido empregado de maneira ilícita, tanto na espécie
humana como na equina. Promove ação anabólica quando administrado cronicamente e em
doses elevadas. Observa-se sua utilização intensa nas academias de fisiculturismo por
indivíduos da espécie humana (KEARNS et al., 2006). Em um estudo com equinos da raça
puro sangue árabe submetidos a atividade física intensa e à administração de clembuterol,
notou-se que o clembuterol não melhorou a capacidade aeróbica dos animais e aumentou
significativamente a frequencia cardíaca e isulinemia (FERRAZ, 2006).
Antagonistas de receptores α-adrenérgicos
Os principais antagonistas dos receptores α-adrenérgicos são a fenoxibenzamina,
fentolamina, prazosina, doxazosina, terazosina, ioimbina, idazoxano e os derivados do
esporão do centeio (ergot), que são a ergotamina e a diidroergotamina.
A fenoxibenzamina é um bloqueador α-adrenérgico indicado para tratamento de
retenção urinária, laminite em estágios iniciais e diarréias secretórias (VIANA, 2007). Foi o
primeiro bloqueador α-adrenérgico empregado em obstruções prostáticas humanas, com
eficiência comprovada em vários estudos. Esta droga age tanto sobre os receptores α1
como α2, e esta ação sobre os receptores α2 aumenta a incidência de efeitos colaterais
vasculares,
observados
em
10%
a
30%
dos
pacientes
(hipotensão,
cansaço,
palpitações). Por outro lado, a meia-vida prolongada deste agente permite sua
administração em doses mais espaçadas, ou seja, 10 mg em uma só tomada diária ou a
cada 48 horas. Outra vantagem potencial da fenoxibenzamina é que, em função do bloqueio
α2, alguns pacientes apresentam melhora significativa dos sintomas irritativos vesicais,
onde predominam estes receptores. Os agentes seletivos α1 exercem sua ação sobre o
músculo liso prostático, interferindo pouco com os receptores adrenérgicos vesicais, que
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são responsáveis pelas manifestações irritativas urinárias nos casos de hiperplasia benigna
prostática (SROUGI, 2012)
A prazozina constitui um bloqueador α-1 seletivo indicado para redução da
resistência uretral em felinos (VIANA, 2007). Chapple et al. (1990) afirmam que por ser um
fármaco sua ação curta, seu uso em humanos deve ser indicado de duas a três vezes ao
dia, o que dificulta sua aceitação clínica. Diferente da prazozina, a terazosina, também
classificada como bloqueador α-1 seletivo, possui ação prolongada, com meia-vida de 12
horas, reduzindo sua administração para apenas uma tomada diária (KAPLAN et al., 1994)
Antagonistas de receptores β-adrenérgicos
O primeiro composto descoberto foi o dicloroisoprenalina, que apresentava potência
reduzida e era um agonista parcial. Em seguida descobriram o propanolol, fármaco mais
potente e puro, que bloqueia β1 e β2. Em seguida desenvolveram o practolol (seletivo para
receptores β-1, porém, devido sua toxicidade, atualmente não é usado), o oxprenolol e
alprenolol (não seletivos e com considerável atividade agonista). Dois fármacos mais
recentes são o carvedilol (não seletivo) e o nebivolol (β1-seletivo), esses últimos eficazes
para o tratamento da insuficiência cardíaca (RANG; DALE, 2007)
Dentre os principais usos clínicos dos antagonistas dos receptores β-adrenérgicos
destacam-se suas indicações cardiovasculares, para tratamento de angina de peito, infarto
do miocárdio, arritmias, insuficiência cardíarca e ainda, para hipertensão (RANG; DALE,
2007).
O timolol, um β bloqueador não seletivo, indicado para tratamento de glaucoma
(RANG; DALE, 2007). Seus efeitos advêm da inibição de receptores β ou da ativação de
receptores α-adrenérgicos no músculo esfíncter da íris. Após instilação tópica sua ação
máxima manifesta-se decorridas de duas a seis horas (WILKIE; LATIMER, 1991). O timolol
é apresentado nas concentrações de 0,25 e 0,5%, devendo ser administrados a intervalos
regulares de oito ou 12 horas. Efeitos colaterais reportados apontam decréscimo
significativo na freqüência cardíaca e na pressão sanguínea em cães (MAEHARA et al.,
2004).
