Exercício Físico e MicroRNAs: Novas Fronteiras na Insuficiência
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Artigo de Revisão Exercício Físico e MicroRNAs: Novas Fronteiras na Insuficiência Cardíaca Physical Exercise and MicroRNAs: New Frontiers in Heart Failure Miguel Morita Fernandes-Silva1,2, Vagner Oliveira Carvalho1, Guilherme Veiga Guimarães1, Fernando Bacal1, Edimar Alcides Bocchi1 Instituto do Coração do Hospital das Clínicas de São Paulo-INCOR1, São Paulo, SP;Hospital Cardiológico Costantini2, Curitiba, PR, Brasil Resumo Embora recentemente tenha sido questionado o impacto do exercício na sobrevida de pacientes com insuficiência cardíaca, o treinamento físico melhora a qualidade de vida, a capacidade funcional, a inflamação, a função autonômica e a função endotelial. Nos últimos anos, vem crescendo o interesse em um grupo de pequenos RNAs não codificadores de proteína chamados microRNAs. Estudos têm demonstrado que a expressão dessas moléculas se modifica em diversas condições patológicas, como a hipertrofia miocárdica, a isquemia miocárdica e a insuficiência cardíaca, e, quando ocorre melhora clínica, elas parecem se normalizar. Com o potencial de aplicabilidade prática, já foram identificados marcadores que poderão ser úteis na avaliação diagnóstica e prognóstica da insuficiência cardíaca, como o miR-423-5p. Além disso, resultados de estudos experimentais indicam haver possíveis efeitos terapêuticos dos microRNAs. Implicados na regulação da expressão genética durante o desenvolvimento fetal e no indivíduo adulto, os microRNAs aumentam ou diminuem no coração em resposta a estresse fisiológico, injúria ou sobrecarga hemodinâmica. Assim, o estudo do comportamento dessas moléculas no exercício físico vem trazendo informações importantes quanto aos efeitos dessa modalidade terapêutica e representa uma nova era no entendimento da insuficiência cardíaca. Esta revisão tem por objetivo integrar as evidências sobre microRNAs na insuficiência cardíaca com maior relevância no estudo do exercício físico. Introdução Diversos avanços no entendimento da fisiopatologia da Insuficiência Cardíaca (IC) permitiram desenvolver novas modalidades terapêuticas, ou até mesmo otimizá-las com consequente aumento na sobrevida. Apesar disso, a IC ainda é uma condição com elevada mortalidade e morbidade, sendo a principal causa de internação por doença cardiovascular no Brasil1. Apesar de evidências recentes questionando o impacto do exercício na sobrevida2, o treinamento físico melhora a qualidade de vida3, a capacidade funcional4, a inflamação5, a função autonômica4 e a função endotelial4. Os mecanismos envolvidos nesse fenômeno ainda não estão totalmente esclarecidos. Nos últimos anos, vem crescendo o interesse em uma área de pesquisa que envolve aspectos relacionados à resposta do organismo ao exercício em âmbito genético, em que os microRNAs parecem exercer um papel fundamental. Está cada vez mais evidente que os microRNAs têm um papel crítico em diversos processos biológicos, e as pesquisas em neoplasias e doenças cardiovasculares vêm sendo o principal foco na medicina translacional. Estudos recentes avaliaram a expressão de diversos microRNAs em hipertrofia miocárdica, infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca, e isso permitirá melhorar o entendimento da fisiopatologia dessas condições clínicas, além de ter seu uso promissor no diagnóstico e prognóstico das principais doenças cardiovasculares6,7. Ainda, possibilidades de mimetizar microRNAs com sua expressão reduzida, ou de antagonizar aqueles cuja expressão aumentada teria uma relação causal com determinada patologia, representam um potencial terapêutico e um novo paradigma no manejo das doenças cardíacas. Implicados na regulação da expressão genética durante o desenvolvimento fetal e no indivíduo