182 Estudo molecular sobre a aplicabilidade terapêutica de

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Estudo molecular sobre a aplicabilidade terapêutica de microRNAs
regulatórios da expressão gênica em processos patológicos da glândula
tireóide
Maíra Sabadin Batista1,, Newton Valério Verbisck1,2
1
2
Universidade Federal do ABC, Santo André, SP, Brasil
Centro de Ciências Naturais e Humanas da Universidade Federal do ABC, Santo André, SP, Brasil
O objetivo deste trabalho é apresentar os microRNAs regulatórios da expressão gênica, sua correlação com o câncer, as possíveis
aplicabilidades terapêuticas no tratamento de câncer com oligonucleotídeos antisenso anti-microRNAs e ressaltar a importância da
glândula tireóide para o organismo.
Palavras-chave— MicroRNAs, regulação gênica, câncer, oligonucleotídeos antisenso e tireóide.
elegans e atualmente já existem mais de 706 genes de
I.
M
INTRODUÇÃO
microRNAs diferentes descritos no genoma humano [1].
Os genes de microRNAs são transcritos pela RNA
icroRNAs (miRNAs ou miRs) representam uma
nova classe de RNAs endógenos pequenos que
polimerase
II,
produzindo
moléculas
chamadas
de
atuam como silenciadores pós-transcricionais. Até o
microRNAs primários (pri-microRNA). No núcleo, o
momento, já foram descritos 706 genes de microRNAs
complexo protéico-enzimático Drosha/DGCR8 processa os
diferentes no genoma humano mas estima-se que esse
pri-microRNAs em estruturas de aproximadamente 70
número supere 1000 microRNAs distintos. Análises de
nucleotídeos conhecidas como microRNAs precursores
bioinformática indicam que um único microRNA atue em
(pre-microRNAs).
diversos RNAs mensageiros, influenciando múltiplas vias
estruturas de dupla fita com forma de grampos (hairpin)
de sinalização e, portanto assumindo um enorme potencial
com alta energia livre [3] e são transportados para o
regulatório. Na última década, grupos se dedicaram a
citoplasma pela proteína Exportina-5. Então, os microRNAs
estudar estes novos reguladores gênicos e descobriram que
são
as alterações na expressão gênica dos microRNAs estão
finalmente os microRNAs maduros. Os microRNAs
relacionadas com o surgimento e progressão tumorais.
maduros são, portanto, moléculas de RNA dupla fita,
processados
Esses
pela
pre-microRNAs
enzima
Dicer,
apresentam
produzindo-se
possuindo de 21 a 25 nucleotídeos, sendo responsáveis pela
II.
BIOGÊNESE DO MICRORNA
regulação gênica através de mecanismos de silenciamento
pós-transcricional.
Os microRNAs (miRNAs ou miRs) são RNAs não
Acredita-se que uma das fitas do microRNA é
codificadores pequenos, de 21 a 25 nucleotídeos, que
degradada
regulam a expressão gênica de modo específico em função
microRNA*, lê-se microRNA estrela), enquanto a outra
da sua sequência de bases [1]. Essa classe de moléculas
(microRNA maduro) é processada por um complexo
pequenas de RNA é expressa a partir do genoma através de
protéico-enzimático denominado RISC (da sigla em inglês
RNA polimerase II, e os microRNAs se assemelham aos
para RNA Induced Silencing Complex), responsável pelo
RNA mensageiros por sofrerem "splicing" e poliadenilação,
silenciamento induzido por RNA [1].
porém em geral não possuem uma fase aberta de leitura [2].
Originalmente foram descritos no organismo nematóide C.
(fita
complementar
conhecida
como
OLIGONUCLEOTÍDEOS ANTISENSO
IV.
Gene de miRNA
Gene de miRNA
Gene de miRNA
RNA Pol II
Os oligonucleotídeos anti-microRNAs consistem
de pequenas moléculas, do tamanho dos microRNAs, que
são modificadas quimicamente para obter uma maior
Pri-miRNA
estabilidade e serem introduzidas no corpo humano na
Núcleo
Drosha/DGCR 8
Pre-miRNA
tentativa de inibir a ação de um microRNA específico [7].
Nos últimos anos têm sido implementadas
diferentes metodologias baseadas em ácidos nucléicos
Exportina-5
Citoplasma
Pre-miRNA
Dicer
MiRNA dupla-fita
MiRNA maduro
no complexo RISC
antisenso para inibir ou modular a função alterada dos
microRNAs, abrindo novas possibilidades terapêuticas de
grande potencial para doenças como câncer e diabetes
mellitus [8]. Até o momento os oligonucleotídeos antisenso
têm se mostrado bem tolerados e eficientes.
Figura 1: Esquema da biogênese do microRNA.
III.
