Alergenos recombinantes

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I m u n o t e r a p i a
A l e r g E' n i c a
Alergenos
recombinantes:
pontos fortes em 2006
N° 25 - Dezembro de 2006
L. Van Overtvelt (França)
R. Carbonnel (França)
PONTOS IMPORTANTES
Zoom sobre a EAACI
DOSSIER CLÍNICO
Dessensibilização sublingual
em pediatria
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Stalia 14/12/06 17/12/06
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Caros Colegas,
Já não é segredo para ninguém: as
doenças alérgicas começam muito cedo
na vida, em muitos casos logo na
infância. Ficou claro durante a última
década que, embora uma percentagem
significativa de crianças afectadas possa
evoluir para uma situação de remissão ou
tolerância sem intervenção médica, um
número considerável poderá continuar
um percurso atópico e acabar por ter
sintomas crónicos persistentes, que
deverão afectá-los ao longo de toda a
sua vida.
Os alergologistas pediátricos têm
responsabilidades específicas: precisam
de identificar o problema, o mais cedo
possível na vida; precisam de encarar
uma intervenção imediata, capaz não só
de reduzir os sintomas, mas também de
modular o resultado, a longo prazo, da
doença atópica. Além disso, têm também
de ter em conta as mais recentes
estratégias da intervenção primária.
No último congresso da EAACI, que é
amplamente coberto nesta edição, foram
referidos novos dados de extrema
importância. É óbvio que o progresso da
investigação alergológica deverá abrir
novas e amplas vias para uma
intervenção prematura, facto que deverá
justificar as nossas esperanças e as
esperanças dos nossos doentes, quer
sejam jovens ou idosos.
Pr. Ulrich Wahn, Alemanha
Índice
TÓPICOS
4
Zoom sobre a EAACI
DOSSIER CIENTÍFICO
Alergenos Recombinantes: pontos fortes
em 2006
7
Dos extractos naturais às vacinas de recombinantes
Dr. L. Van Overtvelt (França)
Alergenos recombinantes: novas ferramentas
biológicas
R. Carbonnel (França)
DOSSIER
CLÍNICO
Dessensibilização sublingual em pediatria
12
Prof. C.P. Bauer (Alemanha)
SOBRE
O PACIENTE
Escutar os pacientes e as suas famílias
14
“Serviço de Informação sobre Asma e Alergias”
C. Rolland (França)
FORUM
16
A posição da ITSL no tratamento da
rinite alérgica
Pr. T. Zuberbier (Alemanha)
REVISTA
DE IMPRENSA
EXPRESSionS
18
Departamento de comunicação de Stallergenes
Director de publicação: Christophe Bourdon. Editores-Chefes: Michèle Lhéritier-Barrand,
Lise Lemonnier. Editor-Chefe Adjunto: Chantal Didiot. Quadro editorial: Victor Alvà,
Olivier de Beaumont, Riad Fadel, Franco Frati, Michèle Lhéritier-Barrand, Philippe Moingeon,
Paola Puccinelli, François Saint-Martin, Jochen Sieber, Thao Tran Xuan. Produzido por: Ektopic.
Gestores de edição: Christiane Mura, Arielle le Masne. Subeditores: Catherine Huzer,
Estelle Pasquier. Fotografias: Laurent/BSIP, GOODSHOOT/JupiterImages (página 1), DR (páginas 5-1015), Stallergenes (páginas 4-7-9-13-16-17).
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Zoom
sobre
o o
Um olhar
sobre
congresso da EAACI
(Viena, Áustria, 10-14 de Junho 2006)
Este ano, o congresso da EAACI (European Academy of
Allergology and Clinical Immunology – Academia Europeia
de Alergologia e Imunologia Clínica) realizou-se sob os
auspícios dos avanços da investigação, tal como ilustrado
pelo título desta 25.ª edição: “Investigação básica no campo
das alergias e da imunologia clínica – um pré-requisito para
a melhoria dos cuidados”.
Congresso de 2006 da EAACI
merece destaque devido ao manancial de notícias em matéria de epidemiologia. Na verdade, foram
apresentados os novos resultados decorrentes
do estudo ISAAC de Fase III, em que se colocou a tónica na evolução contínua da incidência e prevalência das doenças alérgicas. Estas
apresentações foram também a ocasião adequada para debates enriquecedores à volta
da hipótese higienista: aparentemente, a redução das doenças infecciosas coincide com
um aumento da prevalência da asma.
Os avanços terapêuticos recentes, relativos
sobretudo à imunoterapia sublingual, foram
objecto de muitas palestras. A prevenção das
O
alergias foi igualmente debatida, tendo-se
atribuído um papel especial à amamentação
na prevenção secundária.
Não obstante, sobreveio uma controvérsia
referente à prevenção terciária da alergia aos
ácaros, com discussões animadas à volta do
rácio custo/eficácia de uma evicção total e
efectiva dos ácaros do pó.
A evolução das alergias
A abertura do encontro foi dedicada à evolução da especialização desde que, há cem anos, o pediatra
austríaco, Clemens von Pirquet, introduziu o termo “alergia”.
O Professor Johansson (Suécia) descreveu os progressos consideráveis ocorridos no estudo das
alergias durante o século XX, com incidência particular no papel fundamental desempenhado pela
IgE, na extrema diversidade dos alergenos potencialmente implicados e na compreensão das
interacções celulares complexas, características das manifestações alérgicas. Mais recentemente,
estes últimos anos foram marcados por avanços terapêuticos importantes, como os novos métodos
de imunomodulação da resposta da IgE, o desenvolvimento dos alergenos recombinantes, o uso de
anticorpos monoclonais anti-IgE e a acção nos receptores de alta afinidade da IgE.
Para o Professor Valovirta (Finlândia), as repercussões das alergias na qualidade de vida,
especialmente da rinite alérgica, o papel desempenhado pelo paciente na gestão do próprio
tratamento e os problemas sociais relacionados com as alergias são os principais desafios a abordar
pelos alergologistas europeus no futuro próximo.
Johansson SGO, Valovirta E. The Evolution of allergy. [Sessão plenária 1]
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A dermatite
alérgica de
contacto na
criança: não é
tão rara assim!
Uma equipa de dermatologistas eslovenos
estudou a prevalência das alergias de
contacto nas crianças, bem como os
principais alergenos envolvidos, numa
população de 97 crianças, com idades
compreendidas entre os 0 e os 12 anos
de idade. Os resultados foram
comparados com os de um grupo de
adultos (n = 3.440).
Os testes com pensos foram positivos
para 40,2% destas crianças (64,1% no
caso das raparigas) com suspeita de
dermatite alérgica de contacto, versus
43,9% de adultos. Os alergenos envolvidos
com mais frequência incluíram níquel (12),
perfume (mistura de fragrâncias) (10), cobalto (9),
lanolina (7) e látex (mistura de mercapto) (5). Os
sintomas cutâneos localizaram-se, regra geral, nas
mãos (30,7%) e nos pés (23,1%). Neste estudo, a
dermatite atópica não pareceu constituir um factor
de risco para a dermatite alérgica de contacto.
Concluindo, a alergia de contacto é uma causa
mais frequente de dermatite em crianças do
que se poderia supor: a sua prevalência é
comparável à observada nos adultos.
Uma das hipóteses avançadas pelos autores é que,
nos dias de hoje, as crianças estão mais expostas
a alergenos variados devido, por exemplo, a uma
maior higiene e a novos padrões estéticos.
Lunder T et al. Epidemiology of contact allergy in children.
[Abstract 1421]
Primeiros resultados do estudo
ISAAC III
A terceira fase do programa de investigação epidemiológica ISAAC (International
Study of Asthma e Allergies in Childhood – Estudo Internacional da Asma e Alergias
na Infância) foi levada a cabo em 2002 e 2003.Teve por objectivo principal evidenciar
a evolução da epidemiologia da asma, das alergias e da rinoconjuntivite em comparação com a Fase I do estudo, o que corresponde a uma média de 7 anos de avaliação. O ISAAC III recolheu dados de 193.404 crianças, com idades compreendidas
entre os 6 e os 7 anos (66 centros em 37 países), e em 304.679 adolescentes, entre
os 13 e os 14 anos de idade (106 centros em 56 países).
Na maior parte dos centros de investigação, a evolução da prevalência é de, pelo
menos, um desvio padrão para, pelo menos, uma das doenças. Os aumentos da prevalência são duas vezes mais frequentes do que as reduções, sendo observados
mais frequentemente na faixa etária dos 6 aos 7 anos do que em adolescentes.