adulto8,9, muitos desses microRNAs aumentam ou diminuem no coração em resposta ao estresse fisiológico, injúria ou sobrecarga hemodinâmica10. O estudo do comportamento dessas moléculas no exercício físico representa, portanto, um grande potencial de novas descobertas dessa modalidade terapêutica na IC. Esta revisão tem por objetivo integrar as evidências sobre microRNAs na insuficiência cardíaca com maior relevância no estudo do exercício físico. MicroRNAs Palavras-chave Exercício, microRNAs, insuficiência cardíaca / fisiopatologia. Correspondência: Miguel Morita Fernandes da Silva • Avenida Enéas de Carvalho Aguiar , 44, Bloco I, 1° Andar, Bairro Cerqueira Cesar, CEP 05403-000, São Paulo, SP – Brasil E-mail: [email protected], [email protected] Artigo recebido em 29/09/11; revisado recebido em 25/10/11; aceito em 03/11/11. 459 Em resposta a estímulos externos, como o exercício físico, a expressão dos genes pode ser modulada mediante diferentes mecanismos, entre eles o silenciamento gênico mediante pequenos RNAs, incluindo os chamados microRNAs (miRNAs)11. Os miRNAs, descritos inicialmente em 1993 ao ser estudado o desenvolvimento de nematódeos12, são caracterizados como um grupo de pequenos RNAs, não codificadores de proteínas, com aproximadamente 19-25 nucleotídeos de extensão. Diferindo Fernandes-Silva e cols. Exercício e microRNA na IC Artigo de Revisão da ampla gama de RNAs codificados pelo genoma humano, essa variedade de RNA tem se destacado por sua singular habilidade de modular uma enorme e complexa rede regulatória de expressão dos genes13. Atualmente sabe-se que, em geral, os miRNAs são sintetizados a partir de genes específicos ou de determinadas regiões gênicas que não estão associadas à produção de proteínas (introns)11. O processo de maturação dos miRNAs envolve uma complexa via metabólica que se inicia no núcleo e se estende até o citoplasma celular (fig. 1). O primeiro passo para a maturação do miRNA é a transcrição de uma longa fita de miRNA primário (pri-miRNA) a partir de um determinado gene14. O pri-miRNA é clivado por um complexo enzimático chamado Drosha, liberando regiões precursoras, chamadas pre-miRNAs, que irão formar os miRNAs distintos15. No citoplasma, após serem exportados do núcleo pela exportina-516, o pre-miRNA é clivado pela enzima Dicer, formando um RNA de dupla fita com aproximadamente 22 nucleotídeos17. As duas fitas são então separadas, porém, apenas uma delas irá potencialmente atuar como um miRNA funcional, enquanto a outra geralmente é degradada18. Em sua forma madura, os miRNAs, com o auxílio de um complexo enzimático denominado Complexo de Indução do Silenciamento do RNA (RISC), se ligam ao RNA mensageiro (RNAm)-alvo. Essa ligação impossibilita que os ribossomos consigam acessar a informação genética contida nos RNAm, acarretando na diminuição da síntese proteica do gene-alvo19,20. De modo geral, a função dos miRNAs é servir como um componente de reconhecimento para o complexo enzimático de silenciamento RISC, uma vez que eles se ligam ao RNAm, identificando-o como um alvo. A complexidade da regulação da expressão proteica pelo miRNA é ilustrada pelo fato de que um único miRNA pode regular centenas de genes-alvo distintos, e por outro lado, cooperam no controle de um único gene-alvo12,13. Mais de 700 miRNAs humanos já foram identificados e parece haver 150 a 200 expressos no coração10. Esse número tende a crescer ainda mais, devido ao recente desenvolvimento de tecnologias de sequenciamento e métodos de predição computacional19,20.Embora as funções biológicas dos miRNAs não estejam totalmente compreendidas, acredita-se que 30% a 60% dos genes codificadores de proteína sejam regulados pelos miRNAs11. Estudos mostraram que apesar de os miRNAs serem expressos em diversos tipos celulares, miRNAs específicos são