abordagem das infecções por citomegalovírus em pacientes

Hospital do Rim e Hipertensão
Fundação Oswaldo Ramos
Órgão Suplementar UNIFESP - EPM
ABORDAGEM DAS INFECÇÕES POR CITOMEGALOVÍRUS EM
PACIENTES SUBMETIDOS A TRANSPLANTE RENAL
INTRODUÇÃO:
O citomegalovírus (CMV) ou herpesvírus humano tipo-5 é, juntamente
com o HHV-6 e HHV-7, pertencente à subfamília β-herpesviridae que, assim
como outros membros da família herpesvírus, têm capacidade de permanecer
latente, integrado no cromossomo da célula hospedeira, após uma infecção
aguda. Ele é encontrado em latência na maioria dos indivíduos adultos, com
soroprevalência de 30 a 70% em países desenvolvidos e até mais de 97% em
países em desenvolvimento.
A infecção por CMV ocorre em grande parte dos receptores de órgãos
sólidos (44 a 85%), geralmente nos primeiros meses após o transplante,
quando a imunossupressão é mais intensa. A infecção sintomática ocorre em
8% dos pacientes submetidos a transplante renal.
TRANSMISSÃO:
O CMV é transmitido principalmente através do órgão doado e, menos
comumente, através de hemoderivados. Há três padrões de transmissão em
transplantados de órgãos sólidos: 1) infecção primária: quando um indivíduo
soronegativo recebe um órgão com células infectadas com o vírus latente; 2)
Infecção secundária ou reativação: quando ocorre reativação de vírus latente
endógeno do receptor; 3) Superinfecção ou reinfecção: quando o receptor
soropositivo adquire o vírus latente em células de um doador soropositivo,
mas tem reativação do vírus endógeno (com origem no receptor) 1 ; .
PATOGENIA:
Embora o sítio exato de latência não seja bem conhecido, sabe-se que
as células mononucleares, neutrófilos, linfócitos e células endoteliais albergam
o genoma do CMV 2 ; .
Na maioria das vezes, CMV doença em imunocomprometidos é
atribuída à disseminação viral para múltiplos órgãos. A reativação do CMV a
partir do estado de latência é o primeiro grande passo na patogênese da
infecção pelo CMV. O genoma do CMV codifica as chamadas proteínas
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“imediatamente precoces” e “precoces” e as de aparecimento tardio, as
proteínas tardias. O início da replicação viral depende das proteínas precoces”.
Alguns mediadores estão implicados no processo de reativação,
incluindo-se o fator de necrose tumoral (TNF), catecolaminas e
prostaglandinas pró-inflamatórias. TNF é o mediador chave implicado neste
processo, que se combina com o receptor de TNF presente em células do vírus
latente, resultando na ativação da proteína-kinase C e NFkB. Estes ativam os
genes que desencadeiam a replicação inicial. Este seria o motivo de reativação
do vírus latente em situações do vírus latente em situações como sepse,
insuficiência hepática aguda, administração de globulinas anti-timócitos
(ATG), OKT-3 e outras substâncias pró-inflamatórias 3 ; 4 ; .
FATORES DE RISCO:
Diversos fatores de risco para infecção por CMV têm sido descritos
em transplante renal. O estado de receptor soronegativo e o doador
soropositivo previamente ao transplante e o uso de terapia com anticorpos
anti-linfocitários representam alto risco de desenvolvimento de doença por
CMV. Outros fatores de risco compreendem alta dosagem de micofenolatomofetil (3g/d), infecção por vírus herpes humano tipo-6, transplante renal
com doador cadáver e tratamento para rejeição 5 ; .
Doador soropositivo e receptor soronegativo para CMV - Transplantes
entre doadores que são soropositivos para CMV e receptores que são
soronegativos (D+/R-) apresentam uma elevada incidência (60-80%) de
infecção subseqüente por CMV. Em transplantes D+/R-, o tempo médio de
detecção de CMV por testes sorológicos (infecção primária) é, em média, 5
semanas pós-transplante, e aproximadamente 60% dos pacientes que
desenvolvem infecção primária por CMV apresentam, ainda, evidência de
CMV doença 19.
Terapia com globulina anti-timócito - Em meados de 1980, globulina antitimócito foi introduzida como um imunossupressor adjuvante a ciclosporina
em pacientes com demora no funcionamento do enxerto no período precoce
pós-transplante. Subseqüentemente, seu uso tornou-se disseminado, sendo
suas principais indicações clínicas o tratamento de rejeição aguda, rejeição
resistente a esteróides e como terapia de indução. Com o aumento da
administração de globulina anti-timócito, muitos dos efeitos adversos
potenciais tornaram-se aparentes, especialmente infecção viral. Estudo de
coorte realizado por Siu e col envolveu pacientes submetidos a um primeiro
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transplante renal de doador cadáver entre 1983 a 1998 (n=148). Este estudo
teve como objetivo avaliar a associação entre a administração de globulina
anti-timócito e infecção ou doença por CMV em receptores de enxerto renal
de doador cadáver. Relatos dos primeiros 2 anos foram retirados dos
prontuários destes pacientes. Pacientes que receberam OKT3, FK506 ou que
tivessem informações incompletas do prontuário foram excluídos do estudo,
permanecendo 114 pacientes para análise do estudo. Os pacientes foram
divididos em três grupos: (I) grupo de pacientes com infecção por CMV; (II)
grupo de pacientes com doença por CMV; e (III) grupo controle. Um número
total de 42 (36.8%) pacientes recebeu globulina anti-timócito. Cerca de 45
pacientes tiveram documentação de infecção ou doença por CMV. Trinta e
três pacientes apresentaram infecção e 11 pacientes apresentaram doença por
CMV. Todos os 11 pacientes com doença por CMV receberam terapia
imunossupressora padronizada (CSA, prednisona e AZA) comparado com 26
(76.5%) pacientes que apresentaram infecção por CMV e 48 (69.8%) paciente
do grupo controle, havendo apenas uma diferença estatisticamente significante
entre o grupo CMV doença e o grupo controle, com OR 1,17 (P<0.05). No
grupo controle, apenas 20 (29%) pacientes receberam ATG no primeiro mês
pós-transplante, sendo que 18 (54.5%) pacientes do grupo infecção por CMV
e 10 (91%) pacientes do grupo doença por CMV também receberam ATG.