Os aumentos mais notados estão relacionados com o eczema nas crianças mais
pequenas e com a rinoconjuntivite alérgica em todas as faixas etárias.
Uma excepção reconfortante é representada pelos sintomas da
asma nos adolescentes, nos quais se observa mais vezes
reduções do que aumentos, pelo menos nos centros com os
níveis de prevalência mais altos.
A heterogeneidade dos resultados consoante os países e as diferentes regiões do mundo
é um sinal do envolvimento de múltiplos factores na epidemiologia
das doenças alérgicas na
criança.
Asher M et al; ISAAC Phase Three Study
Group. Worldwide time trends in the
prevalence of symptoms of asthma, allergic
rhinoconjunctivitis, and eczema
in childhood: ISAAC Phases
One and Three repeat
multicountry crosssectional surveys. Lancet
2006; 368: 733-43.
Rinite alérgica: a ITSL melhora a qualidade de vida
O impacto da rinite alérgica na qualidade de vida (QdV) pode ser considerável. Como tal, é fundamental ser possível avaliar a
eficácia dos tratamentos disponíveis neste parâmetro. Este estudo italiano envolveu 452 pacientes com rinite alérgica. Os alergenos principais foram os ácaros do pó (208 pacientes) e os pólenes das gramíneas (196 pacientes) ou pólenes de Parietária (104 pacientes). As repercussões da rinite na qualidade de vida foram determinadas por meio de um questionário específico, o RQLQ
(Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire – Questionário acerca da Qualidade de Vida com Rinoconjuntivite), e o estado clínico por meio da auto-avaliação dos pacientes, numa escala visual analógica (EVA), de 0 (muito mau) a 10 (excelente). Estes dois
parâmetros foram avaliados antes e depois de um ano de imunoterapia sublingual (ITSL) (fase de iniciação de 11 dias seguida por
300 IR x 3/semana).
Antes do tratamento, o nível da QdV era idêntico no caso dos três alergenos principais. A deterioração média da QdV, avaliada pelo
RQLQ, diminuiu de 2,93 ± 1,04 antes da ITSL para 1,50 ± 0,98 depois da ITSL, o que representa uma melhoria significativa (p < 0,001).
Na EVA, as classificações obtidas corresponderam, respectivamente, a 4,47 ± 2,11 e 6,92 ± 1,64 (p < 0,001).
A ITSL administrada em doses altas proporciona uma melhoria significativa da QdV nos pacientes com rinite alérgica.
Amoroso S et al. Quality of life in allergic rhinitis and impact of high dose sublingual immunotherapy. [Abstract 1399]
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Probióticos e imunidade
Foram incluídas neste estudo treze crianças com dermatite atópica e
alergias alimentares, a receber probióticos (n = 7) ou um placebo
(n = 6) ao longo de 3 meses.
Os resultados in vitro (estimulação por extracto de amendoim cru)
vieram demonstrar que a adição de probióticos a culturas de células
sanguíneas mononucleares induz um aumento da proliferação celular
e da produção do interferão-γ, da IL-10 e do TNF-α. Após a
administração oral de probióticos, a proliferação celular sofre
igualmente um aumento in vitro ao passo que a produção de IgE
diminui. Não obstante, ex vivo, observa-se uma redução da produção
do interferão-γ, da IL-10 e do TNF-α. As classificações de gravidade
da dermatite atópica e o grau de sensibilização a esta doença (IgE
específica e testes cutâneos por picada) permanecem inalterados.
Logo, apesar de apelarem a uma certa prudência aquando da
extrapolação dos resultados obtidos in vitro para in vivo, estes
resultados mostram, ainda assim, que os probióticos podem ter um
potencial efeito imunomodulador in vivo.
van Hoffen et al. Differences in the immunomodulatory potential of probiotics in vitro versus ex vivo upon
oral administration in children with atopic dermatitis and food allergy. [Abstract 300]
Eficácia e tolerância da ITSL no
protocolo co-sazonal ultra-rápido
O estudo multicêntrico alemão ECRIT (Efficacy of Coseasonal Rush sublingual Immunotherapy in patients with allergic rhinoconjunctivitis to grass
pollen – Eficácia da Imunoterapia Sublingual CoSazonal Rápida em pacientes com rinoconjuntivite alérgica ao pólen das gramíneas) teve por propósito a avaliação, em larga escala, da eficácia e tolerância da imunoterapia
sublingual (ITSL) administrada no decorrer da estação dos pólenes para o
tratamento da rinoconjuntivite alérgica. Os resultados foram obtidos na primeira estação de tratamento com 173 pacientes. A ITSL foi administrada após
uma fase de titulação de 60 minutos (30-90-150-300 IR), com uma dose 300
IR por dia, ao longo da estação inteira do pólen (duração média do tratamento:
87,7 dias [21 500 IR]). Em comparação com o estado inicial, a classificação
combinada (sintomas e tratamentos de recurso) aumentou 8,9% no grupo do
placebo e diminuiu 28,2% no grupo da ITSL (p = 0,033). Não se observou qualquer reacção anafiláctica ou sistémica grave durante o tratamento. Do
mesmo modo, não se constatou a existência de qualquer diferença em termos de incidência dos efeitos adversos entre os grupos do placebo e da ITSL.
Este estudo, realizado numa grande coorte de pacientes, vem mostrar que
a ITSL, com uma titulação ultra-rápida, é eficaz logo na primeira estação
do tratamento, além de ser bem tolerada. Constitui, pois, uma opção terapêutica interessante para os pacientes com rinoconjuntivite alérgica.
Ott H et al. ECRIT-study : safety and efficacy of coseasonal SLIT in patients with grass pollen allergy.
[Abstract 1685]
6
Rumo à
produção do
recombinante
Der p 1
No caso da alergia a ácaros do
pó doméstico, a imunoterapia
usa, actualmente, extractos
biológicos complexos. Para abrir
caminho para uma nova
geração de tratamentos que
empreguem alergenos
recombinantes, uma equipa
franco-alemã interessou-se pela
produção do principal alergeno,
o Dermatophagoides
pteronyssinus (Der p 1), pelas
plantas do tabaco.
Assim, foi possível expressar
várias formas do Der p 1
(glicosiladas ou não, com ou
sem actividade da cisteína
protease, com ou sem
propéptido) em folhas de
tabaco. A configuração, a
capacidade de ligação da IgE
e a indução da proliferação das
células linfóides das moléculas
recombinantes do Der p 1 assim
obtidas são, pois, comparáveis
às da molécula nativa.
Esta técnica de produção
económica pode estar na
origem dos alergenos
recombinantes em
configuração nativa, a utilizar
para propósitos de diagnóstico
ou terapêutica.
Burtin D et al. Expression of the house dust mite
major allergen Der p 1 in tobacco-plants.
[Abstract 193]
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DOSSIER CIENTiFICO
Os alergenos recombinantes:
pontos fortes em 2006
Até à data foram identificados e caracterizados mais de 500 alergenos, graças às técnicas da
biologia molecular (clonagem e sequenciação). Passou assim a ser possível substituir os
extractos biológicos naturais por alergenos recombinantes, produzidos pela engenharia
genética, e que podem ser utilizados para fins diagnósticos e terapêuticos.
Dos extractos naturais às vacinas
recombinantes
A produção de alergenos
recombinantes, pela aplicação de
técnicas de biotecnologia, abre o
caminho a novas terapêuticas de
dessensibilização.
imunoterapia específica (ITE) é o
único tratamento curativo específico das alergias mediadas pela
IgE (tipo I). Este método tem provado ser particularmente benéfico na rinite
alérgica, na asma ligeira a moderada e na
hipersensibilidade aos venenos de himenópteros.
A
Os extractos naturais são
misturas proteicas complexas
Actualmente, a ITE consiste na administração, por via subcutânea ou sublingual, de
extractos solúveis, preparados a partir de
uma fonte natural de alergenos (culturas de
ácaros, pólenes, fungos epitélios de animais, etc). Estes extractos alergénicos são
efectivamente misturas proteicas complexas,
constituídas, por um lado, por alergenos
principais e secundários e, por outro, por
componentes biologicamente inactivos,
como outras proteínas, glicoproteínas e
hidratos de carbono.
Esta heterogeneidade exige a implementação de processos de standardização específicos, por forma a assegurar uniformidade
entre os vários lotes de produto.
