Declaração de Conflitos de Interesse ç

Declaração
ç de Conflitos de Interesse
• Médico assessor e sócio do Grupo Fleury
Infecções causadas pelo
Citomegalovírus em pacientes
Imunocomprometidos
Celso F.H. Granato
Médico Assessor do Fleury Medicina e Saúde
Livre Docente da UNIFESP
O Citomegalovírus
Características do agente
•
•
•
•
É um β herpesvírus, dsDNA, com ~230.000 pb
Di
Diversidade
id d molecular
l
l ; classificação
l
ifi
ã complexa
l
Codifica para > 150 proteínas
Acomete inúmeros tipos de células
CD34+ : progenitoras T e B, linhagens monócitos/
macrófagos ;
células epiteliais, células endoteliais
• Evade-se da resposta imunológica e permanece
latente no organismo
Escape da resposta imunológica (I)
Modulação da expressão de proteínas MHC-I e II
Mocarski, 2004
Escape da resposta imunológica (II)
Inibição da atividade
da célula NK
Mocarski, 2004
Características Epidemiológicas
• Em nosso meio
meio, amplamente disseminado
• Infecção precoce
• Possibilidade de reinfecção
• Possibilidade
P
ibilid d d
de reagudização
di
ã
Curva de soroconversão de
anticorpos
i
IgG
I G anti-CMV
i CMV
Faixas etárias
% de reatividade IgG
2a - 3a11m
34%
4a - 5a11m
37%
6a - 7a11m
38%
8a - 9a11m
54%
10a - 12a
65%
0%
Granato, 1994
30%
60%
Variabilidade do CMV nos
transplantados renais
Autor (ano)
gB1 (gB1V)
gB2 (gB2V)
gB3
gB4 (gB4V)
Carraro (2001)
30%
40%
25%
5%
Nogueira (2002)
0 9% (47
0,9%
(47,7%)
7%)
36 8% (1
36,8%
(1,9%)
9%)
0 9%
0,9%
4 8% (7,3%)
4,8%
(7 3%)
Evidências laboratoriais de
i f
infecções
õ múltiplas
úl i l pelo
l CMV
Céélulas +
100
gB1
80
60
40
20
gB2
0
9/6/1999
15/6/1999
17/6/1999
24/6/1999
1/7/1999
7/7/1999
Data
Nogueira, E et alii
Ap
problemática da citomegalovirose
g
na situação do pós-transplante renal
•
•
•
•
O par Doador e Receptor
A imunossupressão induzida
A produção de citocinas
A interação entre CMV e o organismo
ação direta do vírus
modulação da resposta imune
A produção de citocinas e a
replicação viral
Aloreatividade ao enxerto
Sepse
Processos inflamatórios
Lesão por isquemia/ reperfusão
TNF-α
IFN-γ
NFқB
AP1
ATF (CREB)
ATIVADORES DE TRANSCRIÇÃO CELULAR:
DNA celular
CMV - DNA
MIEP CMV
(2 5 dias)
(2-5
Hummel, 2002
Patogênese viral (I)
Efeitos diretos:
• Doença no órgão transplantado
• Doenças em outros órgãos terminais
R ti it
Retinite
Pneumonite
Encefalite
Patogênese
g
viral (II)
( )
Consequências indiretas
•
Imunomodulação
• Maior risco de infecções oportunistas (bactérias
gram negativas,
ti
ffungos, vírus)
í ) e PTLD
• Maior risco de rejeição ao enxerto
• Redução na longevidade do órgão
• Aumento de custos
Incidência CMV entre transplantados
•
•
•
•
25% pós Tx rim, coração, fígado
50% pós Tx pâncreas, rim-pâncreas
rim pâncreas
>50% pós Tx coração-pulmão
Tx medula óssea : autólogo Æ 15%
»
»
»
relacionado Æ 50%
não relacionado
l i
d Æ 48%
GVHD Æ RR 2,2
Formas clínicas da citomegalovirose
• Em pacientes imunocompetentes
• Em pacientes imunodeficientes
Tx de medula
coração/pulmão
rins
• Paciente soropositivos
p
para
p
HIV
• Fatores determinantes da expressão clínica em
pacientes imunodeficientes
Formas clínicas de citomegalovirose
em transplantados
t
l t d renais
i
TIPO DE INFECÇÃO QUANTO AO ESTADO SOROLÓGICO
Manifestação
IInfecção
f
ã
primária
IInfecção
f
ã
secundária
Desconhecido
Total
T
t l de
d
episódios
Quadro clínico
“i