Estas diferenças foram significativas com um OR para infecção por CMV de
2.72 (95% CI: 1,19-6,2, P<0.02) e 10.9 para o grupo de CMV doença (95%
CI:2,19-54, P<0.001). Esta associação entre a administração de ATG e
desenvolvimento de infecção ou doença por CMV permaneceu válido após
análise de regressão logística, ainda que outros fatores confundidores
potenciais fossem levados em consideração. Outros estudos ainda reportam
uma incidência variada de 43% a 92% de pacientes com infecção por CMV
em associação ao uso de globulina anti-timócito 22.
Impacto do MMF na infecção por CMV - Muñoz e col realizaram um
estudo de coorte, em Madrid, envolvendo 1018 transplantes renais nos últimos
dez anos, cujo objetivo principal foi relatar a incidência de infecção por CMV
antes e após introdução de micofenolato-mofetil (MMF) no esquema
imunossupressor dos pacientes. Estes pacientes foram divididos em dois
grupos: grupo I, cujos pacientes não receberam MMF (n= 637); e o grupo II,
composto de pacientes que receberam MMF em seu esquema imunossupressor
(n= 381). Os resultados obtidos foram os seguintes: a incidência de infecção
por CMV foi maior no grupo II (8.4%, 32 de 381 pacientes) do que no grupo I
(3.6%, 23 de 637 pacientes) (P< 0.01). Os autores concluíram que, embora o
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MMF contribua de forma significativa para a redução da incidência de
rejeição aguda, por outro lado é considerado como fator de risco para o
desenvolvimento de infecção por CMV, fato este confirmado pelo presente
estudo 21.
HHV-6 versus CMV – Vários estudos clínicos tem demonstrado uma
interação entre HHV-6 e CMV no período pós-transplante renal. Em 1996,
Herbein e col realizaram um estudo longitudinal baseado no isolamento de
HHV-6 e CMV. Um total de 32 receptores de transplante renal, hepático e
rim-fígado foram seguidos por 3 meses pós-transplante. Considerando os
pacientes que apresentaram infecção primária ou reativação por HHV-6,
várias manifestações clínicas foram observadas apenas em pacientes que
apresentavam infecção concomitante por CMV.
DesJardin e col ainda estudaram a interação entre HHV-6 e CMV,
retrospectivamente, através de espécimes de soro de 53 receptores de
transplante renal testados para anti-HHV-6. Eles conseguiram associar a
reativação de HHV-6 com infecção por CMV em receptores de transplante
renal com risco para o desenvolvimento de infecção primária por CMV.
Ratnamohan e col avaliaram a incidência de infecção por CMV e
HHV-6 em uma série prospectiva de 30 receptores de transplante renal e rimpâncreas. O DNA do CMV e HHV-6 foi detectado por PCR no soro e na
urina. A detecção simultânea do DNA de HHV-6 e CMV na urina ou no soro
foi o melhor preditor de doença em modelos univariados e multivariados. É
possível que a associação entre HHV-6 e CMV esteja relacionada a uma
imunossupressão severa, predispondo a associação entre as duas infecções.
Por outro lado, HHV-6 induz imunossupressão, podendo esta ocorrer através
da interação do vírus com o sistema imune 23.
DEFINIÇÕES E QUADRO CLÍNICO:
Infecção pelo CMV pode ocasionar efeitos diretos e indiretos em
receptores de transplante renal. Definições sobre estes efeitos são referidas a
seguir:
EFEITOS DIRETOS DO CMV:
Infecção pelo CMV: é definida como o isolamento do vírus ou a detecção de
proteína viral ou ácido nucléico a partir de qualquer fluido ou tecido do corpo.
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A infecção pode ser definida com sintomática ou assintomática, sendo a
última designada como doença por CMV 6 ; .
Infecção assintomática pelo CMV: consiste na presença de infecção ativa
por CMV, evidenciada através de exames tais como antigenemia e PCR, na
ausência de sintomas atribuídos à infecção 6 ; .
Infecção primária pelo CMV: é definida como a detecção do CMV em
indivíduos previamente soronegativos. O encontro de anticorpos por si só já é
aceitável para o diagnóstico nesta situação, porém consiste em achado tardio e
não auxilia no diagnóstico precoce. Métodos com antigenemia e PCR são
necessários para maior rapidez do diagnóstico 6 ; .
Infecção secundária: é definida como infecção ativa ou doença pelo CMV
em receptores com sorologia positiva para CMV prévio ao transplante 6 ; .
Síndrome viral do CMV: Segundo Ljungman e cols., é melhor definida em
pacientes submetidos a transplante de órgão sólido. Os critérios são a presença
de febre (temperatura >38,0ºC) por pelo menos dois dias em um período de 4
dias, neutropenia ou trombocitopenia e a detecção de CMV no sangue. Podem
estar presentes sintomas constitucionais como astenia e artralgia. Para os
autores, o termo “síndrome do CMV” parece inadequado, principalmente em
transplantados de medula óssea, devido à possibilidade de infecção por outros
vírus que causam quadros semelhantes, como o herpesvírus tipo-6, tipo-7 e
adenovírus. O tratamento antiviral usado para o CMV tem também certa ação
nestas viroses, tornando mais difícil definir relação de causalidade 6 ; .
