17/11/2013 Papaver somniferum (opium poppy) ANALGÉSICOS OPIÓIDES Dr Ana Letícia de Oliveira F. Alessandri [email protected] Obtenção do Ópio Sementes do Ópio (poppy seed ) Histórico do Ópio • Obtido da planta denominada Papaver somniferum, por incisão da bolsa de sementes após as pétalas terem caído. O látex branco, torna-se marrom e endurece. Esta goma marrom é o ópio. •Ópio : Grego “opos” ou suco • Utilizado a mais de 6.000 anos, pelos egípcios, gregos e romanos. • Contém cerca de 20 alcalóides, incluindo morfina, codeína, tebaína e papaverina. • Em 1803, Friedrich Wilhelm Adam Sertürner, farmacêutico alemão isolou o principal alcalóide do ópio • Opiáceos – fármacos obtidos do ópio; podem ser naturais quando não sofrem nenhuma modificação (morfina, codeína) ou semi-sintéticos quando são resultantes de modificações parciais das substâncias naturais (heroína). • Opióides – fármacos naturais, semisintéticos ou sintéticos, com propriedades semelhantes a da morfina, incluindo peptídeos endógenos • Narcóticos – antigo termo para opióides, refere-se a habilidade de induzir sono Morfina 1 17/11/2013 Opióides endógenos Opióides • • • • • β-endorfina Leu-encefalina Met-encefalina Dinorfina Nociceptina/orfanina FQ Agem no SNC como: - neurotransmissores - modulatores de resposta (usualmente inibitória) Receptores Opióides µ δ κ MOPr DOPr KOPr NOPr Analgesia supramedular +++ -? - antiopiode Analgesia medular ++ ++ + ++ Analgesia periférica ++ - ++ - Depressão respiratória +++ ++ - - Constrição da pupila ++ - + - Redução da motilidade TGI ++ ++ + - Euforia +++ - - - - - +++ - ++ - ++ - - - - ++ +++ - + - Disforia e alucinações Sedação Catatonia Dependência física Mecanismos de ação Mecanismos de ação ORL1 1) Ações celulares • Os receptores opiódes pertencem à família de receptores acoplados à proteína G • Ativam Gi: Inibem adenilato ciclase (diminuem cAMP) • Abrem canais de potássio (hiperpolarização) • fecham canais de cálcio (diminuem liberação de NT) Vias Descendentes de controle da dor córtex opióide +/2) Efeitos sobre a via nociceptiva • Analgesia supramendular • Analgesia medular • Analgesia periférica tálamo PAG + opióide + + NRPG + +/- hipotálamo + LC NRM + 5-HT - encefalina - NA - Corno dorsal - opióide periferia 2 17/11/2013 Efeitos dos Opióides Efeitos dos Opióides Sistema Nervoso Central Sistema Nervoso Central •Analgesia - alteração da percepção da dor e da reação do paciente a esta dor. • Supressão da tosse -mais especificamente a codeína. • Euforia - sensação agradável de “flutuar” e estar livre da ansiedade e do desconforto. • Sedação - sonolência e turvação da consciência • Depressão respiratória - inibição dos mecanismos do tronco cerebral • Miose - receptores µ e K estimulam nucleo óculo-motor. • Rigidez no tronco - aumento do tônus nos grandes músculos do tronco, interferindo na ventilação • Náuseas e vômitos - ativação da zona desencadeante quimiorreceptora do tronco cerebral. Efeitos dos Opióides Efeitos dos Opióides Efeitos Periféricos Efeitos Periféricos • Trato Gastrointestinal • Sistema cardiovascular - efeitos constipantes: da motilidade do estômago e aumento do tônus, produção de secreção gástrica. -Hipotensão - aumento do tônus do intestino delgado e espasmos periódicos. -aumento do tônus do intestino grosso e propulsivas constipação das ondas -Bradicardia -Espasmos de ureteres, bexiga e útero (incomum) -Liberação de histamina (hipotensão e broncoconstrição) - Reação da cauda de Straub Morfina -diminuição da secreção de bile Uso dos opióides Reação da cauda de Straub • O tratamento da dor é essencial para a prática médica • Há inúmeras situações em que é necessário proporcionar analgesia antes do diagnóstico definitivo. 