A standardização baseia-se principalmente
na medição da capacidade global do
extracto para se ligar às IgE
(ou seja, na sua actividade
alergénica total). Hoje em
dia, são utilizadas novas tecnologias (SELDI-TOF, electroforese com gel a 2D e PF2D)
para obter um perfil exacto
das proteínas presentes no
extracto. No entanto, estes
métodos não são quantitativos e, por conseguinte, não
podem ser utilizados como
base para a calibração ou o
controlo de qualidade dos
lotes farmacêuticos [1].
Principais
características dos
alergenos
recombinantes
Propriedades
Contributo dos alergenos
recombinantes para as terapêuticas
alergológicas do futuro
Um estudo multicêntrico europeu, que utilizou a via
subcutânea, demonstrou pela primeira vez que os
alergenos recombinantes (e mais particularmente o
Bet v 1) eram tão eficazes como os alergenos naturais
[2]. Estão actualmente em curso ensaios clínicos com
o comprimido sublingual de Bet v 1.
Futuramente, a optimização do adjuvante e da fórmula
deverão permitir uma melhoria apreciável do tratamento
das alergias respiratórias. É com base neste conceito
que estão a ser desenvolvidos os “Enhanced Allergens”,
que têm como objectivo definir o protótipo de uma
terapêutica sublingual recombinante.
Comparativamente aos
extractos alergénicos, os
alergenos recombinantes
apresentam muitas vantagens [1]:
- perfeitamente caracterizados ao nível
molecular e imunoquímico;
- altamente purificados;
- fáceis de standardizar;
- permitem um diagnóstico e um tratamento
mais precisos.
Selvagens ou hipoalergénicos?
Os alergenos recombinantes conhecidos
sob a designação de “tipo selvagem” são
produzidos para mimar os alergenos naturais nos seus mais ínfimos pormenores. O
As vantagens
dos alergenos
recombinantes
são expressas
em termos de
pureza,
replicabilidade,
traçabilidade e
rendimento.
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DOSSIER CIENTiFICO
Na ITSL, a
estratégia
baseia-se na
utilização de
alergenos
recombinantes
numa
conformação
nativa, afim de
facilitar o seu
reconhecimento
e a captura pelas
células
dendríticas do
tipo Langerhans
existentes na
mucosa da boca.
termo “selvagem” é utilizado por oposição
ao termo “hipoalergénico”, que caracteriza
os alergenos modificados, por mutagénese
dirigida ou alteração da estrutura tridimensional, afim de reduzir a sua capacidade de
ligação às IgE.
Teoricamente, as formas hipoalergénicas
deveriam levar à produção de vacinas subcutâneas mais seguras, embora o seu interesse na imunoterapia sublingual (ITSL) se
mantenha mal definido. De facto, a apresentação dos alergenos recombinantes na
sua configuração natural parece preferível,
na medida em que, por um lado, existem
poucos mastócitos ao nível da mucosa
sublingual e, por outro, o reconhecimento
pelas IgE permite atingir as células dendríticas do tipo Langerhans FcεRI+, capazes de
produzir TGF-ß e IL-10 [3].
Métodos de produção
A partir de uma fonte de alergenos, o ARN
mensageiro (ARNm) é isolado e utilizado
como matriz para a síntese do ADN complementar (ADNc) ( Figura 1 ). A etapa
seguinte é a ampliação através da técnica da
reacção da cadeia de polimerase PCR (polymerase chain reaction) do gene codificado
para o alergeno identificado (lista disponível
em www.allergome.org). O gene que interessa é depois inserido num vector adequado, geralmente um plasmídeo, afim de
facilitar a sua expressão num organismo
hospedeiro.
Os diversos sistemas
hospedeiros
Os sistemas de expressão procariota, como
as bactérias (Escherichia coli) produzem
proteínas recombinantes, sem qualquer modificação pós-traducional. É assim possível
obter, na maioria dos casos, alergenos cuja
reactividade é comparável à da forma nativa,
de um modo pouco dispendioso, simples e
rápido. No entanto, quando é necessária uma
determinada conformação espacial ou modificações pós-traducionais – como é o caso da
glicosilação – pode ser utilizado um sistema
de expressão eucariota, como as leveduras
(Pichia pastoris, Saccharomyces cerevisiae), os Baculovirus de insectos, e diversas
espécies vegetais, como o tabaco Nicotiana
tabacum ou a cevada. Todavia, estes sistemas não induzem necessariamente uma glicosilação idêntica à da glicoproteína nativa.
A escolha do sistema de expressão depende
portanto da natureza da proteína a exprimir e
da sua utilização posterior.
8
Purificação
No final do processo de fermentação e indução da expressão do gene, a proteína
recombinante é purificada através da aplicação de métodos cromatográficos adequados. Os níveis de caracterização e
standardização obtidos com os alergenos
recombinantes serão, teoricamente, muito
mais elevados do que aqueles que podem
ser obtidos com extractos alergénicos:
homologia, pureza, concentração alergénica, actividade e potenciais níveis de contaminação.
Adjuvantes e galénicos
As proteínas altamente purificadas ou
recombinantes são pouco imunogénicas,
razão porque é necessário um adjuvante
para induzir a resposta imune adequada
através de um co-sinal que é enviado às
células imunes [1, 4].
Em latim, 'adjuvare' significa “ajudar”; assim,
um adjuvante pode ser definido como qualquer molécula biológica ou sintética que
contribui para modular a resposta imune,
quando combinada com um antigene.
O interesse dos adjuvantes
O uso de adjuvantes tem diversos objectivos:
- aumentar a eficácia da vacina;
- permitir a redução das doses com manutenção da eficácia;
- simplificar a administração.
Qual o adjuvante a escolher?
O papel das células T reguladoras e das
citoquinas imunosupressoras (IL-10 e TGF-ß),
como mediadoras da ITE e da resposta
imune normal aos alergenos, está bem estabelecido [5].
É por isso que os adjuvantes capazes de
induzir células dendríticas tolerogénicas e/ou
linfócitos T reguladores poderiam ser bons
candidatos [1, 4]. Os modelos humanos (cocultura de células dendríticas derivadas de
monócitos e de linfócitos T) e os modelos animais (ratinhos Balb/C sensibilizados com
albumina do ovo) foram preparados para a
selecção de candidatos adjuvantes (Figura 2).
Os resultados do nosso trabalho sugerem
que a combinação de 1α,25-di-hidroxivitamina D3 e dexametasona ou bactérias lácticas, como a Lactobacillus plantarum, pode
induzir uma forte produção de IL-10 pelas
células T humanas e aumentar a eficácia
da ITSL nos ratinhos sensibilizados, após a
administração de albumina do ovo.
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Figura 1: Principais fases da produção de alergenos
recombinantes
Formas galénicas
As formas galénicas inovadoras, como comprimidos, biopelículas ou pós mucoadesivos podem também ser utilizadas para
aumentar o tempo de contacto com a mucosa
sublingual e tornar mais fácil atingir as células dendríticas locais [1, 4]. O nosso trabalho demonstrou que a forma mucoadesiva
da albumina do ovo aumenta a eficácia da
ITSL nos ratinhos sensibilizados com esta
substância.
Fontes de alergenos
Purificação de ARNm
Transcrição reversa de ADNc
Sonda = iniciador
de oligo-nucleótido
Dr. L. Van Overtvelt
Antony (França)
Amplificação do gene de interesse por PCR
Vectores
Conclusão
A produção de alergenos recombinantes abre o caminho ao desenvolvimento
de testes de diagnóstico e a novas terapêuticas de dessensibilização.
Os alergenos recombinantes estão já
disponíveis in vitro para a realização
de testes diagnósticos e são uma boa
ajuda para os pacientes que necessitam
de várias sensibilizações, ao mesmo
tempo que permitem uma melhor identificação das alergias cruzadas e uma
orientação mais correcta da ITE. Podem
ainda ser utilizados futuramente para
testes de diagnóstico in vivo: cutâneos
e de provocação.
Os tratamentos com base nos alergenos
recombinantes irão certamente constituir um passo em frente no tratamento
das doenças alérgicas nos anos mais
próximos.
Inserção no vector (clonagem)
Vectores de recombinante
Transformação do hospedeiro
P. pastoris
E. coli
Produção, selecção e
purificação dos transformantes
Proteína de interesse do recombinante
Figure 2: Selecção de candidatos a adjuvantes
IL-12R
Modelo humano in vitro
CD4+
Tbet
IFN-γ
Th1
Adjuvantes
iDC
1- Moingeon P. Sublingual immunotherapy: from biological
extracts to recombinant allergens. Allergy 2006; 61
(Suppl. 81): 15-9.