MICRORNAS E O CÂNCER
Os microRNAs estão se mostrando promissores
como biomarcadores para o diagnóstico, prognóstico,
progressão e resposta ao tratamento de câncer [4]. O papel
do microRNA no câncer é sustentado também pelo fato de
que mais de 50% dos genes de microRNAs dos humanos
estão localizados em regiões genômicas associadas com o
câncer ou em sitios frágeis [5]. Trabalhos confirmam que os
microRNAs controlam múltiplos processos biológicos
incluindo desenvolvimento, divisão de células sistêmicas,
Figura 2: Moléculas de RNA e seus congêneres de
oligonucleotídeos com modificação 2’-O-metil (2’-OMe),
2’-O-metoxietil (2’-O-MOE) e do tipo ácido nucléico
fechado (LNA).
apoptose, evolução de patologias e câncer.
Com técnicas moleculares, tais como análise por
V.
GLÂNDULA TIREÓIDE
Northern-blot, RT-PCR, microarranjos de microRNA, foi
possível a detecção de altos e baixos níveis de expressão de
microRNAs específicos. Estas técnicas são utilizadas pelas
equipes que vêm estudando os microRNAs e permitem
concluir que os microRNAs estão envolvidos no câncer
humano [6].
Os microRNAs podem funcionar tanto como
supressores de tumor quanto como oncogenes. Os
microRNAs muito expressos são considerados oncogenes e
os pouco expressos, como os da família do let-7, são
considerados genes supressores de tumor.
Figura 3: Representação esquemática da glândula tireóide e
sua localização no organismo.
A glândula da tireóide se encontra no pescoço e
seu tamanho é pequeno se comparado à sua importância
outro e qual o tipo de mecanismo que controla esses
microRNAs para ter como alvo um mesmo gene.
para o bom funcionamento do organismo. Sua principal
A expressão aberrante de microRNAs específicos
função é produzir, armazenar e liberar os hormônios
em um tipo específico de câncer sugere que esses
tireoidianos
hormônios
microRNAs podem servir como novos alvos para o
tireoidianos são chamados de triiodotironina (T3) e
tratamento de câncer e podem, possivelmente, proporcionar
tetraiodotironina (T4), e são responsáveis pelo controle do
novas pesquisas voltadas para a terapia gênica.
na
corrente
sanguínea.
Os
Existem já suficientes evidências de que os
metabolismo do organismo.
Os hormônios T3 e T4 agem em todas as células
oligonucleotídeos
antisenso
podem
se
tornar
uma
do corpo e ajudam a controlar as suas funções. Se estes
ferramenta poderosa para inibir a atividade de microRNAs
hormônios são liberados ou produzidos em uma quantidade
específicos e, assim, se tornam estratégicos para o
menor
tratamento de doenças como o câncer.
do
que
a
necessária
temos
o
chamado
Podemos perceber também que a glândula tireóide
hipotireoidismo, um estado em que o metabolismo está
mais devagar e, portanto, o nosso corpo funciona mais
é fundamental para o bom funcionamento do organismo.
lentamente. Se o oposto acontece, ou seja, se o hormônio é
VII.
liberado no organismo mais do que o necessário, temos o
REFERÊNCIAS
chamado hipertireoidismo, e então o metabolismo fica mais
[1] He L, Hannon GJ. MicroRNAs: small RNAs with a big
acelerado [9].
role in gene regulation. Nature Reviews Genetics. 2004
5:522-531.
[2] Kim VN. MicroRNA biogenesis: coordinated cropping
and dicing. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2005
6:376-385.
[3] Zhang BH, et al.Evidence that miRNAs are different
from other RNAs. Cell. Mol. Life Sci. 2006 63, 246–254.
[4] Lu J, et al. MicroRNA expression profiles classify
human cancers. 2005. Nature 435, 834–838.
[5] Calin GA, et al. Human microRNA genes are frequently
located at fragile sites and genomic regions involved in
cancers. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 2999–3004.
[6] Zhang B, et al. MicroRNAs as oncogenes and tumor
supresssors. Dev Biol. 2007 Feb 1;302(1):1-12.
[7] Esau C. Inhibition of microRNA with antisense
Figura 4: Principais sintomas do hipertireoidismo e do
hipotireoidismo.
VI.
CONCLUSÃO
oligonucleotides. Methods. 2008 Jan;44(1):55-60.
[8] Esau CC, Monia BP. Therapeutic potential for
microRNAs. Advanced Drug Delivery Reviews. 2007
59:101-114.
Na maioria dos casos, vários microRNAs podem
[9] American Thyroid Association Booklets. Disponível
regular um mesmo gene. No entanto, ainda não se
em:
descobriu como estes microRNAs se relacionam um com o
Acesso em: 14 set. 2009.
<http://www.thyroid.org/patients/brochures.html>.
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