Alguns beta-bloqueadores, como o propanolol e o atenolol tem sido usado para
tratamento em humanos de fobia social, para controle da sintomatologia física em situações
de exposição, porém esses fármacos apenas aliviam os sintomas, mas não mantêm a
doença sobre controle (PINOTTI; FONAI, 2012).
Os principais efeitos adversos dos antagonistas de receptores β-adrenérgicos
resultam da sua capacidade de bloquear esses receptores, são eles: a boncoconstrição
15
(pouco importante quando há ausência de doenças nas vias aéreas), depressão cardíaca,
bradicardia, hipoglicemia, fadiga e extremidades frias (RANG; DALE, 2007).
Fármacos que atuam nas terminações nervosas noradrenérgicas
Alguns fármacos conseguem afetar a síntese, o armazenamento e a liberação de
noradrenalina. A α-metiltirosina e a carbidopa, inibem a tirosina hidroxilase e a dopa
descarboxilase
respectivamente.
A
metildopa
origina
um
falso
transmissor
(metilnoradrenalina) que provoca uma retroalimentação inibitória pré sináptica, sendo esses
os principais agentes que afetam a síntese da noradrenalina (RANG; DALE, 2007)
A reserpina, por sua vez, não inibe a síntese, porém bloqueia o transporte da
noradrenalina para o interior das vesículas sinápticas. Atualmente, a utilização como antihipertensivo se restringe aos países pobres. O fármaco atua bloqueando a capacidade de
captação e armazenamento de aminas nas vesículas transmissoras aminérgicas,
interferindo no mecanismo de captação que depende de magnésio (Mg++) e adenosina
trifosfato. Este efeito ocorre em todo o corpo, levando à depleção de noradrenalina,
dopamina e serotonina em neurônios tanto centrais quanto periféricos. Essa depleção de
neurotransmissores pode causar desde sedação à depressão grave e sintomas
parkinsonianos, estes últimos pela depleção de dopamina. Já o efeito inibidor sobre o
sistema nervoso simpático, causado pela redução da liberação de noradrenalina, promove
vasodilatação, com um efeito anti-hipertensivo e sintomas colinérgicos pela atuação do
sistema nervoso parassimpático, como diarreia, congestão nasal, bradicardia, hipotensão
postural, entre outros (CRAIG; STITZEL, 2005).
Dentre os fármacos que afetam a liberação de noradrenalina, existem aqueles que
bloqueiam os neurônios noradrenérgicos, como a guanetidina , o bretílio, a betanidina e
debrisoquina. Sua atividade bloqueadora inicial é devida ao bloqueio da condução dos
impulsos nas terminações nervosas que seletivamente acumulam o fármaco. Em altas
doses pode causar dano estrutural aos neurônios noradrenérgicos, podendo dessa forma
ser usada experimentalmente como uma neurotoxina seletiva (RANG; DALE, 2007). Mattos
(2005) avaliou o papel do sistema nervoso autônomo sobre a regulação da formação óssea,
para isso usou a guanitidina, com sucesso, para promover a desnervação do sistema
nervoso simpático (simpatectomia).
Aminas simpatomiméticas de ação indireta
Os fármacos mais importantes na categoria de simpatomiméticas são a tiramina,
anfetamina e efedrina. São fármacos estruturalmente relacionados à noradrenalina, que são
16
acumulados pela captura 1 e deslocam a noradrenalina das vesículas, permitindo seu
escape, atuam ainda inibindo a MAO. Provocam, perifericamente, a broncodilatação,
pressão arterial aumentada, vasoconstrição periférica, aumento da freqüência cardíaca, da
força de contração do miocárdio, e inibição da motilidade intestinal. Com exceção da
efedrina, que ainda é algumas vezes usada como descongestionante nasal, esses fármacos
não são mais usados por causa dos seus efeitos simpatomiméticos periféricos (RANG;
DALE, 2007).
Os inibidores da captura de noradrenalina inibem a captura 1 da noradrenalina,
aumentando dessa forma os efeitos da noradrenalina circulante, os principais fármacos
dessa classe são os anti-depressivos tricíclicos, que exercem principal efeito no sistema
nervoso central (RANG; DALE, 2007).
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