AINE`s

Fórum de Farmacologia
AINEs
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A. Professor Luís Coentrão:
Imagine a seguinte situação hipotética:
Dois doentes (A e B), do sexo masculino, com Hipertensão essencial. O doente A está
medicado com bisoprolol 5mg/dia e desloratadina (devido à rinite alérgica). O doente B
está igualmente medicado com bisoprolol 5mg/dia e diclofenac (devido à doença
osteoarticular degenerativa). Em qual dos doentes será, provavelmente, mais dificil
controlar a Tensão arterial?
Proposta de soluções:
O diclofenac é um AINE com alguma selectividade para a COX-2 (inibindo a sua
acção), pelo que reduz a síntese de prostaglandinas. A COX-2 é induzida apenas em
algumas circunstâncias patofisiológicas, como é exemplo a inflamação, embora seja
também excepcionalmente expressa de forma constitutiva em alguns locais do organismo,
sendo o endotélio um desses locais.
A inibição da COX-2 a esse nível faz diminuir a síntese de PGI2 uma das principais
prostaglandinas sintetizadas pela célula endotelial (que é célula dotada da sintétase
necessária para a síntese de PGI2).
Assim sendo, o diclofenac, além da sua acção anti-inflamatória a nível articular,
promoverá a diminuição da síntese de PGI2, prostaglandina com efeito vasoditador e
inibidor da agregação plaquetária, podendo desse modo contribuir para o aumento do tónus
vascular, tendo consequentemente um efeito nefasto sobre o estado de hipertensão do
doente.
B. Professor Luís Figueira:
Esta semana, iniciamos um novo capítulo, que no seu conjunto engloba fármacos de
classes muito diferentes mas com a capacidade comum de serem analgésicos, antipiréticos
e/ ou anti-inflamatórios.
Nesta 1ª aula vamos debruçar-nos sobre os anti-inflamatórios não esteróides. Para tal,
recordo-vos 3 pacientes:
1. O seu doente JMS (que conheceu na minha proposta de trabalho anterior sobre
histamina) tem também insuficiência renal crónica secundária à HTA e diabetes de longa
data. Por que razão devem os AINE´s ser evitados tanto quanto possível neste doente?
2. Uma senhora de 54 anos vem ao seu consultório queixando-se de fadiga e fezes de
cor negra desde há 2 semanas. Ao proceder à colheita da história clínica, fica a saber que a
doente tem artrite reumatóide há 15 anos, medicada com ácido acetilsalicílico, o qual
sempre proporcionou um adequado alívio dos sintomas articulares. Nas análises que pede à
doente, destaca-se um valor de hemoglobina de 8 g/ dL (normal 12-14 no sexo feminino).
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O seu diagnóstico é anemia secundária a hemorragia gastrointestinal (GI) por toma de um
anti-inflamatório não esteróide (AINE).
a) Qual dos seguintes fármacos irá escolher para controlar os sintomas da artrite
reumatóide com o menor risco de hemorragia GI?
• Diclofenac
• Ibuprofeno
• Paracetamol
• Valdecoxib
• Naproxeno
b) Se esta senhora padecesse ainda de angina de peito estável, em que medida tal
dado afectaria a sua escolha anterior?
c) Que fármaco poderia ser associado ao AINE escolhido para minimizar o risco de
úlcera péptica?
d) O estudo analítico da doente revela também hiperuricemia assintomática.
Procederia à prescrição de alopurinol?
3. No S.U. de Pediatria atende uma criança de 4 anos com febre (39,2 ºC) e otalgia
esquerda em que diagnostica otite média aguda após observação otoscópica. Além da
prescrição de um antibiótico, receita qual dos seguintes? Justifique (mais do que uma opção
poderá estar correcta).
• Ácido acetilsalicílico
• Paracetamol
• Ibuprofeno
• Dipirona
• Celecoxib
Proposta de soluções:
1.Os AINEs inibem a síntese de prostaglandinas renais, que por sua vez regulam a
filtração glomerular, as resistências vasculares e a secreção de renina, de água e de sódio;
acções que são particularmente significativas em situações em que a função renal está
comprometida. E neste caso, tendo o doente insuficiência renal crónica convém evitar os
AINEs.
Para além disso, o doente tem também diabetes de longa data, pelo que deve estar
medicado com antidiabéticos orais. Tendo em conta que os AINEs interagem com estes
fármacos, corríamos o risco do doente vir a apresentar hipoglicemia.
2.
a) Valdecoxib é um fármaco que inibe sectivamente a COX-2 e não interfere com a
agregação plaquetária, pelo que, é melhor tolerado do que os restantes.
O paracetamol, sendo um derivado para-aminofenólico é também um inibidor selectivo
da COX-2 e não interfere com a agragaçao plaquetária. No entanto, no que se refere à dor
devida à doença inflamatória crónica apresentada pela paciente – Artrite Reumatóide – os
derivados para-aminofenólicos são menos eficazes do que, por exemplo, o ácido acetilsalicílico (que sempre proporcionou um adequado alívio dos sintomas articulares da
doente) e poderiam não aliviar a dor da doente.