“incompleto”
l t ”
6 ((10,3%)
0,3%)
10
0 ((17,2%)
, %)
0 (0,0%)
16
6 ((27,6%)
,6%)
Síndrome pelo
CMV
11 (18,9%)
11 (18,9%)
0 (0,0%)
22 (37,9%)
3 (5,1%)
16 (27,6%)
1 (1,7%)
20 (34,5%)
20 (34,5%)
(34 5%)
37 (63,8%)
(63 8%)
1 (1
(1,7%)
7%)
58 (100,0%)
(100 0%)
Doença
invasiva
Total de
episódios
Boschiroli, 2003
Diagnóstico laboratorial da
i f
infecção
ã pelo
l CMV
• Infecção X Doença
• Diagnóstico indireto ou sorológico
• Diagnóstico por técnicas diretas
antigenemia
recursos moleculares (PCR,bDNA)
Quantificação de IgG anti-CMV
Camargo, 1993
Técnica de antigenemia (pp65)
Técnica de amplificação do DNA
(RT PCR ou qPCR)
(RT-PCR
PCR)
DENATURAÇÃO
ANELAMENTO
POLIMERIZAÇÃO
Técnica de amplificação do DNA
Sensibilidade relativa entre
RT PCR e antigenemia
RT-PCR
i
i (I)
Métodos diagnósticos
Número de amostras (%)
qPCR+ / Ag+
161 (41)
qPCR- / Agq
g
79 ((20))
qPCR+ / Ag-
147 (37,3)
qPCR- / Ag+
7 (1,7)
TOTAL
394 (100)
Boschiroli, 2003
Sensibilidade relativa entre
RT PCR e antigenemia
RT-PCR
i
i (II)
140
120
80
60
40
20
Boschiroli, 2003
Carga viral
>50.000
10..000-50.000
5..000-10.000
0
<5.000
Amostras
100
Sensib. clínica da RT-PCR e da antigenemia
1000000
300
Antigenemia
qqPCR
100000
250
10000
200
1000
Febre,
mialgia perda
mialgia,
de peso
150
Recidiva
d
dos
sintomas
100
100
Tratamento
(suspenso no
5o dia)
Reinternação
↓
10
50
Alta
↓
1
20-nov (Tx)
Boschiroli, 2003
Tratamento
0
4-jan
24-jan
6-fev
13-mar
qPCR
Ag
Abordagem medicamentosa com
d
drogas
antivirais
i i i
• Profilaxia, tratamento pré-clínico
• Tratamento curativo
Prescrição de sub-doses
Tratamento interrompido
Tratamento por tempo insuficiente
• Geração
G
ã de
d resistência
i ê i aos medicamentos
di
GCV
Mecanismo de ação das drogas com
atividade
ti id d anti-CMV
ti CMV
Documentação de mutações no
gene da
d DNA polimerase
li
Nogueira, 2002
Conclusões e Perspectivas (I)
• A infecção pelo CMV entre nós é altamente
prevalente e precoce ;
• Podem ocorrer infecções por múltiplas variantes
genômicas
ô i
simultânea
i ltâ
ou consecutivamente
ti
t ;
• Nos transplantados renais,
renais a infecção é freqüente
freqüente,
requer tirocínio clínico aguçado para ser
suspeitada,
p
p
porém ela p
pode ser g
grave ;
Conclusões e Perspectivas (II)
• Taxa de recorrência, mesmo pós tratamento 30%
ç
da suspeita
p
diagnóstica,
g
bem como
• A confirmação
a potencial gravidade, leva em consideração vários
marcadores epidemiológicos e laboratoriais ;
• Inúmeras técnicas podem ser utilizadas para o
diagnóstico, mas o significado dos resultados deve
ser analisado cuidadosamente ;
Conclusões e Perspectivas (III)
• Há necessidade de desenvolvimento de melhores
marcadores de doença ;
• Foram identificadas mutações nas seqüências
UL97 e UL54 mas a resistência medicamentosa
não
ã ffoii clinicamente
li i
t expressiva
i ; essa situação
it
ã
está se alterando rapidamente ;
• Há necessidade do desenvolvimento de técnicas
rápidas e de custo acessível para a avaliação da
resistência aos antivirais ;
Conclusões e Perspectivas (IV)
• Novas drogas ou modalidades terapêuticas
precisam ser desenvolvidas ;
• Há necessidade de desenvolvimento de vacinas ;
• É preciso ampliar os conhecimentos com relação
a outros vírus nos transplantados e se verificar a
importância da modulação exercida por esses
agentes
g
na expressão
p
clínica das doenças.
ç