sintetizados exclusivamente em determinados tecidos ou grupos de células19,20. Fig. 1 – Esquema representativo da biogênese e mecanismo de ação dos microRNAs em células de mamíferos. mRNA - RNA mensageiro; miRNA - microRNA; RISC - Complexo de indução do silenciamento do RNA. Adaptado de Oliveira-Carvalho V e cols., Arq Bras Cardiol.2012;98(4):362-70. Arq Bras Cardiol 2012;98(5):459-466 460 Fernandes-Silva e cols. Exercício e microRNA na IC Artigo de Revisão MicroRNAs e insuficiência cardíaca Nos últimos anos, tem se demonstrado que diversos miRNAs se expressam de maneira específica em algumas condições cardiovasculares. Especialmente, observa-se uma expressão diferenciada na hipertrofia, na isquemia miocárdica e na disfunção endotelial. A IC sistólica é caracterizada por remodelamento e dilatação ventricular parecendo haver ativação de um programa genético fetal que desencadeia alterações patológicas no miocárdio associadas com disfunção ventricular progressiva21. No coração de pacientes com IC em estágio avançado, foi encontrado um padrão de expressão do miRNA muito similar ao encontrado nos corações fetais21. Além disso, em um estudo22 avaliando indivíduos com miocardiopatia dilatada, isquêmica e valvar (estenose aórtica), o perfil de expressão foi diferente conforme a etiologia da IC, e a assinatura do miRNA foi capaz de predizer o diagnóstico com uma acurácia de 70%. Quatro famílias de miRNAs são altamente expressos no coração: miR-1, miR-133, miR-208 e miR-499. A família miR-1 representa 40% de todo o miRNA expresso no coração, enquanto o miR-208 é o único conhecido como cardiacoespecífico. A tabela 1 contém alguns miRNAs e seus possíveis efeitos biológicos no coração adulto. O miR-1 está diminuído na hipertrofia miocárdica, e estudos in vitro23 e in vivo24 indicam haver uma relação causal, em que a redução desse miRNA é uma condição necessária para o aumento da massa celular25. Experimento em ratos26 demonstrou que uma das alterações mais precoces observadas após uma sobrecarga pressórica ao coração é a redução do miR-1, antes mesmo do aumento na massa cardíaca. O miR-1 está reduzido no ventrículo hipertrófico de indivíduos com acromegalia26 e estenose aórtica22 com fração de ejeção preservada. Por outro lado, a expressão do miR-1 tem achados divergentes na IC. Enquanto alguns autores22,27,28 observaram redução do miR-1 na cardiomiopatia dilatada isquêmica e não isquêmica, outros21,29 observaram aumento. Han e cols.25 sugerem a possibilidade de que o miR-1 esteja reduzido na hipertrofia, mas volta ao normal ou acima do normal quando evolui para IC. A família do miR-208 é restrita ao coração e é composta pelos miRs-208a e -208b, os quais são codificados nos introns dos genes da cadeia pesada de miosina (MHC) α e β respecitivamente30,31. Interações desses miRNAs com os genes da MHC estão implicadas no desenvolvimento de hipertrofia em adultos. Outros miRNAs também apresentam expressão diferenciada na hipertrofia e na isquemia miocárdica. Alguns exemplos estão descritos na tabela 2. Modificações na expressão do miRNA em resposta a alterações cardíacas funcionais também já foi demonstrada. Em um estudo interessante29, foram avaliados os perfis de RNAm e do miRNA em 10 corações tratados com dispositivo de assistência ventricular esquerda (DAVE), 17 corações de indivíduos com IC não tratados com DAVE e 11 controles (sem IC). Nos corações dos indivíduos com IC sem DAVE, foi encontrado aumento significativo na expressão de 28 miRNAs, enquanto naqueles tratados com DAVE, 20 desses miRNAs estavam completamente normalizados, e os outros 8 apresentavam uma tendência a normalização. Estudos experimentais32 têm demonstrado que é possível reverter um fenótipo, através da inibição de determinado miRNA que tem sua expressão aumentada nessa condição. Isso pode ser realizado pela