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Portanto, escolheria o valdecoxib.
b) estudos comprovam que o valdecoxib promove um aumento da incidência de enfarte
do miocárdio, pelo que, tendo a doente uma angina de peito não seria aconselhável a
administração de valdecoxib. Assim adoptaria o paracetamol para tratar os sintomas da
artrite reumatóide.
c) misoprostol - análogo sintético das prostaglandinas, serviria para substituir as
prostaglandinas (PGE1) cuja síntese seria inibida pelo AINE. Ou então o omeprazole para
inibir a secreção do acido clorídrico , prevenindo assim a irritação digestiva que poderia
culminar numa úlcera péptica.
d) alopurinol é um inibidor e substrato da xantinoxídase , que impede a tranformação da
hipoxantina em xantina e esta em ácido úrico. É também responsável pela redução da
síntese de novo de purinas. Tais factos levariam à diminuição dos níveis de ácido úrico, tal
como se pretende em doentes com hiperuricemia.
Contudo, a hiperuricemia assintomática habitualmente não deve ser tratada, a não ser
durante tratamento de quimioterapia de neoplasia em indivíduos com ácido úrico muito
elevado.
Isto porque embora o risco de artrite gotosa esteja aumentado em pacientes com
elevados níveis de ácido úrico no sangue, apenas uma minoria dos hiperuricémicos
assintomáticos a virão a desenvolver. Para além disso, o tratamento inadequado da
hiperuricemia assintomática com o alopurinol pode desencadear o Síndrome de
Hipersensibilidade ao Alopurinol, que se caracteriza por:
Pelo menos 2 dos seguintes critérios major:
• agravamednto da disfunção renal;
• lesão hepatocelular extensa
• rash, incluindo eritema multiforme, dermatite maculopapular difusa ou dermatite
exfoliativa
Ou então:
Um dos critérios major e pelo menos um dos seguintes critérios minor:
• febre
• eosinofilia
• leucocitose.
Estatisticamente, estudos comprovam que a mortalidade em doentes com Síndrome de
hipesensibilidade ao alopurinol é aproximadamente 25%, sendo as principais causas de
morte: falência renal ou hepática, sepsis, hemorragia gastrointestinal e exfoliaçao da pele.
Portanto, neste caso, não prescreveria o alopurinol.
3.
• ácido acetilsalisílico: a sua administração foi desaconselhada (em crianças com
idade inferior a 12 anos) devido a associação com o síndrome de Reye.
• paracetamol: recomendaria este pois tem efeitos analgésicos e antipiréticos e não
interfere com a agregação plaquetária, não modifica o equilíbrio ácido-base, nem a
eleiminação do ácido úrico.
• Ibuprofeno: também receitaria este pois tem acção analgésica, antipirética e antiinflamatória (pela inibição da síntese de prostaglandinas) e as suas acções adversas
são semelhantes às dos salicilados, mas menos frequentes.
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dipirona: não usaria este, porque tem muitas acções adversas e pode ser mesmo
perigoso.
celecoxib: também receitaria este porque os seus efeitos são tão eficazes como o
ibuprofeno, mas é melhor tolerado pelo tubo digestivo.
Rita Guedes
ASPIRINA
Prof. Luís Coentrão
Estudos recentes demonstraram que 30mg de aspirina são suficientes para se obter um
efeito anti-agregante plaquetário. Este facto revela-se uma ousadia, visto que são
necessários, pelo menos, 1000mg para alcançar um efeito anti-inflamatório com o mesmo
fármaco.
Como explica esta diferença?
Acrescentaria ainda outra questão - qual é a necessidade de pesquisar as doses minimas
anti-agregantes eficazes? Com 1000mg de aspirina não se obtêm o mesmo efeito?
Proposta de solução:
O efeito anti-agregante plaquetário da aspirina resulta da inibição irreversível que este
fámaco exerce a nível da COX-1 das plaquetas. Devido a essa irreversibilidade, a enzima só
recupera a sua função uando é novamente sintetizada, algo que as plaquetas, sendo células
anucleadas, são incapazes de fazer. Assim a função plaquetária só é restablecida após a
produção de novas plaquetas (de notar que a semi-vida das plaquetas é de cerca de 7 dias).
Deste modo o efeito anti-agregante da aspirina é visivel para doses reduzidas do fármaco,
que são suficientes para bloquear de forma prolongada no tempo a síntese plaquetária do
TXA2, potente estimulador da agragação plaquetária.
Em oposição a este efeito sobre as plaquetas, são necessárias doses mais elevadas de
aspirina para produzir um efeito anti-inflamatório, uma vez que este resultará da inibição
preferencial da COX2 (enzima induzida na inflamação), que apesar de também ser inibida
de forma irreversível, tal inibição poderá ser rapidamente contrabalançada pela síntese de
nova enzima funcionante. Daí que a dose necessária seja superior (não só para o efeito antiinflamatório, como também para o efeito anti-pirético).
A importância de se encontrar uma dose mínima eficaz para o efeito anti-agregante da
aspirinina, prende-se com os potenciais efeitos nefastos resultantes desta acção,
nomedamente o risco de hemorragia, sobretudo a nível da pele e mucosas.
Marta
Comentário do prof:
1. A aspirina em dose <100mg inibe a COX. Quais? é selectiva nessa dosagem?
2. O efeito nefasto da aspirina nas mucosas - mucosa gástrica? - depende de que enzima
(COX)? Não será semelhante à das plaquetas? Caso seja, como explicam o efeito
antiagregante e a ausencia de acçoes adversas nas mucosas?
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