Doença invasiva pelo CMV (doença em órgão alvo): é a presença de sinais
e/ou sintomas relacionados ao órgão alvo, mais o achado do vírus em amostra
de determinados fluidos (lavado broncoalveolar, LCR) ou tecido (biópsia
pulmonar, de mucosa digestiva), através de cultura viral, histopatologia,
imuno-histoquímica ou hibridização in situ. Geralmente o PCR positivo obtido
de amostra de sangue por si só não é suficiente para o diagnóstico, pois pode
detectar apenas viremia transitória. A biópsia, além de confirmar o
diagnóstico, é também importante para se detectar a associação de agentes
como, por exemplo, fungos em infecções pulmonares. As infecções mais
freqüentemente descritas em pacientes transplantados são: doença
gastrointestinal, pneumonia, hepatite, nefrite, cistite, pancreatite, retinite,
doença em sistema nervoso central e miocardite (as últimas sendo menos
comuns em transplante renal) 6 ; .
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Na prática clínica, evidências que sugerem doença gastrointestinal por CMV
são:
- Sintomas gastrointestinais: odinofagia e/ou disfagia; náuseas e vômitos; dor
abdominal; colite e/ou diarréia com sangue; abdômen agudo.
- Lesões gastrointestinais (achados de endoscopia digestiva alta): úlcera
esofágica; úlcera gástrica; úlceras únicas ou múltiplas no intestino delgado e
cólon; colite focal ou difusa.
- CMV sendo detectado na ausência de outros patógenos.
Terapia antiviral beneficia pacientes com doença confirmada
histologicamente. Ainda, em pacientes com imunossupressão persistente,
recidiva clínica, virológica e histológica pode ocorrer após suspensão da
terapia.
EFEITOS INDIRETOS DO CMV:
- Rejeição aguda do enxerto: evidências de estudos de coorte mostram
que a infecção por CMV está associada a risco aumentado de rejeição em
receptores de rim, coração, pulmão e fígado.
- Diminuição da sobrevida do enxerto: Estudo de coorte realizado por
Humar e col, envolveu 1339 receptores de transplante primário de rim, cujos
transplantes foram realizados de 1 de janeiro de 1985 a 30 de junho de 1997.
Este estudo teve como objetivo avaliar a sobrevida do enxerto em até 10 anos
pós-transplante e a relação com infecção por CMV e redução na sobrevida do
enxerto. Doença por CMV foi documentada em 219 (18.4%) pacientes. Esta
população de estudo foi dividida em 4 grupos: grupo sem rejeição aguda e
sem doença por CMV, grupo sem rejeição aguda e com doença por CMV,
grupo com rejeição aguda e sem doença por CMV e um grupo com rejeição
aguda e doença por CMV. Os resultados obtidos foram os seguintes: rejeição
aguda apresentou-se como o fator de risco mais significante para rejeição
crônica do enxerto (RR>17, P=0.0001); CMV doença apresentou um RR 1.3
(P=0.1); no grupo de pacientes com rejeição aguda e doença por CMV o RR
para desenvolvimento de rejeição crônica foi de 1.37, maior do que no grupo
com rejeição aguda sem CMV doença. No grupo de pacientes com rejeição
aguda e sem CMV a sobrevida do enxerto em 5 anos foi de 72.1% e em 10
anos de 54.3%, enquanto que no grupo que apresentava rejeição aguda e
doença por CMV a sobrevida do enxerto em 5 anos foi de 56.7% e em 10 anos
de 41.7% 24.
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- Aterosclerose do enxerto: mais descrita em transplante cardíaco,
como causa de isquemia miocárdica e perda do enxerto.
- Infecções secundárias: Um efeito importante de infecção por CMV
em receptor de transplante, é que ele exerce um estado de imunossupressão
potencial, resultando em um aumento na susceptibilidade de resultar em
superinfecção oportunista por uma variedade de patógenos. Superinfecção
pulmonar pode ocorrer com P. carinii, A. fumigatus e bactérias 7. Os principais
mecanismos sugeridos como causa de infecção secundária são a quebra das
barreiras mucosas pelo CMV e possíveis alterações na imunidade humoral e
mediada por células 6 ; .
DIAGNÓSTICO:
Os primeiros métodos diagnósticos a serem desenvolvidos para o
diagnóstico de infecção por CMV foram cultura viral e os testes sorológicos.
Estes exames, porém, apresentam positividade tardia, o que não contribui para
um diagnóstico precoce da infecção pelo CMV. De modo geral, a positividade
do Shell vial se dá em torno de 25 dias após o início da doença, não se
constituindo, na atualidade, como método de escolha para diagnóstico
precoce. Em relação aos testes sorológicos, sua interpretação consiste no
aparecimento de IgM ou aumento de 4x o valor de IgG. É um exame que
apresenta alta sensibilidade, próxima de 100%, porém um baixo valor
preditivo positivo, e hoje em dia tem sido recomendado apenas para avaliação
sorológica pré-transplante 7 ; .
Impacto causado pelo CMV na morbidade, mortalidade e risco de
perda do enxerto exigiu métodos diagnósticos rápidos, eficazes, e de alta
sensibilidade e especificidade.
Grandes avanços no diagnóstico precoce de CMV foram obtidos
através de exames tais como antigenemia e métodos de detecção de ácido
nucléico (PCR, ensaios de captura híbrida e NASBA). Antigenemia consiste
na pesquisa de pp65. Anticorpos monoclonais dirigem-se a esta proteína pp65
e a reação é feita com imunoperoxidase ou Imunofluorescência indireta e
leitura por microscopia óptica. É um método simplse, rápido, de alta acurácia,
podendo ser obtido resultado quantitativo. Sua positividade ocorre, em média,
entre 7 a 9 dias antes dos sintomas 7 ; .
PCR quantitativo para CMV é um dos métodos mais empregados para
detecção e quantificação viral. Apresenta alta sensibilidade, sendo útil,
também, no diagnóstico precoce de infecção pelo CMV. Devido à sua
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capacidade de detecção de DNA latente, podem ocorrer resultados falsopositivos, devendo-se ter cuidado na interpretação do resultado 3 ; .