2- Pauli G, Mallin H, Rak S et al. Clinical efficacy of
subcutaneous immunotherapy in birch pollen allergic
patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled
study with recombinant Bet v 1 versus natural Bet v 1 or
standardized birch extract. XXVe EAACI, Vienna, 10-14
junho 2006 [Abstract 83].
3- Novak N. Targeting dendritic cells in allergen
immunotherapy. Immunol Allergy Clin North Am 2006;
26: 307-19.
4- Mascarell L, Van Overtvelt L, Moingeon P. Novel ways for
immune intervention in immunotherapy: Mucosal allergy
vaccines. Immunol Allergy Clin North Am 2006; 26: 283306.
5- Moingeon P, Batard T, Fadel R, Frati F, Sieber J,
Van Overtvelt L. Immune mechanisms of allergen-specific
sublingual immunotherapy. Allergy 2006; 61: 151-65.
DC
+
24 h
CD4+
Th0 naif
CD4+
7 días
Th2
GATA 3
IL-4
ICOS
DC imaturo
DC modulado
CD4+
Treg
Análise do fenotipo e da
produção de citoquinas
Foxp3
TGFβ
IL-10
Análise de expressão de genes
Modelo de murino in vivo
Análise da função
respiratória,
da resposta humoral
e celular e da
inflamação
0 14
i.p.
OVA+Alum
21 22 23 24 25
Aerosol
OVA
Sensibilização
28
88
93
Terapêutica sublingual
Sacrifício
2 x semana durante 2 meses
OVA +/- adjuvante ou formulação
Dessensibilização
9
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DOSSIER CIENTiFICO
Alergenos recombinantes: novas
ferramentas biológicas
Atendendo às suas características, sobretudo
no que se refere à sua pureza, os alergenos
recombinantes são considerados ferramentas
de grande utilidade para o estudo dos
extractos alergénicos, o diagnóstico, etiologia
e tratamento das doenças alérgicas.
m alergeno recombinante é uma
molécula produzida com técnicas
biotecnológicas que tornam possível
a identificação e posteriormente a
reprodução de proteínas específicas a partir
de um extracto alergénico. A maior parte dos
alergenos recombinantes existentes são expressos com Escherichia coli, além de que são
geralmente comparáveis às moléculas nativas,
quer do ponto de vista estrutural, quer da respectiva sequência de aminoácidos.
A sua designação foi estabelecida em
conformidade com a nomenclatura oficial
(www.allergen.org) e estão agrupados de acordo
com as respectivas funções bioquímicas. Assim,
encontramos grupos de proteínas estruturais,
proteínas reguladoras, proteínas de reserva,
proteínas PR (relacionadas com a patogénese),
etc.
U
Comprender melhor a epidemiologia
das alergias
Testes in vitro com alergenos recombinantes
permitem o estudo de fenómenos complexos,
designadamente diferenças na reactividade
Determinar os perfis de reactividade
e analisar as reacções cruzadas
Os alergenos recombinantes abrem um novo
campo de investigação e fornecem, desde
logo, informações anteriormente inacessíveis. É
este, por exemplo, o caso quando, num quadro
Os alergenos da bétula
Alergeno
rBet v 1
rBet v 2
rBet v 3
rBet v 4
rBet v 6
rBet v 7
Peso molecular
17kDa
15kDa
23kDa
8kDa
34kDa
18kDa
Sim
Sim
Não
Sim
Sim
Não
PR-10
Profilina
CBPPolcalcina
Polcalcina
Isoflavona
reductasa
Ciclofilina
Pólenes de árvores:
Ordem das fagáceas,
carvalho, castanheiro
Alimentos de origem
vegetal: cenouras,
aipo, maçãs, peras,
cerejas, avelãs, etc.
Muitos
pólenes e
alimentos
de origem
vegetal
Só pólenes
Alimentos de
origem vegetal:
peras,
pêssegos,
laranjas,
líchias,
curgetes,
cenouras
ImunoCAP
disponível
Nome
Reacções
cruzadas
10
clínica, de acordo com a geografia e a existência
de reacções cruzadas entre fontes alergénicas
aparentemente distantes.
Mais concretamente, a possibilidade oferecida
pelos doseamentos de IgE específicos dos alergenos recombinantes, para evidenciar perfis
de sensibilização, permitiu explicar por que
razão, no Norte da Europa, os sintomas característicos da alergia a certos frutos e vegetais se
manifestam muitas vezes através de síndromas orais, enquanto que os pacientes do Sul da
Europa apresentam mais frequentemente sintomas de etiologia sistémica. Efectivamente, o
estudo destes perfis demonstra que a sensibilização ao Bet v 1 (principal alergeno da bétula)
é dominante no Norte da Europa, dirigindo a sensibilização para a reactividade aos homólogos
desta proteína também presente noutras espécies, enquanto que, nas regiões mediterrânicas,
são mais dominantes as sensibilizações às LTP
(proteínas de transferência de lípidos), o que leva
à predominância de verdadeiras alergias alimentares.
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Glossário
de alergia ao pólen de bétula, se abre a possibilidade de
especificar a(s) molécula(s) responsável(eis) pelos sintomas
alérgicos (Quadro da página 10).
Dão ainda a possibilidade de, quando as espécies vegetais são taxonomicamente próximas e polinizam durante o
mesmo período, determinar qual é a fonte alergénica realmente responsável pelos sintomas. Em breve, utilizando uma
análise dos alergenos recombinantes, será possível compreender quais as proteínas capazes de induzir reactividade
clínica e quais as responsáveis pelas reacções cruzadas,
a fim de deduzir as fases a implementer para um melhor tratamento do paciente. No entanto, é já possível, utilizando
doseamentos de IgE específicos para os alergenos recombinantes, para complementar as medidas tradicionais, obter
perfis de reactividade que possibilitem compreender a etiologia das reacções e analisar as interacções potentialmente
heteroespecíficas.
Também já é possível determinar o perfil de sensibilização
antes de um tratamento por imunoterapia específica, a fim
de avaliar se as reacções alérgicas do paciente são ou não
causadas por sensibilização ao principal alergeno de uma
fonte alergénica (por exemplo Bet v 1 no pólen de bétula).
Neste caso, o paciente é efectivamente susceptível de responder melhor à imunoterapia, uma vez que os extractos
contêm percentagens elevadas e controladas do principal
alergeno.
Aumentar a sensibilidade dos testes de
diagnóstico
Finalmente, os alergenos recombinantes também são actualmente utilizados para aumentar a sensibilidade dos testes
in vitro. Em alguns casos, quando a extracção não permite
representar em quantidade suficiente um componente alergénico específico, adicionando ao extracto esta proteína
específica, obtida por recombinação genética, permite
aumentar a sensibilidade clínica. A melhoria do látex através da adição do alergeno recombinante rHev b 5, ou,
mais recentemente, o processo de melhoria da avelã, enriquecida em rCor a 1, são exemplos concretos da utilização
dos alergenos recombinantes.
R. Carbonnel
Medical business and development, Phadia,
St Quentin en Yvelines (França)
Conclusão
Foi há 10 anos que foi apresentado o primeiro alergeno
recombinante sobre o ImmunoCAP®. Desde então,
foram realizados alguns estudos in vitro, estando actualmente disponíveis mais de 30 alergenos recombinantes.
Os nossos cientistas prosseguem as suas investigações,
estudando o impacto clínico e explorando novas vias
para uma melhor utilização destas novas ferramentas.
Estamos convictos de que os alergenos recombinantes não são apenas elementos importantes de investigação, como têm também aplicações correntes para
o diagnóstico in vitro das manifestações alérgicas, o que
representa um benefício para os alergologistas e os
seus pacientes.
● Alergenos principais/secundários
Dentro de cada fonte de alergenos (pólenes, alimentos, etc),
podemos distinguir:
- alergenos principais, contra os quais pelo menos 50% dos
indivíduos sensibilizados com a substância desenvolveram
anticorpos IgE específicos detectáveis no soro.
Exemplo: O Bet v 1 é o principal alergeno do polen de bétula
- alergenos secundários, que atingem menos de 50% dos
indivíduos.
● Citoquinas
São proteínas solúveis que transmitem mensagens entre as
células e que actuam como mediadores intercelulares ao
ligarem-se a receptores específicos nas células-alvo. As
citoquinas incluem as linfoquinas, monoquinas, interleuquinas e
interferões.