administração de um oligonucleotídeo anti-miRNA, que age como inibidor competitivo do miRNA em questão e é chamado antagomiR. Recentemente, Montgomery e cols.33 demonstraram que a administração de um antagomiR anti-miR-208a foi capaz de prevenir a hipertrofia miocárdica, o remodelamento cardíaco e a letalidade por IC em ratos Dahl (sensíveis ao sal) submetidos a uma dieta hipersódica. O estudo sugere fortemente que os efeitos desse antagomiR foram decorrentes da redução dos níveis de miR-208a. Esse resultado estabelece não somente uma correlação causal desse miRNA no mecanismo da hipertrofia, mas também traz uma aplicação terapêutica bastante promissora na reversão do remodelamento. No entanto, em ratos adultos, Tabela 1 - Exemplos de microRNAs e seus efeitos biológicos no coração adulto microRNA Efeito biológico miR-208a Regula produção da αMCH31/ induz a hipertrofia33 miR-208b Regula produção da βMCH31 miR-499 Induz hipertrofia33 miR-1 Inibe hipertrofia60 miR-133a Inibe hipertrofia24 miR-126 Papel na regulação da função endotelial61/inibe expressão da VCAM-162 miR-210 Reduz apoptose na célula isquêmica42 miR-92a Inibe a neovascularização pós IAM63 miR-29 Inibe a fibrose61 miR-21 Aumenta a fibrose61 MCH – cadeia pesada de miosina; VCAM – molécula de adesão cellular vascular; IAM – infarto agudo do miocárdio. 461 Arq Bras Cardiol 2012;98(5):459-466 Fernandes-Silva e cols. Exercício e microRNA na IC Artigo de Revisão Tabela 2 - Expressão de alguns microRNAs na hipertrofia cardíaca e na isquemia miocárdica25 Condição clínica microRNAs com expressão aumentada microRNAs com expressão reduzida miR-208b miR-133 miR-21 miR-1 miR-23a miR-30c miR-1 miR-92a Hipertrofia cardíaca Isquemia miocárdica miR-133 miR-199a miR-21 (fibrose) miR-21 (viabilidade celular) miR-210 miR-29 miR-126 miR-320 - miR-494 o perfil miR-208a/α-MHC é predominante, e quando ocorre uma sobrecarga pressórica, há um desvio da produção de α para β-MHC30,31. Já em humanos, o papel desse mecanismo na hipertrofia ainda precisa ser esclarecido, já que essa espécie não é capaz de inverter as isoformas de MHC, além de o β-MHC já ser a forma predominante, juntamente ao miR-208b31. Além disso, modelos experimentais devem ser observados com cautela na extrapolação dos seus dados, já que eles são artificiais e podem não mimetizar com precisão as condições clínicas observadas em humanos10. MicroRNA como biomarcador na insuficiência cardíaca Para que haja uso disseminado do miRNA como biomarcador na insuficiência cardíaca, a sua determinação deve ser simples e confiável, dispensando, preferivelmente, a necessidade de realização de um procedimento invasivo como a biópsia. Embora a pesquisa dos miRNAs no tecido e células venha ocorrendo a algum tempo, somente recentemente é que vem se descobrindo a existência de uma série destes miRNAs no sangue circulante. Mitchell e cols.34 demonstraram em pacientes com câncer de próstata que miRNAs circulantes específicos do tecido poderiam ser detectados no plasma. Os mecanismos pelos quais eles são liberados são incertos, mas postula-se que seja por meio da secreção dentro de microvesículas chamadas exossomos 35. Não se sabe se isso ocorre com outros miRNAs, mas características como especificidade e estabilidade no plasma tornam-no bastante promissor como marcador de lesão tecidual36. aguda. Dentre os 108 miRNAs que apresentaram diferença significativa entre os grupos, foram selecionados 16 e validados em um grupo maior, incluindo 30 pacientes com IC, 20 que tinham dispneia por outras causas que não a IC, e um terceiro grupo de 39 indivíduos saudáveis. Nessa coorte de validação, o aumento do miR-423-5p foi um forte preditor do diagnóstico de IC em um modelo de regressão logística, incluindo idade e sexo. Os mecanismos pelos quais existe aumento nesse marcador em pacientes