PROFILAXIA E TRATAMENTO PARA INFECÇÃO POR CMV:
PROFILAXIA:
Profilaxia para citomegalovírus consiste na administração de antivirais
ou componentes hematológicos imediatamente após o transplante para todos
os pacientes ou para aqueles considerados como tendo alto risco para infecção
por CMV 8 ; .
Em anos recentes, alguns agentes têm sido relatados como capazes de
diminuir a incidência de infecção primária e secundária por CMV em
receptores de transplante renal. Dentre estes podemos citar: globulina hiperimune, aciclovir oral ou intravenoso, ganciclovir oral ou intravenoso 9 ; ,
valaciclovir 10, e valganciclovir 11. Devido ao risco de submeter os pacientes a
efeitos adversos a antivirais e aparecimento de resistência do citomegalovírus
ao ganciclovir, sugere-se o uso de profilaxia para pacientes de risco para CMV
como em situação de sorostatus D+/R- e pacientes que são submetidos a
tratamento anti-rejeição.
Imunoglobulina hiper-imune anti-CMV: Preparações de
imunoglobulina inicialmente foram estudadas em receptores de transplante
renal e demonstraram eficácia variável. Estudos randomizados controlados
com placebo (dois em transplante hepático e um em transplante renal)
mostraram que a imunoglobulina reduz a freqüência de infecção grave por
CMV. Exceto em pacientes com perfil D+/R-, o risco de doença por CMV foi
menor, mesmo com uso de OKT3. O produto é caro, embora provavelmente
custo-efetivo 8 ; .
Aciclovir: Aciclovir oral em altas doses é bem tolerado, mas seu uso
profilático não teve grande aceitação, apesar do fato de que este antiviral
reduza o risco de CMV doença entre receptores de transplante renal e outros
transplantes de órgãos sólidos, como demonstrado em alguns estudos. A
eficácia limitada de aciclovir oral pode ser resultante de sua baixa
biodisponibilidade e baixa sensibilidade in vitro do CMV à droga. Representa
uma medicação de baixo custo 12 .
Valaciclovir: Valaciclovir profilático representa uma das possíveis
estratégias para o manejo do risco para CMV após transplante renal 12 .
Entretanto, aumento de doença por CMV após suspensão do Valaciclovir tem
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sustentado a possibilidade de seus efeitos profiláticos serem menores do que
os do ganciclovir 13.
Ganciclovir oral: O ganciclovir oral apresenta baixa
biodisponibilidade e pobre absorção, sendo seu uso limitado. Ele é útil para
profilaxia, porém apresenta baixa eficácia na terapêutica preemptiva e
tratamento para CMV 14. Estudo prospectivo randomizado, controlado
envolveu 42 pacientes submetidos a transplante renal, seguidos por 6 meses
após o transplante. Foi realizado profilaxia com ganciclovir VO 1000mg
3x/dia durante as primeiras 12 semanas do pós-operatório, e comparou-se com
um grupo sem profilaxia submetido a tratamento baseado em resultados de
PCR. Nenhum paciente do grupo ganciclovir desenvolveu doença por CMV
nas primeiras 12 semanas, comparado com 14 de 23 pacientes do grupo sem
profilaxia que tiveram doença por CMV no mesmo período (p<0,0001). Ao
longo dos 3 primeiros meses pós-transplante, os pacientes do grupo
ganciclovir tiveram uma freqüência menor e o início mais tardio de viremia e
do surgimento de doença do que o outro grupo. Os autores concluíram que o
ganciclovir por 12 semanas previne a infecção e doença por CMV em
transplantados renais durante a profilaxia, persistindo o efeito após a
descontinuidade.
Ganciclovir intravenoso: Ganciclovir intravenoso tem sua eficácia
comprovada na profilaxia para CMV em receptores de transplante . Peddi e
col conduziram uma análise retrospectiva de pacientes transplantados renais
com rim de doador cadáver, e comparou dois grupos: um grupo com e outro
sem profilaxia com Ganciclovir. Este estudo não mostrou diferença na taxa de
desenvolvimento de infecção por CMV, mas demonstrou uma demora no
tempo de desenvolvimento de infecção por CMV no grupo que recebeu
ganciclovir (97.4 dias versus 48.3 dias) 15 . Dickenmann e col realizaram um
estudo prospectivo, cujo objetivo foi avaliar a eficácia da profilaxia para CMV
com ganciclovir intravenoso em altas doses, em pacientes que receberam
tratamento com globulinas antilinfócitos. Este estudo, realizado de 1994 a
2001, envolveu 51 pacientes que receberam ganciclovir intravenoso,
correspondendo a uma dose de 10mg/kg administrada três vezes por semana,
com dose ajustada de acordo com o clearance. Nem todos os pacientes
receberam todas as nove doses preconizadas no estudo, sendo que um
paciente, tratado inicialmente com globulina anti-timócito, seguido de OKT-3,
recebeu 14 doses de ganciclovir; e terapia foi descontinuada em 2 pacientes
devido a leucopenia significativa (um paciente apresentou leucopenia na
quinta e o outro na oitava dose). Sete (14%) de 51 pacientes desenvolveram
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CMV doença dentro de seis meses após tratamento anti-rejeição, apesar da
profilaxia com ganciclovir.
O regime utilizado neste estudo foi, em grande parte, um sucesso na
prevenção de doença por CMV, mas não preveniu infecção assintomática por
CMV. Ainda, 55% dos pacientes desenvolveram antigenemia positiva para
CMV, como conseqüência do tratamento anti-rejeição, apesar da profilaxia
com ganciclovir. Esta conseqüência pode ser devido ao intervalo muito
prolongado de uma dose para outra (1 dose três vezes por semana), e isso
poderia ter permitido a replicação viral do CMV na ausência de concentrações
séricas adequadas do ganciclovir 16.