3 17/11/2013 Analgesia Uso dos opióides • Analgesia - a dor intensa e constante é aliviada com uso de opóides. Para tratamento de dor leve a moderada Para tratamento de dor intensa •Codeína •Oxicodone •Diidrocodeína •Dextropropoxifeno •Pentazocina •Tramadol •Morfina •Heroína (Reino Unido) •Fentanil •Alfentanil •Sufentanil •Metadona •Buprenorfina •Meperidina (Petidina) - a dor associada ao câncer e outras doenças terminais - a administração do opióide a intervalos fixos é mais eficaz no alívio da dor do que a quando solicitada. -utilização em obstetrícia - atenção - os opióides atravessam a BHE do feto, podendo provocar depressão respiratória. Uso dos opióides Uso dos opióides • Tosse • Anestesia - atualmente seu uso está bastante pelo desenvolvimento de antitussígenos sintéticos que não causam dependência. - Preparação pré anestésica - propriedades sedativas, ansiolíticas e analgésicas Codeína, dextrometorfano, levopropoxifeno - podem ser usados como drogas anestésicas primárias (fentanil, sufentanil, anfetanil) • Diarréia - papaverína, loperamida, difenoxilato FENTANYL • 80 vezes mais potente que a morfina na analgesia • Ações semelhantes à morfina • Utilização principal é em anestesia, • usado em conjunto com droperidol Etorfina •Potência 1000-3000 vezes da morfina. •É usado combinação icom acepromazina para imobilizar grandes animais Durogesic® (Fentanyl): TTS/72 h 4 17/11/2013 ANTAGONISTAS COMPETITIVOS DE RECEPTORES DE OPIOIDES Naloxona (μ, κ and δ-antagonista) Naltrexona (μ, κ and δ-antagonista) Nalorfina (μ-antagonista/κ-agonista) Efeitos tóxicos dos analgésicos opióides • Depressão respiratória •Comportamento agitado, tremor, reações disfóricas •Hipotensão •Hipotermia Targin® (oxycodona & naloxona) Indicação: analgesia Interações medicamentosas dos opióides • Depressores do SNC (ansiolíticos, álcool,): maior depressão do SNC, particularmente depressão respiratória. • Antipsicóticos: sedação maior; efeitos variáveis sobre a depressão respiratória; acentuação dos efeitos cardiovasculares (ações muscarínicas e alfabloqueadoras). •Cianose •Miose •Náuses e vômitos Tratamento •Constipação ventilação • Retenção urinária naloxona, naltrexona Tolerância x Dependência • Tolerância: aumento da dose necessária para produzir um dado efeito farmacológico – desenvolvimento rápido • Inibidores da MAO: contra-indicação relativa a todos os analgésicos opióides pela elevada incidência de coma hiperpirético e hipertensão. Tolerância x Dependência • Detectável dentro de 12-24 horas após a administração da morfina • Ex: o vício – 50 vezes a dose analgésica com relativamente pouca depressão respiratória, mas com constipação e constrição pupilar marcantes effect 100% 50% 10-10 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 c Dependência: -física: associada à síndrome de retirada fisiológica (síndrome de abstinência) -psicológica: compulsão pelo fármaco (craving) 5 17/11/2013 A tolerância não é mostrado igualmente em todos os efeitos. Tolerância estende para: analgesia euforia depressão respiratória Para muito menor grau em: constipação constrição da pupila Efeito de opióides: Grau de desenvolvimento de tolerância Alto Intermediário analgesia bradicardia Limitado/Nenhum miose euforia, disforia constipação Supressão da tosse convulões sedação Ações antagônicas Depressão respiratória Antidiurese náusea/vômito É por isso que a constipação pode ser uma grande problemas devido ao uso de