com IC ainda é desconhecido. Se isto é decorrente de lesão celular e consequente liberação do mesmo no plasma, ou se está relacionado a uma via secretória específica de determinada célula ainda precisa ser esclarecido41. Em outro estudo7, concentrações plasmáticas do miR-126 apresentaram correlação inversa com os níveis de peptídeo natriurético cerebral (BNP). No entanto, a amostra de pacientes foi heterogênea e os critérios de definição de IC não foram muito bem estabelecidos. Mais estudos ainda são necessários para definir o papel desses miRNAs como biomarcadores na IC. MicroRNA e exercício Os miRs-208a, -208b e -499 são específicos do cardiomiócito e foram avaliados no diagnóstico de condições que provocam lesão miocárdica. Observou-se um aumento acima de 1.000 vezes no IAM6,37-39 dos miRs-208b e -499. Nessa condição, eles refletem injúria tecidual e morte celular. Além disso, o miR-208a apresentou acurácia diagnóstica semelhante à troponina, com a vantagem de ser detectado mais precocemente no plasma6. Exercício físico, gestação e o próprio crescimento do indivíduo são estímulos para o crescimento fisiológico do coração. Em meados do século XIX, descrições referentes ao chamado “coração de atleta” tinham conotação deletéria8. Mais recentemente, os diversos benefícios do treinamento físico na sobrevida e os efeitos maléficos da inatividade tornaram essa modalidade terapêutica obrigatória no tratamento de pacientes com doenças cardíacas, incluindo aqueles com disfunção ventricular sistólica, os quais já apresentam aumento patológico dos volumes e massas ventriculares. Seus benefícios na capacidade funcional podem ser explicados pelos efeitos na função endotelial, resistência vascular periférica e modificações na estrutura da musculatura esquelética, embora não tenha sido demonstrado melhora significativa na fração de ejeção do ventrículo esquerdo. No intuito de determinar qual(is) miRNA(s) poderiam ser biomarcardores na Insuficiência Cardíaca (IC), Tijsen e cols.40 compararam o perfil de expressão dos miRNAs no plasma de 12 indivíduos saudáveis com 12 pacientes admitidos por IC O estudo dos microRNAs pode gerar hipóteses quanto aos mecanismos pelos quais o exercício físico interfere na fisiopatologia da IC. Interessante notar que as vias de sinalização que levam a hipertrofia decorrente do estímulo Arq Bras Cardiol 2012;98(5):459-466 462 Fernandes-Silva e cols. Exercício e microRNA na IC Artigo de Revisão fisiológico, como exercício, são diversas daquelas que provocam a hipertrofia patológica e, consequentemente, podem desencadear expressão diferente nos miRNAs8. O pré-condicionamento isquêmico e sua relação com o miRNA já começou a ser avaliada em estudos experimentais42. Ao analisar as respostas individuais do treinamento físico, dúvidas são levantadas quanto às razões da variabilidade de seus resultados. Há indícios de que a adaptabilidade fisiológica ao exercício tenha um paralelo com a expressão genética43. Entretanto, a complexidade da interação genética limita a identificação de genes individuais que possam explicar essa variabilidade44. Além disso, a sua expressão se modifica de acordo com o estímulo que o organismo recebe e é nesse aspecto que o estudo dos miRNAs tem um papel promissor. O músculo esquelético também é um órgão que apresenta uma elevada plasticidade, capaz de alterar o fenótipo em resposta a uma sobrecarga mecânica45. Estudos experimentais permitiram identificar mudanças no perfil muscular esquelético de miRNAs específicas do exercício aeróbico e do exercício resistido46 (tab. 3). Há vários miRNAs presentes no músculo esquelético, e os miRs-1, -133a, -133b e -206 compreendem 25% deles, sendo muitas vezes referidos como “miomirs”47. Em indivíduos saudáveis,esses quatro miomirs diminuem significativamente após 12 semanas de treinamento