Embora ganciclovir intravenoso seja altamente eficaz, ele apresenta
como inconveniente a necessidade de se utilizar cateter intravenoso, o
incômodo de receber injeções por um tempo prolongado, além de freqüentes
visitas ao hospital, não sendo considerado mais como “Gold Standard” para
profilaxia para CMV 17.
Valganciclovir: atualmente é a droga de escolha para profilaxia de
infecção por citomegalovírus. Valganciclovir, uma pró-droga do ganciclovir
intravenoso (IV), apresenta uma biodisponibilidade 10 vezes maior do que a
do ganciclovir oral e cinética comparável ao Ganciclovir IV. A apresentação
da droga é em comprimidos de 450 mg, sendo a dose de uso profilático
correspondente a 900 mg por dia em pacientes com clearance normal, havendo
correção de dose de acordo com o clearance renal do paciente. Valganciclovir
tem o potencial de reduzir a duração de estadia hospitalar e complicações
associadas ao acesso intravenoso prolongado 17 . Um estudo retrospectivo
envolvendo pacientes de alto risco para o desenvolvimento de doença por
CMV (D+/R- e pacientes que receberam indução ou tratamento anti-rejeição
com anticorpo anti-linfocítico), foi realizado envolvendo 343 receptores de
órgãos sólidos: transplante renal (n=302), transplante de pâncreas (n=10) e
transplante rim-pâncreas (n=31). Destes, 109 receberam profilaxia com
Valganciclovir 900mg VO 1x por dia. Foram excluídos 21 pacientes da
análise: 13 pacientes (12%) por suspensão da medicação devido à custo ou
preferência clínica, 3 pacientes (3%) apresentavam dados incompletos, 3
pacientes (3%) perderam o enxerto no primeiro mês pós-transplante e 2
pacientes (2%) tinham < 18 anos. Portanto, um total de 88 pacientes (81%) foi
incluído nesta análise. A incidência geral de doença por CMV foi de 5.7%
(5/88). Todos os episódios de citomegalovírus foram de pacientes que se
encontravam na situação de sorostatus D+/R- ((17.2% [5/29] versus 0%
[0/59], P < 0.001). Destes pacientes, todos os episódios de CMV foram em
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pacientes que receberam < 100 dias pós-transplante de profilaxia para CMV
(29% [5/17] versus 0% [0/12], P= 0.06). A incidência global de leucopenia foi
de 11% e trombocitopenia de 7%, com incidência similar entre o grupo D+/Re de pacientes que receberam anticorpo anti-linfocítico. A conclusão do
trabalho foi que valganciclovir é um agente eficaz na prevenção de CMV
doença em receptores de transplante de rim e pâncreas que apresentavam alto
risco para o desenvolvimento de doença por CMV. O tempo adequado de
profilaxia no caso de D+/R- é indefinido, sendo que 3 meses de profilaxia
parece ser o suficiente para os pacientes que recebem terapia anti-rejeição 18 .
TRATAMENTO:
Os princípios do manejo da infecção e doença pelo citomegalovírus no
hospedeiro imunossuprimido consistem em (1) prevenir que manifestações
graves de doença por CMV se desenvolvam; (2) definir estratégias para a
monitorização dos pacientes em relação à presença de viremia (ou presença do
vírus na urina ou saliva); (3) aumentar a vigilância caso os pacientes
desenvolvam uma condição favorável para aumentar o risco de doença por
CMV e (4) instituir tratamento precoce ou preemptivo. Para alguns autores a
realização de uma vigilância pós-transplante para detectar e tratar infecção por
CMV pode, entretanto, ser uma estratégia mais atrativa do que profilaxia.
Podem ser sugeridas duas estratégias de supervisão no período póstransplante: uma “estratégia de doença estabelecida” e uma “estratégia
preemptiva” 19 .
Tratamento preemptivo: consiste na administração de agentes
antivirais em momento posterior ao transplante, quando há evidências de
replicação viral detectada por métodos diagnósticos virológicos ou
moleculares, tais como antigenemia e PCR.O tratamento preemptivo requer
maior vigilância e freqüente monitorização do antígeno ou DNA do CMV,
seguido de terapia antiviral específica em altas doses para aqueles pacientes
cujos sinais de infecção pelo CMV são detectados. Ganciclovir intravenoso é
o tratamento de escolha para infecção e doença por CMV, e consiste na
primeira droga antiviral a ser efetiva no tratamento da doença por
citomegalovírus em humanos 19 .
Tratamento preemptivo foi avaliado em 2 estudos envolvendo
transplantados renais. Foram comparados o uso de ganciclovir EV com
nenhuma terapia durante o tratamento com anticorpos anti-linfocítico. A
freqüência de doença por CMV foi de 14% no grupo que recebeu tratamento
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preemptivo versus 33% do grupo que não recebeu e a viremia foi de 17% no
grupo tratado versus 35% no grupo que não recebeu tratamento preemptivo .
Tratamento de doença estabelecida: Consiste na introdução de
tratamento com antiviral em pacientes que apresentarem sinais e sintomas
compatíveis com infecção associada à detecção de CMV em órgão afetado.
Criticas a “estratégia de doença estabelecida” inclui o fato de que os pacientes
podem apresentar um risco maior de desenvolver formas graves de doença por
CMV, caso não haja detecção precoce do diagnóstico e introdução imediata de
terapia adequada. Esta pode ser uma implicação a longo prazo, desde que a
infecção esteja associada com um risco aumentado de rejeição do enxerto,
sendo este um forte fator de risco para subseqüente nefropatia do enxerto 19 .
O uso de uma estratégia seja ela profilática ou de tratamento
preemptivo não exclui o uso da outra, visto que cada uma pode ser utilizada
em subgrupos diferentes dentro de uma mesma unidade de transplante. Ainda,
ambas podem ser usadas ao mesmo tempo em pacientes de alto risco, para os
quais a profilaxia não foi suficiente para evitar o aparecimento de infecção ou
doença por CMV 20 .