● Dessensibilização, imunoterapia
específica, vacinoterapia alergénica
Termos sinónimos, todos eles correspondentes ao mesmo
tratamento que actua directamente ao nível dos linfócitos T,
através da reorientação da resposta imunológica do paciente
alérgico.
● IL-10
A Interleuquina-10 é uma citoquina que diminui a resposta
pró-inflamatória.
● Mutagénese dirigida
Introdução de mutações no ADN para induzir a modificação
dirigida dos amino-ácidos na sequência de uma proteína.
● Plasmídeo
Pequeno fragmento circular de ADN extracromossómico, capaz
de replicar de forma autónoma na célula de origem e na célula
hospedeira. Os plasmídeos são o principal veículo de inserção
para novas informações genéticas nos microrganismos ou nas
plantas.
● SELDI-TOF
A espectrometria de massa do tipo SELDI-TOF (Surface
Enhanced Laser Desorption Ionisation – Time Of Flight)
distingue-se dos outros tipos de espectrometria de massa pela
possibilidade de reter selectivamente as proteínas de uma
amostra em superficies químicas diversas.
● PF2D
Sistema de fraccionamento bidimensional.
● TGF-ß
O Transforming Growth Factor-beta (Factor beta de crescimento
e transformação) é uma citoquina com efeitos pleiotrópicos.
Inibe, em especial, a proliferação de células linfóides e tem um
efeito imunosupressor.
● Traçabilidade
É a possibilidade de seguir ou acompanhar um produto nas
várias fases da sua produção, transformação e marketing.
11
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`
Dossier CLiNICO
Dessensibilização
sublingual em pediatria:
experiência de mais de 10 anos
A imunoterapia sublingual (ITSL) é uma opção terapêutica que
pode ser administrada a partir dos 5 anos de idade, nos casos
de rinite alérgica ou de asma ligeira a moderada devidamente
controlada.
esde o desenvolvimento da imunoterapia subcutânea específica (ITSC)
que têm vindo a ser testadas outras
formas de tratamento, em especial a
administração oral de alergenos, com vista a
melhorar e facilitar o tratamento dos doentes
alérgicos. Entre essas formas de tratamento, a
administração sublingual revelou-se particularmente interessante e superior à via digestiva,
em termos de resposta imunológica e de eficácia. A ITSL consiste em depositar algumas
gotas de alergenos debaixo da lingua e em
mantê-las durante dois ou três minutos, a fim de
permitir a absorção do fármaco pela mucosa
oral. Nas crianças, a imunoterapia sublingual
é utilizada há cerca de dez anos.
D
Durante
a ITSL,
o alergeno
actua sobre
as células
dendríticas
da mucosa
oral,
estimulando
a produção
de linfócitos
Treg.
12
A ITSL contribui para o reequilíbrio
Th1/Th2
A ITSL permite tratar as alergias dependentes
da IgE. O aumento da produção de IgE, que
está na origem destas alergias, está relacionado
com um certo desequilíbrio a favor dos linfócitos Th2 sobre os linfócitos Th1. A regulação do
equilíbrio entre Th1/Th2 é efectuada pelos linfócitos de regulação T (Treg), cuja actividade
é reduzida nos indivíduos atópicos.
A ITSL induz uma captação do alergeno pelas
células dendríticas da mucosa sublingual, induzindo por sua vez uma estimulação dos linfócitos Treg. Esta estimulação resulta numa
multiplicação das células Treg e numa maior
produção de citoquinas, como a interleuquina-10
(IL-10), que induz a síntese da IgG4 e uma
redução da produção de IgE através do
aumento relativo da população de Th1. Estes
fenómenos contribuem para restabelecer o
equilíbrio Th1/Th2 [1].
Indicações e efeitos a longo prazo
da ITSL nas crianças
A eficácia da ITSL no tratamento da rinoconjuntivite alérgica e da asma ligeira a moderada controlada está agora comprovada nas
crianças [2].
Os dados recolhidos ao longo de mais de dez
anos em crianças asmáticas ou alérgicas aos
ácaros têm demonstrado uma eficácia comprovada, que se mantém ao longo do período de tratamento e perdura após o final do mesmo [3]. De
facto, diversos estudos abertos realizados
demonstraram que o risco de agravamento da
doença alérgica e, em especial, da sensibilização
a novos alergenos, pode ser reduzido graças à
ITSL após o final do tratamento.
Alergenos disponíveis
Os alergenos mais habitualmente utilizados na
ITSL são os pólenes e os ácaros [4]. A imunoterapia deve, sempre que possível, ser
efectuada apenas com um único grupo de
alergenos; o efeito parece ser em função da
dose administrada (dose terapêutica cumulativa).
A ITSL como tratamento das alergias alimentares actualmente apenas é utilizada em casos
isolados, não fazendo parte da prática clínica standard. Embora tenha sido implementada em alguns estudos [5], o seu interesse
requer confirmação através de estudos posteriores.
A ITSL nas crianças asmáticas
A imunoterapia administrada por via sublingual
ou subcutânea é compatível com os tratamentos básicos da asma. Assim a administração concomitante de uma ITSL e de
corticosteróides inaláveis, anti-histamínicos
ou antagonistas dos receptors de leucotrienos,
é perfeitamente possível. O impacto destes fármacos sobre a eficácia da ITSL não é ainda
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bem conhecido, embora se saiba que estes
tratamentos médicos são por vezes a condição necessária para a aplicação de uma ITSL
ou uma ITE por via subcutânea, uma vez que
a imunoterapia pode ser encarada nos períodos de estabilidade da doença (asmática,
por exemplo).
O interesse de um tratamento
precoce
A imunoterapia deve ser iniciada numa fase
precoce da doença alérgica, sem esperar
pelo aparecimento de sintomas secundários
(evolução espontânea). Assim, teoricamente,
é possível utilizar a ITSL nas crianças, ainda
na primeira infância, embora a aplicação da
terapêutica dependa essencialmente da adesão dos doentes e dos respectivos pais ao tratamento. O momento óptimo para iniciar a
terapêutica deve ser definido caso a caso,
em função da gravidade das manifestações
alérgicas, das capacidades da criança e do
seu ambiente familiar. Na prática, a imunoterapia começa geralmente a ser aplicada um
a dois anos após o início da doença.
A questão da melhoria dos resultados terapêuticos através de uma indução mais precoce, mantém-se em aberto e deverá constituir
o objecto de estudos
futuros.
A importância dos dados de
segurança
Na medida em que a ITSL é administrada em
casa e sem necessidade de vigilância médica,
a sua inocuidade reveste-se da maior importância. Os inúmeros estudos até agora publicados, tal como os dados resultantes da
prática clínica nunca fizeram referência a qualquer efeito secundário de tipo alérgico (choque anafiláctico, por exemplo), nas doses
recomendadas pelos fabricantes [6]. Estes
dados de segurança aplicam-se às crianças
com idades a partir dos 5 anos; porém, os
dados clínicos disponíveis relativamente às
crianças de menor idade são, por enquanto,
insuficientes.
De um modo geral, a ITSL é bem tolerada,
apesar dos habituais efeitos secundários no
local de aplicação. A avaliação global da ITSL
pelas famílias e pelo pessoal médico é geralmente muito positiva. Nas crianças, que geralmente têm medo de injecções e preferem ser
tratadas no seu ambiente familiar, a ITSL está
particularmente indicada e apresenta grandes
hipóteses de êxito, desde que sejam dadas
explicações claras e seja aplicada uma abordagem adaptada.
A imunoterapia
deve ser
realizada num
período de
estabilidade da
doença
asmática.
Pr. C.P. Bauer
Munique (Alemanha)
Um diálogo de confiança, explicações
detalhadas e uma informação completa e
clara são algumas das condições
indispensáveis para o êxito do tratamento.
1- Akdis CA, Barlan B, Bahceciler N, Akdis M. Immunological
mechanisms of sublingual immunotherapy.
Allergy 2006; 61 (suppl. 81): 11-14.
2- Pham-Thi N, de Blic J, Scheinmann P. Sublingual
immunotherapy in the treatment of children.
Allergy 2006; 61 (suppl. 81): 7-10.
3- Di Rienzo V, Marcucci F, Puccinelli P et al. Long-lasting
effect of sublingual immunotherapy in children with
asthma due to house dust mite: a 10-year prospective
study. Clin Exp Allergy 2003; 33: 206-10.
4- Wilson DR, Torres Lima M, Durham SR.
Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis:
systematic review and meta-analysis.
Allergy 2005; 60: 4-12.
5- Enrique E, Pineda F, Malek T et al.
Sublingual immunotherapy for hazelnut food
allergy: a randomized, double-blind,
placebo-controlled study with a standardized
hazelnut extract.
J Allergy Clin Immunol 2005; 116 : 1073-9.
6- Passalacqua G, Guerra L, Fumagalli F,
Canonica GW. Safety profile of sublingual
immunotherapy. Treat Respir Med 2006; 5:
225-34.
13
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Sobre o paciente
Escutar os pacientes e as
suas famílias
aber como responder às expectativas e às
exigências dos pacientes faz parte integrante do
tratamento da asma e das alergias. O diálogo
médico-paciente durante a consulta é um elemento
principal na abordagem total, essencial para, de uma forma
personalizada, atribuir um lugar à doença e aos tratamentos
no dia a dia de cada paciente. No entanto, mesmo que este
diálogo seja aberto e atento, um certo número de pacientes
mantém-se ansioso e incapaz de reagir perante as
consequências da doença na sua vida diária: os receios
quanto aos tratamentos e a incompreensão da necessidade
de administrar um tratamento quando “está tudo OK”,
preocupações quanto ao ambiente, angústia quanto ao facto
de ter uma nova reacção alérgica grave (sobretudo no caso
de uma alergia alimentar na criança), etc. Ao darem
resposta a estas perguntas e preocupações, as associações
de pacientes, juntamente com os profissionais de saúde, têm
um papel essencial a cumprir. De facto, é muitas vezes
através das questões colocadas por estes grupos que as
reflexões sobre os cuidados totais têm sido capazes de
evoluir com acções construtivas, como a introdução de
conselheiros de ambiente interno, a generalização de
projectos de acolhimento individualizado nas comunidades,
a integração no projecto terapêutico de cada paciente de um
plano de acção terapêutico escrito e personalizado, etc.
S
QUARTIS : Questionário sobre a Alergia Respiratória
Tratada através da Imunoterapia Sublingual
Hoje em dia, a maioria dos pacientes quer participar nas decisões terapêuticas que lhes
dizem respeito. No contexto da imunoterapia sublingual (ITSL), a adesão do paciente ao
tratamento e o cumprimento da terapêutica são factores essenciais. É neste sentido que foi
desenvolvido em França um questionário específico, o QUARTIS, destinado a pacientes com
rinite alérgica sazonal ou persistente.
O QUARTIS é uma ferramenta que pode ser utilizada ao longo do período de tratamento, a
partir da decisão de iniciar uma dessensibilização, e até ao final do tratamento. Os diferentes pontos do questionário são concebidos para fornecer, por um lado, uma informação
sintética mas completa, incluindo da percepção da gravidade da doença (score de sintomas
e score de alergias no dia a dia) e, por outro, a percepção quanto ao tratamento pela ITSL:
razões que justificam a administração do tratamento, vantagens e desvantagens esperadas,
facilidade de aplicação, inconvenientes sentidos, satisfação quanto ao tratamento, efeitos
secundários.
Um estudo apresentado no EAACI, em Junho de 2006*, possibilitou a validação da
relevância do QUARTIS, tornando este questionário uma ferramenta promissora para uma
melhor gestão do tratamento em total concordância com o paciente. Um estudo de
observação longitudinal está actualmente a ser realizado, com vista à confirmação do valor
previsível do QUARTIS na prática clínica diária.
Actualmente disponível em língua francesa, o QUARTIS está a ser traduzido para Inglês,
Italiano, Alemão e Espanhol.
Associações de pacientes
em toda a Europa
Além do nível individual, as associações de pacientes desempenham um papel chave no diálogo com os profissionais de saúde e
as instituições públicas, no sentido de implementarem medidas de
Saúde Pública (luta contra o tabagismo e a poluição, segurança alimentar, etiquetagem de alimentos, etc.).
A EFA (European Federation of Allergy and Airway Diseases Patients
Association – Associação de Pacientes da Federação Europeia de
Doenças Alérgicas e Respiratórias), fundada em 1991, inclui hoje
cerca de quarenta associações espalhadas pela maior parte dos
países europeus: Áustria, Bélgica, Bulgária, Dinamarca, Finlândia,
França, Grécia, Itália, Lituânia, Luxemburgo, Noruega, Holanda,
República Checa, Reino Unido, Eslovénia, Suécia e Suíça. As organizações membros da EFA congregam assim mais de 400.000
pessoas: pacientes alérgicos, asmáticos ou com BPCO e profissionais de saúde. Esta forte representação confere à EFA uma importância inquestionável para intervir nas políticas sanitárias à escala
europeia, com vista a uma melhoria do estado de saúde e da qualidade de vida dos pacientes.
Entre as inúmeras acções levadas a cabo ao longo dos últimos
anos pela EFA, não podemos deixar de citar a sua participação em
diversos inquéritos de grande envergadura à população. Assim, o
“Fighting for breath” contribuíu com dados muito importantes
sobre como os pacientes asmáticos sentem a sua doença. Ao nível
da rinite alérgica, o “Patient Voice Allergy Survey” permitiu avaliar
o impacto desta doença sobre a qualidade de vida e as actividades
diárias de mais de 3.500 pacientes e evidenciar os principais
factores desencadeantes (figura abaixo). A EFA participa igualmente no “EuroPrevall”, um estudo europeu alargado sobre a
prevalência e as causas das alergias alimentares.
@
Factores desencadeantes da rinite alérgica
(“Patient Voice Allergy Survey”,
3.562 participantes)
Sabão
8
Frio
11
Calor
14
16
Humidade
Poluição industrial
17
Poluição automóvel
20
21
Alimentos 21
Detergentes domésticos
Edredons e cortinados
22
24
Perfumes
Fungos
27
Fumo de cigarros
30
Pêlos de animais
36
Pó
* Didier A et al. Development and validation of a questionnaire dedicated to the management of adults
patients treated with sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. XXVe Congresso da Academia Europeia
de Alergologia e Imunologia Clínica, Viena (Áustria), 10–14 de Junho de 2006 [Abstract 1398].
14
57
Pólenes
75
Para mais informações sobre a EFA, visite o site:
www.efanet.org
te:
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“Serviço de Informação sobre Asma e Alergias”
esde Fevereiro de 2002 que, em França, a linha de atendimento do “Serviço de Informação sobre
Asma e Alergias” recebe chamadas de pacientes asmáticos e/ou alérgicos e das respectivas
famílias. Este serviço foi criado por iniciativa da Direcção Geral de Saúde, que confiou a respectiva
gestão à Associação Asma e Alergias (Association Asthme & Allergies) e vem colmatar uma verdadeira necessidade, conforme demonstrado pelo seu êxito actual, em que conta já com mais de 13.500
contactos resolvidos.
D
A maioria das chamadas (90%) para o “Serviço de Informação sobre Asma e Alergias” (Asthme
& Allergies Infos Services) é feita pelos próprios pacientes e pelas suas famílias e um em cada
dez pedidos parte de profissionais de saúde. Embora ambos os grupos estejam muitas vezes
relacionados, 59% das chamadas referem-se a problemas de asma e 41% a problemas alérgicos. Os pedidos recebidos, que são variados, podem ser agrupados conforme as razões que levam
a fazer as chamadas e que resumem bem as preocupações dos pacientes e das suas famílias
(figura abaixo).
Mireille Landucci
Conselheira da Linha
de Atendimento
Estar melhor informado, principalmente sobre os tratamentos
Os pedidos de informação específica constituem a principal razão das chamadas para este serviço. De
facto, depois de uma consulta com o seu médico, o doente tem muitas vezes necessidade de esclarecer alguns pontos abordados durante a consulta e de ter ao seu dispor alguma documentação que
possa consultar.
• As perguntas sobre os tratamentos vêm na primeira posição, representando 21% dos pedidos de informação. As perguntas
sobre os riscos de efeitos secundários dos medicamentos, a curto prazo, mas
em especial os riscos a longo prazo, e principalmente nas crianças, continuam
Razões que levam a contactar o
a ser a principal preocupação. De modo idêntico, a necessidade de um trata“Serviço de Informação sobre
mento de longo prazo nem sempre é bem compreendida ou aceite, e os conseAsma e Alergias”
lheiros dedicam muito do seu tempo a tranquilizar as pessoas e a explicar-lhes
(2002-2006: 13.500 chamadas)
a importância deste tipo de tratamento.