aeróbico48, indicando que eles se ajustam rapidamente ao nível de atividade física. Interessante notar que esses níveis voltam aos valores basais após 14 dias da sua interrupção. Quando avaliada a resposta a uma única sessão de exercício, foi encontrado aumento na expressão dos miR-1 e -133a somente antes do período de treinamento. Com relação a exercício resistido, o ganho em massa muscular também é altamente variável entre os indivíduos. Essa variabilidade é acompanhada por diferenças no comportamento dos miRNAs. Um estudo47 que analisou biópsias do músculo vasto lateral de 56 homens submetidos a treinamento resistido por 12 semanas encontrou que a expressão do miR-378 reduziu e a do miR-478 aumentou, ambos significativamente, somente naqueles que responderam pouco ao treinamento. Além disso, houve uma forte correlação entre a variação na expressão do miR-378 com o ganho em massa magra. Já os miomirs miRs-1 e -133 não se modificaram com o exercício resistido. Com relação aos níveis de miRNAs no sangue circulante, Baggish e cols.49 estudaram o comportamento de miRNAs que foram previamente implicados na angiogênese (miR20a, miR-210, miR-221, miR-222, miR-328), inflamação (miR-21, miR-146a), contratilidade muscular cardíaca e esquelética (miR- 21, miR-133a) e adaptação muscular á hipóxia e isquemia (miR-21, miR-146a, e miR-210). Os resultados deste e outros estudos envolvendo o comportamento dos miRNAs no exercício em humanos estão resumidos na tabela 4. O estudo dos miRNAs pode contribuir também no entendimento dos efeitos do exercício na resposta imune, cujos mecanismos ainda não estão esclarecidos. Por exemplo, a partir da análise de citocinas, observou-se que ambas as vias pro-inflamatórias e anti-inflamatórias são ativadas após exercício estenuante50. Estudando o comportamento de neutrófilos no sangue periférico51 após uma sessão de exercício, foi possível observar alteração no perfil de expressão dos miRNAs, sugerindo que esses contribuem para alterações na expressão genética de células imunocompetentes52. Até o momento da publicação desta revisão, não temos conhecimento de estudos que tenham avaliado o comportamento dos miRNAs em resposta ao treinamento físico especificamente em pacientes com IC. Perspectivas Muito já foi descoberto quanto aos efeitos do treinamento físico na IC. Além da melhora na capacidade funcional e na sobrevida, evidências tem demonstrado outros resultados positivos dessa terapia, como aumento nas células progenitoras endoteliais circulantes53, efeitos anti-inflamatórios e no endotélio, com modificações nos níveis de interleucinas-1β54, -654,55, -1056, fator de necrose tumoral α e seus receptores 1 e 2 e da proteína C reativa56, óxido nítrico sintase induzível (iNOS) 54, molécula de adesão intracelular solúvel (sICAM)55, adiponectina57,58, peptídeo natriurético cerebral (BNP) 59 e outros (fig. 2). Surge, portanto, uma promissora ferramenta de avaliação prognóstica e diagnóstica de tratamento na IC, que permitirá ampliar os conhecimentos dos efeitos do exercício físico nesses pacientes, indo mais a fundo nos mecanismos moleculares, com a vantagem de refletir de maneira Tabela 3 - Efeitos do exercício físico na expressão de diversos microRNAs em estudos experimentais microRNA Correlação com o exercício físico População estudada Tipo de amostra Ref miR-1, -107, -161 Aumento após 90 minutos de exercício aeróbico exaustivo (agudo) Ratos C57BL/6J Músculo esquelético Safdar e cols.64 miR-23 Redução após 90 minutos de exercício aeróbico exaustivo (agudo) Ratos C57BL/6J Músculo esquelético Safdar e cols.64 Redução em 50% após sobrecarga funcional muscular Ratos C57BL/6J Músculo esquelético McCarthy e cols.65 Redução após 4 semanas de treinamento aeróbico e aumento após 5 dias de imobilização Ratos C57BL/6 Músculo esquelético Aoi e cols.66 