RECIDIVA DE INFECÇÃO POR CMV
Recidiva de CMV é definida como nova infecção em pacientes com
infecção previamente documentada, tendo tido negatividade em exames de
vigilância ativa por pelo menos 4 semanas. Pode ser resultante da reativação
de vírus latente (endógena) ou de reinfecção (exógena). É importante a
distinção entre recidiva e reinfecção, que é definida como a detecção de uma
cepa de CMV diferente da que causou a infecção original do paciente. Estas
cepas podem ser detectadas por técnicas de sequenciamento de regiões
específicas ou técnicas moleculares que detectem genes sabidamente
polimórficos. A reativação é definida pelo encontro de cepas virais
semelhantes, com as mesmas técnicas 6 ; .
Recidiva de doença pelo CMV pode envolver 60% dos pacientes com
doença primária e 20% daqueles já soropositivos previamente ao transplante,
apesar de tratamento antiviral efetivo.
A recidiva de doença invasiva por CMV pode ocorrer em 20 a 30%
dos pacientes submetidos a transplante renal (rim e rim-pâncreas), incluindo
doença primária e secundária. Nos estudos que evidenciam estas taxas de
recorrência, os pacientes foram tratados com Ganciclovir EV na dose de
10mg/kg/dia por 14 a 21 dias 1 ; 2 ; .
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Na prática clínica, os principais fatores de risco para recidiva de infecção
por CMV são:
- Transplante com doador cadáver;
- Administração de tratamento anti-rejeição;
- Presença de persistência de DNA viral (detectado por PCR) no final do
tratamento, número elevado de células positivas na antigenemia antes do
tratamento;
- Demora na redução do número de células positivas durante o tratamento
antiviral;
- Transplante duplo (rim-pâncreas) e diabetes mellitus tendem a aumentar o
risco de recidiva da doença.
Em caso de recidiva após completar tratamento antiviral, administrar
novamente o ganciclovir de acordo com a rotina do hospital. Uma advertência
é que o tratamento do CMV pode não evitar doença caso a patogênese desta
seja imuno mediada, às vezes havendo necessidade de se ajustar dose de
imunossupressores.
RESISTÊNCIA AO GANCICLOVIR:
Resistência ao Ganciclovir tem sido reportada em até 7% dos
transplantes de órgãos sólidos e podem ser tratados com agentes de segunda
linha como o foscarnet. Este agente está associado a significante
nefrotoxicidade e outros efeitos adversos de importância. Não existem
evidências que suportam o uso de aciclovir, valaciclovir e imunoglobulina
anti-CMV em receptores de transplante renal. Falha na resposta a terapia pode
ser devido a tratamento inadequado, resistência ao ganciclovir ou
superinfecção 11 .
Os fatores relacionados com resistência são: alta carga viral,
imunossupressão e exposição intermitente a antivirais, freqüentemente em
subdoses.
Clinicamente esse paciente se comporta com persistência ou aumento
da carga viral, mesmo estando em uso de dose adequada de ganciclovir
(5mg/kg EV 2x dia).
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TRATAMENTO:
GANCICLOVIR:
Mecanismo de ação: O ganciclovir é um análogo de nucleosídeo da
guanosina, um homólogo do aciclovir, que inibe a atividade de todos os
herpesvírus. In vivo, ganciclovir é convertido a ganciclovir trifosfato, que
inibe a DNA polimerase viral, incluindo a do vírus herpes simples e CMV, por
competitivamente inibir a incorporação da deoxiguanosina trifosfato ao
interior do DNA viral alongado. Após a liberação de pirofosfato, ganciclovir
monofosfato é incorporado no fim de uma cadeia de DNA viral, diminuindo a
replicação. Ao contrário do aciclovir, ganciclovir não finaliza absolutamente a
cadeia, e curtos fragmentos subgenômicos de DNA do CMV continuam sendo
sintetizados. Todos os efeitos antivirais da droga são devidos à habilidade de
inibir a síntese de DNA do CMV e, portanto, a replicação do vírus por
diminuição do alongamento do DNA viral.
Absorção, distribuição e excreção: A biodisponibilidade oral do ganciclovir
é muito baixa. A droga é bem distribuída no SNC e em outros locais. A maior
parte do ganciclovir é eliminada inalterada na urina, e sua meia-vida é
prolongada para cerca de 30 horas na presença de insuficiência renal grave. A
concentração do ganciclovir no sangue diminue em 50% depois de 4 horas de
hemodiálise; então o ganciclovir deve ser readministrado logo após a diálise.
Dose: 5mg/kg/dose 12/12h
Efeitos adversos:
- Mielotoxicidade (pancitopenia, leucopenia, trombocitopenia)
- Hepatotoxicidade
- Nefrotoxicidade
- Alterações do SNC: cefaléia, alterações comportamentais, convulsões
- Febre
- Náuseas, vômitos
- Eosinofilia
- Flebite (uso intravenoso)
- Carcinogênico para os profissionais que preparam a medicação intravenosa,
necessitando a preparação do ganciclovir intravenoso ser realizada com fluxo
laminar para evitar este efeito carcinogênico.
- Hemólise.
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Resistência: a possibilidade deve ser considerada em pacientes com pobre
resposta clínica ou presistente excreção viral durante a terapia com
ganciclovir. Mutações na timidina quinase e/ou gene de DNA polimerase
surgem para mediar a resistência.
VALGANCICLOVIR:
Mecanismo de ação: Após absorção no trato gastrointestinal, valganciclovir é
rapidamente e extensivamente convertido a ganciclovir, um análogo sintético
do nucleotídeo 2´-deoxiguanosina que inibe a replicação dos vírus do grupo
herpes in vitro e in vivo. A atividade do ganciclovir contra CMV humano
resulta primariamente na inibição da síntese do DNA viral por ganciclovir
trifosfato em células humanas infectadas. A fosforilação do ganciclovir é
iniciada por UL97 (formação de ganciclovir monofosfato) em células
infectadas por CMV, e completada (formação de ganciclovir trifosfato) por
kinases da célula do hospedeiro induzidas pela infecção por CMV.