opióides. Por que a tolerância acontece?? Razões potenciais: -Aumento do metabolismo da droga -Diminuição da densidade de receptores - Diminuição da afinidade para receptores O desenvolvimento da tolerância depende do fármaco, da dose, da frequência e da via de administração. Com uso venoso e espinhal, a tolerância ocorre mais rapidamente que na oral METADONA Ações similares a morfina Maior duração da ação (t1/2 >24 h) morfina t1/2 3-6 h Síndrome de abstinência menos grave Dependência física Síndrome de abstinência • dilatação pupilar • náusea • diarreia • insônia. • irritabilidade • febre • perda de peso • calafrios • sudorese • piloereção - 2-3 dias: pico dos sinais sintomas - 8-10 dias: desaparecimento dos sinais e sintoma •Substituição: •metadona •buprenorfina & naloxona (Suboxone® ) Dependência psicológica - Desejo pela droga (craving) - Desejo de experimentar o "rush" - positivo - Evitar o efeito da retirada - negativo - Alguns opióides (codeína e pentazocina) são muito menos propensos a causar dependência 6 17/11/2013 Heroína (diacetilmorfina ou diamorfina) • 1874: sintetizada pelo químico inglês Charles Romley Alder Wright • 1898 a 1910: usada para tratamento de dependentes em morfina e como sedativo da tosse em crianças • Século XX: proibida nos países ocidentais • Ação semelhante a morfina • Mais ativa do que a morfina (orgasmos intestinal) • Mais lipossoluvel (BHE) • Menor tempo de ação que a morfina Krokodil (desomorfina) Farmacocinética • Principais locais de absorção absorção: via subcutânea, transdérmica, intramuscular, mucosa do nariz, boca e TGI. • A biodisponibilidade dos opióides utilizados por via oral sofre redução devido ao metabolismo de primeira passagem. •Substituto da heroína (heroína custa 150 dólares cada dose e o krokodil pode ser obtido por menos de 10 dólares) •A desomorfina é de 8 a 10 vezes mais potente do que a morfina •efeitos da heroína pode durar de quatro a oito horas, os efeitos do Krokodil geralmente não estende a uma hora • Ajuste da dose administrada por via oral>via parenteral. • Os comprimidos de opióides possuem duas formas de apresentação Liberação imediata •A codeína pode ser transformado em desomorfina •(gasolina como solvente, fósforo vermelho, iodo e acido clorídrico) Liberação Imediata Liberação lenta Distribuição Liberação lenta • Ligação a proteínas plasmáticas ⇒ albumina e alfa-1 glicoproteína ácida. • absorção rápida • conc. equilíbrio 24 h • Distribuição em tecidos altamente vascularizados ⇒ • picos plasmáticos elevados • dupla matriz pulmões, fígado, baço e rim • riscos de toxicidade • conc analgésicas eficazes por mais tempo (8 -12 h) • A conc é menor no tecido muscular, mas este consiste no principal reservatório, devido ao seu volume. • maior incidência de efeitos adversos • sem picos plasmáticos de toxicidade • A conc no SNC é relativamente baixa em relação a outros órgãos, devido à barreira hematoencefálica. • Compostos como a heroína e codeína atravessam mais facilmente a barreira hematoencefálica • Esta barreira não está presente em neonatos. 7 17/11/2013 Metabolismo Excreção • Conjugação com ácido glicurônico (morfina) • Os ésteres (meperidina e heroína) são hidrolizados por esterases hepáticas. • Podem ser excretados em forma inalterada ou em compostos polares pela urina. • Os glicuronídeos são excretados na bile. Vias de administração • Via retal (supositórios) • Via epidural (anestesia) • Via transdérmica (efeitos sistêmicos) de fentanil cataplasma • Via intranasal • Analgesia controlada pelo paciente (CAME) geralmente injeções endovenosas. 8