• As recomendações úteis para evitar os alergenos, e em especial os ácaros
11%
do pó doméstico, ocupam a segunda posição dos contactos (17%).
• As alergias alimentares constituem a terceira principal razão dos pedidos de
informação (15%). A percentagem de chamadas sobre este tema tem vindo a
57%
32%
aumentar consideravelmente desde o lançamento da linha gratuita e vem confirmar a angústia dos pais que têm um filho com uma alergia alimentar e que
procuram soluções práticas para o problema: interpretação dos rótulos dos alimentos, conselhos dietéticos, conselhos práticos para a substituição de um
determinado alimento alergénico por outro inócuo, etc.
• Por último, muitas das chamadas referem-se a casos de dermatite atópica, rinite
alérgica, etc.
Informações específicas
Orientação para uma opção de tratamento
Necessidade de ser ouvido e apoiado
Praticamente um terço das chamadas para o “Serviço de Informação sobre Asma
e Alergias” deve-se a um pedido de informação sobre um determinado tipo de
Aconselhamento
profissional de saúde ou um estabelecimento de assistência. Estes
pedidos referem-se principalmente a uma orientação quanto aos especialistas
a consultar (49%) e às Escolas da Asma (31%). A verdade é que estas escolas constituem uma verdadeira extensão das consultas médicas especializadas, e são um apoio apreciável para uma melhor gestão da doença pelos pacientes.
Falar, testemunhar
Um número considerável de pessoas que contactam este Serviço sentem necessidade de serem ouvidas, em especial sobre o
seu tratamento, e de discutirem as suas apreensões sobre a doença, que nem sempre é bem compreendida por aqueles que
estão à sua volta, quer se trate de membros da família ou de colegas de trabalho ou da escola. São muitas vezes pais de crianças asmáticas ou alérgicas, que se sentem particularmente ansiosos quanto à doença do seu filho e que têm um enorme sentimento de solidão e incompreensão.
Christine Rolland,
Directora da Associação da Asma e Alergias, Paris (França)
15
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ForUM
O papel da ITSL no
tratamento da rinite
alérgica
A novas perspectivas terapêuticas da rinite alérgica podem
certamente ser consideradas do ponto de vista do paciente,
mas também do ponto de vista da relação médico-paciente.
De facto, o progresso terapêutico deve ser acompanhado por
informações e explicações claras, para que estas novas
opções possam ser adaptadas aos requisitos da nossa prática
diária.
número de doentes com rinite alérgica no mundo ocidental é considerável, qualquer que seja o tipo
de estudo analisado. Os mais
recentes dados publicados sobre o estudo
ECHRS ( European Community Health
Respiratory Survey) demonstram uma prevalência da rinite alérgica na população europeia em geral de cerca de 20% [1].
O
Para uma utilização óptima dos
diversos tratamentos
Oferecer aos nossos pacientes com rinite alérgica uma qualidade de vida próxima da
normalidade é um dos nossos
objectivos terapêuticos. O controlo dos sintomas pelas
soluções terapêuticas medicamentosas actualmente
disponíveis (corticosteróides nasais e antihistamínicos) é bastante
satisfatório, mas provavelmente não é a melhor
solução para o controlo dos
pacientes [2].
Uma melhoria desta situação
poderia passar pela utilização
combinada e sinérgica dos diferentes tratamentos sem uma fórmula
universal, mas com estratégias individualizadas e adaptadas a cada caso. No consenso
da ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on
16
Asthma) [3], a rinite alérgica é um factor de risco
reconhecido da asma, e estas duas patologias respiratórias devem ser abordadas
segundo uma mesma metodologia em termos
de reconhecimento da doença “rinite” e do
seu controlo.
Passar as mensagens correctas
O diálogo com o paciente é um elemento importante para o cuidado das doenças alérgicas,
mas deve ir além de simples questões sobre a
sintomatologia nasal. A rinite alérgica provoca,
efectivamente, uma verdadeira cascata de
incómodos que, no dia a dia, ultrapassam a
simples esfera nasal. A importância dos efeitos
da alergia sobre a vida quotidiana, tanto do
ponto de vista prático como social, deve igualmente ser tida em conta. É bem conhecida de
todos nós uma quebra de rendimento no trabalho de qualquer indivíduo que sofra de rinite
alérgica [4] e pode ser comprovada pelo cálculo dos custos indirectos gerados, por exemplo, pela alergia aos pólenes (tabela da pág. 17).
É essencial explicar aos doentes a importância
e a base dos tratamentos. Para a rinite e a
dessensibilização, esta informação passa por
uma explicação das funções do sistema imunitário (a distinção entre “estranho” e “perigoso”) e eventuais disfunções observadas na
alergia. Uma explicação simples dos mecanismos de reorientação da relação Th1/Th2
pode permitir obter uma melhor adesão do
doente ao tratamento a administrar.
Níveis de eficácia dos tratamentos
Conforme recomendado no relatório de 1998
da Organização Mundial de Saúde (OMS), a
imunoterapia deve ser considerada no tratamento global das doenças alérgicas e ocupa
o seu lugar no arsenal terapêutico disponível,
juntamente com outros tratamentos [5]. A via de
administração sublingual justifica-se, do ponto
de vista fisiopatológico, pela densidade dos
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receptores FcεRI nas células de
Langerhans da mucosa oral humana, que
é superior nos indivíduos atópicos, comparativamente aos indivíduos saudáveis.
Os estudos sobre os tratamentos sintomáticos revelaram um efeito versus placebo de cerca de 10% para os
anti-histamínicos [6] e de 15 a 20% para os
corticosteróides nasais [7]. Trabalhos
recentes para avaliação da dessensibilização pela via sublingual, administrados
sob a forma de comprimidos, demonstraram uma melhoria superior a 35% do score
dos sintomas versus placebo e uma redução de mais de 45% do score sintomático
medicamentoso. Estes resultados são
ainda mais importantes na medida em que
os pacientes do grupo do placebo podiam
ter acesso aos tratamentos sintomáticos
(anti-histamínicos e corticosteróides).
Extraído de um relatório de Pr. T. Zuberbier
Berlim (Alemanha), EAACI 2006
A imunoterapia
sublingual
representa
actualmente um
meio seguro e
eficaz de aplicação
das recomendações
da OMS para
o cuidado
das doenças
alérgicas.
Custos indirectos das alergias.
Redução da actividade na sequência da alergia aos pólenes
(exemplo de uma empresa com 15.000 trabalhadores)
Número de
Tempo de trabalho
trabalhadores
perdido
alérgicos
(horas/homem/ano)
Tempo de
trabalho
perdido
(total anual)
Prejuízos anuais
devidos às
alergias
(base de €30/h)
Poucas hipóteses
60 dias de polinização
e 10% de perda de
eficácia
3 000
34,30
102 900
3 087 000 €
Muitas hipóteses
120 dias de polinização
e 30 % de perda de
eficácia
3 000
205,80
617 400
18 522 000 €
1- Bauchau V, Durham SR. Prevalence and rate of diagnosis of allergic rhinitis in Europe. Eur Respir J 2004 ; 24 : 758–64.
2- White P et al. Symptom control in patients with hay fever in UK general practice: how well are we doing and is there a need for
allergen immunotherapy? Clin Exp Allergy 1998 ; 28 : 266–70.
3- World Health Organization. Allergic rhinitis and its impact on asthma. Allergy 2002 ; 57 : 841–55.
4- Crystal-Peters J, Crown WH, Goetzel RZ, Schutt DC. The cost of productivity losses associated with allergic rhinitis. Am J Manag
Care 2000 ; 6 : 373-8.
5- Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. World Health Organization. American academy of Allergy,
Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol 1998 ; 81 (5 Pt 1) : 401–5.
6- Philip G, Malmstrom K, Hampel Jr FC et al. Montelukast for treating seasonal allergic rhinitis: a randomized, double-blind,
placebo-controlled trial performed in the spring. Clin Exp Allergy 2002 ; 32 : 1020–8.
7- van Drunen C, Meltzer EO, Bachert C et al. Nasal allergies and beyond: a clinical review of the pharmacology, efficacy, and safety
of mometasone furoate. Allergy 2005 ; 60 (Suppl. 80) : 5–19.
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Revista de Imprensa
Venter C, Pereira B, Grundy J, Clayton CB, Arshad SH, Dean T.
Pediatr Allergy Immunol 2006; 17: 356–63.