Ganciclovir trifosfato então compete com deoxiguanosina trifosfato (dGTP)
como um substrato para DNA polimerase viral UL54. Conseqüentemente,
redução da incorporação de dGTP e substituição da incorporação de
ganciclovir trifosfato no interior do DNA viral leva a formação de curtos
fragmentos subgenômicos de DNA do CMV e reduz a taxa de alongamento da
cadeia viral. Isto impede a expressão do gene e síntese da proteína viral,
portanto inibindo a produção de pró-gene viral.
Absorção, distribuição e excreção: após administração oral, valganciclovir é
bem absorvido no trato gastrointestinal e é rapidamente hidrolisado a
ganciclovir na parede intestinal e hepática. A biodisponibilidade absoluta do
valganciclovir é 10 vezes maior quando comparado ao ganciclovir oral (60.9%
vs 5.6%). Ligação do valganciclovir à proteína plasmática não tem sido
determinado devido a sua rápida conversão de pró-droga à ganciclovir. Dados
previamente obtidos de autópsia em pacientes que receberam ganciclovir
intravenoso sugerem que o rim é o principal sítio de concentração da droga,
seguido dos pulmões, fígado, e cérebro. Valganciclovir é eliminado do corpo
(como ganciclovir) exclusivamente por excreção renal, através de filtração
glomerular e secreção tubular ativa.
Dose profilática: 900 mg VO 1x por dia.
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Efeitos adversos:
- Diarréia (13%);
- Náuseas (8%);
- Vômitos (4%);
- Mielotoxicidade (neutropenia – 16%; anemia – 11%).
FOSCARNET: Deve ser reservado para pacientes que são intolerantes ao
ganciclovir ou que apresentem falência a esta droga.
Mecanismo de ação: inibe a polimerase do DNA e a transcriptase reversa
virais. A droga interage com os locais de ligação do pirofosfato. Não foi ainda
detectada resistência. Sugere-se que haja sinergismo in vitro da associação de
foscernet com ganciclovir.
Apresentação, administração e excreção:
É administrado por via intravenosa após um bolus inicial de 20mg/kg
durante 30 minutos. A posologia recomendada é de 60mg/kg 8/8h durante 2 a
3 semanas, ou até resolução da evidência de infecção ou doença por CMV. O
foscarnet penetra bem no sistema nervoso central, e é de excreção renal.
Efeitos adversos:
- Alteração da função renal (risco de insuficiência renal aguda);
- Náuseas, vômitos, fadiga, cefaléia;
- Anemia;- Tremores, convulsões, irritabilidade;- Hipocalemia / hipercalcemia
- Hiperfosfatemia / hipofosfatemia
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Embora não haja uma padronização quanto ao tempo de tratamento adequado
para infecção e doença por CMV, os esquemas sugeridos pelo Hospital do
Rim e Hipertensão, de acordo com a manifestação clínica e indicação de
tratamento, consistem em:
Manifestação
clínica/
indicação do
tratamento
Doença não
invasiva
primária
Droga
Dose
Tempo de
Tratamento
Ganciclovir
5 mg/kg EV
12/12h
seguido de
5 mg/kg/dia
3x/semana
3 semanas
Valganciclovir
Ganciclovir
900 mg/dia VO
5 mg/kg EV
12/12h
Ganciclovir
Ganciclovir
ou
Doença não
invasiva
secundária
CMV invasivo
independente
do status
sorológico
Ganciclovir
ou
Valganciclovir
Tratamento
Ganciclovir
Preemptivo
(Uso de OKT3,
Thimoglobulina
, ou CMV
primário na
impossibilidade
do uso de
Valganciclovir)
Profilaxia para Valganciclovir
pacientes
adultos de alto
risco para ***
doença pelo
CMV (D+/R-)
OKT3/ATGAN
Tratamento
Total
(incluindo
profilaxia 2ª)
6 semanas
Monitorização
do tratamento
3 semanas
2-3 semanas
3 semanas *
- Clínica
- Antigenemia **
5 mg/kg EV
12/12h
seguido de
5 mg/kg/dia
3x/semana
3 semanas
6 semanas
900 mg/dia VO
5 mg/kg EV
12/12h
3 semanas
2-3 semanas
3 semanas *
- Clínica
- Antigenemia **
- EDA – a critério
clínico repetir
EDA para casos
específicos
- PCR
- Antigenemia **
900 mg/dia
Até o 3º mês
póstransplante
Até o 3º mês
póstransplante
3 semanas
3 semanas
- Clínica
- Antigenemia **
- PCR
quantitativo
- Antigenemia na
suspeita de
infecção por CMV
- PCR, quando
disponível, na
suspeita de CMV
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Doença não invasiva primária: Refere-se ao paciente com status sorológico
negativo para CMV, no período pré-transplante, que recebeu um rim de
doador soropositivo para CMV, cuja manifestação clínica apresentada
classifica-se como doença não invasiva. Os pacientes assintomáticos que
apresentarem apenas antigenemia positiva para CMV são excluídos desta
classificação e enquadrados como tratamento preemptivo. O tratamento
sugerido consiste em Ganciclovir endovenoso na dose de 5mg/kg
administrado a cada 12 horas por um período de 3 semanas, seguido de
profilaxia secundária com Valganciclovir 900mg VO por dia durante 3
semanas ou Ganciclovir endovenoso 5mg/kg administrado 3 vezes por
semana, resultando num total de 6 semanas de tratamento.
