Efeitos do Losartan sobre a Remodelação Ventricular

Arq Bras Cardiol
volume 75, (nº 6), 2000
Zornoff
e cols
Artigo
Original
Efeito do losartan na remodelação ventricular
Efeitos do Losartan sobre a Remodelação Ventricular no
Infarto Experimental em Ratos
Leonardo A. M. Zornoff, Luiz S. Matsubara, Beatriz B. Matsubara, Sergio A. R. Paiva, Joel Spadaro
Botucatu, SP
Objetivo - Avaliar os efeitos do losartan sobre a remodelação ventricular (RV) e a sobrevida, após o infarto
agudo do miocárdio (IAM), em ratos.
Métodos - Após a oclusão cirúrgica da artéria coronária esquerda, 84 ratos machos Wistar foram divididos
em 2 grupos: LO, tratado com losartan (20mg/kg/dia,
n=33) e NT (n=51), não tratado. Após 3 meses, foran analisados: mortalidade; relação massa ventricular e massa
corpórea (PV/PC); concentração miocárdica de hidroxiprolina (HOP); pressão sistólica isovolumétrica, +dp/dt,
-dp/dt e relação entre volume diastólico e massa do ventrículo esquerdo (VO/VE).
Resultados - A mortalidade foi: LO = 22% e NT = 47%
(p<0,05). As massas ventriculares, (PV/PC, mg/g) foram
4,14 ± 0,76 e 3,54 º 0,48 nos grupos NT e LO, respectivamente (p<0,05). A mediana da HOP foi 4,92 υg/mg para o grupo
LO e 5,54 υg/mg para o grupo NT (p>0,05) . A mediana do
V0/VE foi 0,24 ml/g para o grupo LO e 0,31 ,l/g para o grupo
NT (p<0,05). A pressão isovolumétrica do grupo LO foi superior (p<0,05) ao do grupo NT. As variáveis +dp/dt e -dp/
dt não foram diferentes entre os grupos.
Conclusão – 1. O losartan, pós IAM, atenua RV, promove aumento da sobrevida, atenua a hipertrofia e a dilatação ventricular e melhora da pressão sistólica isovolumétrica; 2. O tratamento não modifica a concentração miocárdica de colágeno.
Palavras-chave:
fibrose, função ventricular, angiotensina II
As alterações da arquitetura ventricular que podem
ocorrer após infarto agudo do miocárdio são conhecidas
com o nome de remodelação ventricular, pós-infarto agudo
do miocárdio 1. Seguindo-se a oclusão coronariana, podemos observar dilatação ventricular aguda, caracterizada por
adelgaçamento e distensão da região infartada. Esta alteração é denominada expansão do infarto e resulta do deslizamento de grupos musculares necróticos em conseqüência
da desintegração do colágeno interfibrilar. Na fase tardia,
observaram-se diferentes graus de dilatação cavitária. Este
fenômeno é resultado do processo de hipertrofia que envolve ambos ventrículos e parece se manifestar como resposta
a um aumento do estresse parietal. Paralelamente, foi demonstrado que há acúmulo anormal de colágeno (fibrose)
nas áreas viáveis do miocárdio, tanto no ventrículo infartado como no outro ventrículo 1.
O processo de remodelação ventricular está associado,
geralmente, a um pior prognóstico, pois sua presença está
relacionada a maior incidência na formação de aneurismas,
ruptura cardíaca, fibrose, piora funcional, arritmias e maior
mortalidade 2. Como estratégia para prevenir ou atenuar a
remodelação ventricular, diferentes classes de drogas vêm
sendo utilizadas. Nos últimos anos, o uso dos bloqueadores
de receptor AT1 da angiotensina II vem ganhando aceitação em várias doenças. Os efeitos da administração desta
nova classe de drogas no processo adaptativo, que ocorre
após o infarto, entretanto, não estão completamente esclarecidos.
Assim, o objetivo deste trabalho foi analisar os efeitos
da administração de losartan, um bloqueador seletivo dos
receptores AT1 da angiotensina II, sobre as variáveis da remodelação ventricular, pós-infarto agudo do miocárdio.
Métodos
Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP
Correspondência: Leonardo A. M. Zornoff - Depto de Clínica Médica – Faculdade
de Medicina de Botucatu-UNESP – Rua Rubião Júnior S/N - 18618-000 Botucatu – SP
Recebido para publicação em 1/9/99
Aceito em 29/3/00
Foram utilizados 238 ratos Wistar, machos, pesando
entre 200-250 gramas, provenientes do Biotério do Câmpus
de Botucatu, da UNESP.