miR-27a e -27b Elevação após treinamento aeróbico Ratos Wistar Tecido cardíaco Fernandes e cols.67 miR-143 Redução após treinamento aeróbico Ratos Wistar Tecido cardíaco Fernandes e cols.67 miR-1 e -133a miR-696 463 Arq Bras Cardiol 2012;98(5):459-466 Fernandes-Silva e cols. Exercício e microRNA na IC Artigo de Revisão Tabela 4 - Efeitos do exercício físico na expressão de diversos microRNAs em humanos microRNA Correlação com o exercício físico População estudada Tipo de amostra Ref miR-133a Redução após 7 dias de repouso 12 homens jovens saudáveis Biópsia do vasto lateral Ringholm e cols.68 Aumento após 90 dias treinamento aeróbico 10 homens atletas Plasma Baggish e cols.49 miR-146, -222 Aumento no exercício agudo antes e após treinamento aeróbico por 90 dias 10 homens atletas Plasma Baggish e cols.49 miR-21, -221 Aumento no exercício agudo antes, mas não após treinamento aeróbico por 90 dias 10 homens atletas Plasma Baggish e cols.49 miR-20a Aumento com treinamento aeróbico, mas não modifica no exercício agudo; Sua variação tem correlação linear com a mudança no VO2 pico 10 homens atletas Plasma Baggish e cols.49 miR-146 Correlação linear com o VO2 pico* 10 homens atletas Plasma Baggish e cols.49 Redução aguda após exercício único resistido (8 séries, 10 repetições) nos jovens `12 homens saudáveis Biópsia do vasto lateral Drummond e cols.69 miR-378 Redução somente nos pouco respondedores após 12 semanas de exercício resistido. 56 homens saudáveis Biópsia do vasto lateral Davidsen e cols.47 miR-451 Aumento somente nos pouco respondedores após 12 semanas de exercício resistido 56 homens saudáveis Biópsia do vasto lateral Davidsen e cols.47 Redução após exercício aeróbico por 12 semanas 10 homens saudáveis Biópsia do vasto lateral Nielsen e cols.48 miR-21, -146a, -221, 222, miR-1 miR-1, -133a, -133b, -206 *VO2 pico - consumo pico de oxigênio. Fig. 2 – Esquema ilustrativo de diversos marcadores e moléculas implicados na insuficiência cardíaca. VEGF - fator de crescimento endotelial vascular; sICAM molécula de adesão intracelular solúvel; SDF-1 - fator derivado da célula estromal 1; IL - interleucina; MCP-1 - proteína quimioatrativa do monócito 1; IFN - interferon; TNF - fator de necrose tumoral; BNP - peptídeo natriurético cerebral. Figura cedida por Edmar Bocchi. Arq Bras Cardiol 2012;98(5):459-466 464 Fernandes-Silva e cols. Exercício e microRNA na IC Artigo de Revisão mais direta as vias de sinalização genética, conectando o estímulo ambiental aos aspectos hereditários do indivíduo. Os microRNAs representam uma nova era no conhecimento da insuficiência cardíaca e dos possíveis efeitos que o exercício exerce sobre ela. Fontes de Financiamento O presente estudo foi financiado pela Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP). Vinculação Acadêmica Potencial Conflito de Interesses Declaro não haver conflito de interesses pertinentes. Este artigo é parte do projeto de doutorado de Miguel Morita Fernandes da Silva pela Universidade de São Paulo. Referências 1. Ministério da Saúde. Dados do Sistema de Informações Hospitalares do Sistema Único de Saúde - DATASUS - SIH / SUS. [Acesso em 2011 jul 15]. Disponível em: http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sih/cnv/niuf.def, 2011. 2. O’Connor CM, Whellan DJ, Lee KL, Keteyian SJ, Cooper LS, Ellis SJ, et al. Efficacy and safety of exercise training in patients with chronic heart failure: HF-ACTION randomized controlled trial. JAMA. 2009;301(14):1439-50. 3. Flynn KE, Pina IL, Whellan DJ, Lin L, Blumenthal JA, Ellis SJ, et al. Effects of exercise training on health status in patients with chronic heart failure: HFACTION randomized controlled trial. JAMA. 2009;301(14):1451-9. 4. Downing J, Balady GJ. The role of exercise training in heart failure. 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