A prevalência das alergias alimentares
nas crianças
E
ste estudo abrange uma população de crianças de
6 anos de idade, residentes na Ilha de Wight (Reino
Unido) e avaliou a prevalência de alergias alimentares,
fazendo a distinção entre os dados referidos pelos pais e
as alergias alimentares diagnosticadas objectivamente.
Foi igualmente analisada a prevalência de dessensibilizações aos alergenos alimentares mais frequentes.
De uma população total de 1.440 crianças com 6 anos de
idade, 798 participaram no estudo. Os pais referiram alergia a pelo menos um alimento e/ou um componente alimentar em 94 casos, o que representa uma prevalência de
11,8% (CI 95%: 9.6-14.2). Os alimentos ou componentes
mais frequentemente referidos foram o leite e os produtos
lácticos (40%), os amendoins (16%), os ovos (16%), os aditivos e corantes (13%), as nozes e outros frutos secos
(12%) e o trigo (11%). Foram realizados testes cutâneos por
picada (ou prick-tests cutâneos) (PTC) com um painel
pré-definido de alergenos alimentares e aeroalergenos em
700 crianças, tendo a taxa de sensibilização a este painel
de alergenos alimentares sido de 3,6% (25/700; CI 95%:
2.3-5.2). A prevalência de alergias alimentares foi de 2,5%
(CI 95%: 1.5-3.8), com base em testes de provocação oral
(TPO), abertos, e/ou numa história clínica evocadora, associada a testes cutâneos positivos. A prevalência diminuiu
assim para 1,6% (CI 95%: 0.9-2.7) quando o diagnóstico
foi efectuado através de um TPO em dupla ocultação, com
um diagnóstico clínico ou baseado na associação de uma
história clínica evocadora e em PTCs positivos.
Deste modo, as taxas de percepção da alergia alimentar são definitivamente mais elevadas que a prevalência de sensibilização aos principais alergenos
alimentares, conforme comprovado por testes
cutâneos ou testes de provocação oral.
Franchi M, Carrer P, Kotzias D et al. Allergy 2006; 61: 864–8.
Lutar contra a poluição interior
A
gora que a poluição do ar no local de trabalho foi
bem estudada, as consequências da poluição
doméstica são muito bem conhecidas, sobretudo em termos de alergias, asma e outras patologias respiratórias.
O projecto europeu THADE (Towards Healthy Air in
Dwellings in Europe), realizado pela EFA (European
Federation of Allergy and Airway Diseases Patients
Associations-Associação de Pacientes da Federação
Europeia de doenças Alérgicas e Respiratórias), teve por
objectivo o estudo deste vasto material, através dos
dados referidos na literatura. As lições a extrair deste trabalho são muitas. Vamos ver alguns exemplos:
Os cidadãos europeus passam mais de 85% do seu
tempo em espaços fechados: casa, escola, escritório,
lojas, etc. Nos espaços fechados, os principais poluentes do ar (componentes aromáticos e carbonilos) são 2
a 5 vezes superiores aos do ar exterior. Os ambientes
interiores têm vindo a mudar profundamente com a chegada dos tecidos modernos, dos tapetes e alcatifas
sintéticos e dos sistemas de ventilação. As principais fontes de poluição interior com um impacto negativo sobre
a saúde são: o fumo do tabaco, os ácaros, os alergenos
18
dos animais domésticos, as baratas, os fungos, os pólenes, os óxidos de azoto (ácido nítrico), o formaldeído, etc.
Os efeitos nocivos dos poluentes interiores podem
manifestar-se a três níveis:
- sensibilização inicial por activação do sistema imunitário;
- sintomas desencadeados em indivíduos já sensibilizados;
- perenização do estado inflamatório das mucosas respiratórias.
As medidas para o controlo da poluição interior estão
ainda numa fase muito prematura na Europa e há ainda
muito a fazer: melhoria dos sistemas de aquecimento
e ventilação, luta contra a humidade e os fungos, evolução dos métodos de limpeza e higiene doméstica,
remoção dos papéis ou tecidos das paredes, controlo
das fontes de poluição, como o tabaco, etc.
Pode consultar o relatório THADE
completo no site
www.efanet.org/activities/documents/THADEReport.pdf
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Passalacqua G, Guerra L, Fumagalli F, Canonica GW.
Treat Respir Med 2006; 5: 225-34.
Perfil de tolerância da imunoterapia
sublingual
A
imunoterapia sublingual (ITSL) é utilizada na prática clínica há cerca de 20 anos. O seu principal
objectivo é aumentar a tolerância e evitar os efeitos
secundários do tratamento tradicional das doenças respiratórias alérgicas. Até agora foram publicados 32 estudos aleatorizados e controlados e 6 estudos de
farmacovigilância, os quais permitiram estabelecer, graças a uma documentação sólida, o perfil de tolerância da
ITSL.
De acordo com estes estudos aleatorizados, os efeitos
secundários mais frequentemente observados na ITSL
são o prurido e o edema da mucosa oral, seguidos de
perturbações gastrointestinais. Estes efeitos secundários
são sempre descritos como moderados e de fácil controlo, bastando um simples ajustamento das doses. Os
efeitos secundários sistémicos (asma, urticária, angio-
edema) são referidos apenas esporadicamente e, à
excepção dos efeitos secundários do foro oral e gastrointestinal, a incidência de outros efeitos secundários
parece não ser muito diferente entre os grupos do placebo e da ITSL. O perfil de tolerância da ITSL é comparável entre o adulto e a criança.
Os estudos de farmacovigilância demonstram consistentemente que a incidência de efeitos secundários
associados à ITSL é inferior a 10%, ou menos de um
evento por cada 1000 doses, atribuindo à ITSL um perfil de tolerância muito mais vantajoso que o da imunoterapia subcutânea.
Por fim, dados muito recentes demonstram que a incidência de efeitos secundários da ITSL não aumenta nas
crianças com idade inferior a 5 anos.
Niggemann B, Jacobsen L, Dreborg S et al ; The PAT investigator group. Allergy 2006; 61: 855-9.
Imunoterapia específica e prevenção de
longo prazo da asma em pediatria
O
s primeiros resultados do estudo do PAT
(Preventive Allergy Treatment – Tratamento de
Prevenção da Alergia) demonstrou que os três anos de
dessensibilização por imunoterapia específica (ITE)
nas crianças com rinite alérgica sazonal aos pólenes
das gramineas e da bétula reduziu significativamente
o risco de desenvolvimento de asma durante o período
de tratamento (OR = 2.52 [CI 95%: 1.3–5.1]), comparativamente com um tratamento puramente sintomático
(J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 251–6). O que é
que acontece dois anos após o final da imunoterapia?
Dois anos após a interrupção da ITE, foram avaliadas
183 crianças de um grupo inicial de 205, com idades
entre os 11 e os 20 anos (media etária: 15,6). Para além
da avaliação clínica, os testes de provocação conjuntival (TPC) e os testes de provocação brônquica com
metacolina, foram realizados durante a estação dos
pólenes e também no Inverno.
A melhoria significativa da rinite alérgica sazonal e dos
resultados observados após 3 anos persiste decorridos 5 anos de follow-up. As 142 crianças sem asma
no momento da inclusão no estudo foram analisados
especificamente quanto ao desenvolvimento de sintomatologia asmática no final do período de 5 anos: o
risco de desenvolvimento de asma é significativamente reduzido no grupo tratado pela ITE, comparativamente com os controlos (15/75 vs. 29/67; OR = 2.68
[CI 95%: 1.3–5.7]); o número de crianças com agravamento dos seus scores da asma foi significativamente
mais baixo (p< 0,01) do que no grupo de controlo. Não
se observou qualquer diferença na resposta brônquica à metacolina, atendendo à melhoria espontânea
dos elementos do grupo de controlo durante o período
de follow-up.
Os resultados preliminares do follow-up dos indivíduos do estudo PAT, 7 anos após o final da ITE, foram
comunicados durante o último congresso AAAAI
(J. Allergy Clin Immunol 2006; 117: 721 [abstract
LB6]). O follow-up total a 10 anos abrangeu 157 crianças. Entre as que não apresentavam asma no momento
da inclusão no estudo, 24 de um total de 29 (83%) desenvolveram asma no grupo de controlo, comparativamente com apenas 16 de um total de 48 (33%) no
grupo tratado com ITE: OR = 2,48 (CI 95%: 1.1–5.4).
A ITE parece assim constituir uma opção terapêutica que permite assegurar também a prevenção
de longo prazo contra o desenvolvimento de asma.
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