** O tempo de tratamento com dose plena, que corresponde as primeiras 3
semanas, pode ser estendido de acordo com a não resolução clínica ou
persistência da positividade da antigenemia, ressaltando que ocorre
negativação da antigenemia antes da carga viral. Em relação à profilaxia
secundária, a tendência é dar preferência ao uso do Valganciclovir, visando
menor tempo de permanência hospitalar, maior comodidade para o paciente e
redução dos efeitos adversos relacionados ao acesso venoso, levando em conta
sua boa biodisponibilidade (em torno de 60%) comparável ao Ganciclovir
endovenoso. O Ganciclovir administrado via oral não é considerado mais
como opção para profilaxia devido a sua baixa biodisponibilidade (6-8%) 17.
Doença não invasiva secundária: Refere-se ao paciente com status
sorológico positivo no período pré-transplante, independente do status
sorológico do doador, que apresenta como manifestação clínica doença não
invasiva. São excluídos deste grupo os pacientes que apresentarem apenas
antigenemia positiva para CMV sem qualquer sinal ou sintoma clínico, sendo
que estes se enquadram no tratamento preemptivo. O esquema de tratamento
sugerido consiste na administração de Ganciclovir endovenoso na dose de
5mg/kg a cada 12 horas por um período de 2-3 semanas, de acordo com a
resolução clínica e a negativação da antigenemia.
* O tratamento pode ser prolongado caso o paciente tenha recebido tratamento
anti-rejeição recentemente, na persistência do DNA viral ou quando o número
de células na antigenemia for superior a 100 células.
** Sugere-se apenas suspender o ganciclovir quando houver negativação da
antigenemia, visto que, como já mencionado anteriormente, ocorre
negativação da antigenemia antes da carga viral.
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CMV invasivo independente do status sorológico: Refere-se a qualquer
paciente, independente do status sorológico, que apresente sinais e/ou
sintomas relacionados ao órgão alvo, associado à evidência do vírus em
amostra de determinados fluidos (tais como lavado broncoalveolar e líquor) ou
tecidos (ex.: biópsia pulmonar, de mucosa digestiva), através de cultura viral,
histopatologia, imuno-histoquímica ou hibridização in situ. O esquema de
tratamento proposto consiste em Ganciclovir endovenoso na dose de 5mg/kg a
cada 12 horas durante 3 semanas, seguido de profilaxia secundária com
Valganciclovir 900mg via oral por dia ou Ganciclovir endovenoso 5mg/kg
três vezes por semana durante 3 semanas, num total de 6 semanas de
tratamento.
** O tempo de tratamento com dose plena, ou seja, as primeiras 3 semanas,
pode ser prolongado de acordo com a não resolução dos sinais e/ou sintomas
clínicos ou persistência de positividade da antigenemia, lembrando que ocorre
negativação da antigenemia antes da carga viral.
Quanto à doença invasiva de trato gastrointestinal a repetição de EDA
(endoscopia digestiva alta) não é regra, sendo reservada para aqueles pacientes
que persistirem com sinais e/ou sintomas relacionados à doença, ou
apresentarem suspeita de complicações, devendo-se avaliar caso a caso. O
PCR, quando disponível no serviço, como ser um exame auxiliar na avaliação
de resolução da doença.
Tratamento preemptivo: Refere-se ao paciente com infecção secundária por
CMV que recebeu terapia de indução ou tratamento anti-rejeição com OKT3
ou Thimoglobulina e ao paciente com infecção primária por CMV na
impossibilidade do uso de Valganciclovir. Estes pacientes apresentam
infecção assintomática evidenciada apenas por antigenemia ou PCR positivo
na ausência de qualquer sinal ou sintoma. A terapia proposta consiste em
Ganciclovir endovenoso 5mg/kg a cada 12 horas durante 2-3 semanas.
* O tratamento pode ser prolongado caso o paciente tenha recebido tratamento
anti-rejeição recentemente, na persistência do DNA viral ou quando o número
de células na antigenemia for superior a 100 células.
** Como já mencionado anteriormente, sugere-se suspensão do tratamento
apenas após negativação da antigenemia, visto que esta ocorre antes da
negativação da carga viral.
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Profilaxia para pacientes adultos de alto risco para doença por CMV
(D+/R-): Refere-se aos pacientes adultos que apresentarem status sorológico
negativo para CMV previamente ao transplante e que receberem um rim de
doador soropositivo para CMV. O esquema proposto consiste em
Valganciclovir 900 mg via oral por dia nos primeiros 3 meses pós-transplante.
Sugere-se antigenemia semanal ou realização de PCR quando possível.
*** Há relatos de trabalhos em literatura que apontam uma tendência de
aumento na incidência de doença por CMV 25.
OBS: Em situações nas quais o paciente encontra-se internado e necessita de
profilaxia primária ou secundária, não havendo uma previsão de alta para o
mesmo, sugere-se o uso do Ganciclovir intravenoso visando um menor custo
para o tratamento. Outras situações nas quais prefere-se o uso de Ganciclovir
intravenoso seriam: uso em pacientes com idade inferior a 18 anos, pacientes
que apresentarem um clearance de creatinina menor do que 10, pacientes
impossibilitados de receber medicações de uso interno e outras situações que
contra-indiquem o uso do Valganciclovir. Sugere-se avaliação de um
especialista em Doenças Infecciosas e Parasitárias para a tomada destas
decisões.
AJUSTE DO GANCICLOVIR ENDOVENOSO PARA A FUNÇÃO
RENAL:
Dose normal >50ml/min
10-50ml/min
<10ml/min
5 mg/kg
12/12h
5 mg/kg
24-48h
5 mg/kg
48-96h
5 mg/kg
12/12h
HD: após
CAPD ≤10
CAVD:
2,5mg/kg/dia
AJUSTE DO VALGANCICLOVIR ORAL PARA A FUNÇÃO RENAL:
Dose normal ≥60 ml/min
900 mg
1x/dia
900 mg
1x/dia
40 a <60
ml/min
450 mg
1x/dia
25 a <40
ml/min
450 mg em
dias
alternados
10 a <25
ml/min
450 mg 2x
vezes por
semana
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DOSE PARA CRIANÇAS:
Ganciclovir: 30mg/kg/dose 8/8h
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