O infarto agudo do miocárdio foi produzido de acordo
com método descrito previamente 3 e já padronizado em
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nosso laboratório 4. Resumidamente, após anestesia por
inalação de éter, era realizada toracotomia esquerda, entre o
4º e o 5º espaços intercostais. O coração era exteriorizado
por compressão lateral do tórax e a artéria coronária esquerda ligada a, aproximadamente, 2mm de sua origem, com fio
de polivinil (5-0, Ethicon), entre a borda do átrio esquerdo e
o sulco da artéria pulmonar. A seguir, o coração era rapidamente recolocado na cavidade torácica, o tórax fechado e
os animais eram mantidos em gaiolas, para recuperação. Os
ratos eram alimentados com ração comercial e tinham livre
acesso à água.
Após 12h, que correspondem ao período por nós estipulado de recuperação cirúrgica, os animais sobreviventes
(n=84) constituíram 2 grupos: grupo NT (n=51): formado
pelos animais infartados que não receberam medicação;
grupo LO (n=33), formado pelos animais infartados que receberam, 12h após a cirurgia, losartan (20mg/kg/dia) dissolvido em água de beber, por um período de três meses. O
peso corporal e o volume médio de água ingerido pelos animais eram aferidos semanalmente de modo a ajustar a diluição da medicação na água de beber e alcançar a dose desejada.
A partir da divisão dos grupos, os animais foram
colocados em observação, registrando-se a mortalidade
nos dois grupos estudados. Após três meses, os animais
sobreviventes (27 no grupo NT, 26 no grupo LO) receberam
pentobarbital sódico (50mg/kg) e heparina (1000UI) por via
intraperitoneal e ventilados com pressão positiva e oxigênio
a 100%. A seguir, o tórax era aberto, as carótidas ligadas e a
aorta cateterizada com cânula de metal nº 15, iniciando-se a
perfusão miocárdica retrógrada, com solução nutriente de
Krebs-Henseleit. Usou-se a seguinte composição, em
mmol/L M: 115 NaCl; 5,4 KCl; 1,2 MgSO4; 1,25 CaCl2; 1,15
NaH2PO4; 25 NaHCO3; 11 glicose. A solução acima era
acrescida de insulina 10U/l e manitol, na concentração de
8mmol/ L, para assegurar maior preservação miocárdica 5. Os
corações eram então removidos da caixa torácica e colocados em aparelho de estudo de coração isolado, tamanho 3
tipo 830 (Hugo Sachs Eletronic - Germany), com pressão de
perfusão constante de 75mmHg. A solução nutriente era
continuamente oxigenada com mistura gasosa de 95% de
O2 e 5% de CO2, mantendo-se a pressão parcial de oxigênio
entre 500 e 600mmHg, à temperatura de 37ºC, pH entre 7,3 e
7,4. O átrio esquerdo era aberto e o ápice do ventrículo esquerdo puncionado com agulha, para drenar a cavidade
ventricular, evitando-se acúmulo de líquido no seu interior.
Um balão de látex, atado a tubo de polietileno PE 90, era colocado na cavidade ventricular. A outra extremidade do
tubo de polietileno era conectada a uma torneira de três
vias, sendo uma das vias acoplada a um transdutor de pressão (Stathan P23 XL) e a outra, a uma seringa de 1ml, que
permitia a variação do volume do balão intracavitário. A
musculatura atrial direita, compreendendo a região do nódulo sinoatrial, era extirpada e o eletrodo de marcapasso artificial colocado no miocárdio do ventrículo direito para se
manter, artificialmente, a freqüência cardíaca entre 240 e
250bpm.
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Por meio da preparação descrita, curvas de Starling
eram obtidas com infusão de líquido no balão, que permitia
variar a pressão diastólica do ventrículo esquerdo de 0 a
30mmHg, através de incrementos graduais de 5mmHg, registrando-se a pressão sistólica correspondente a cada variação de volume. Nessas preparações, em que o coração
opera em contrações isovolumétricas, a pressão sistólica é
aceita como indicadora da capacidade contrátil. Foram
registradas também a primeira derivada positiva de pressão
(+dp/dt) e a derivada negativa de pressão (-dp/dt). Estes
índices serviram, respectivamente, como parâmetros de função sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo. O fator de
calibração da derivada do ventrículo esquerdo era obtido
segundo a técnica utilizada por Moura Campos 6.
Após o estudo funcional, os corações eram retirados
do aparelho de perfusão, secos com papel de filtro e, a seguir, dissecados. Os ventrículos direito e esquerdo (incluindo o septo interventricular) eram pesados e preparados para
análise morfométrica. Para a estimativa do grau de hipertrofia ventricular, foi usada a relação entre a massa do coração,
ajustada para a massa corporal do rato (PV/PC). O volume
ventricular correspondente à pressão diastólica igual a zero
foi denominado de VO e refletiu o volume ventricular quando a pré-carga era, teoricamente, nula. A razão entre o VO e
a massa do ventrículo esquerdo (VO/VE, ml/g) foi utilizada
como parâmetro de dilatação ventricular.
Após manutenção por 24h em solução de formol a
10%, o ventrículo esquerdo era colocado em solução contendo álcool a 70%, onde permanecia por mais de 24h e, a
seguir, realizado, em cada coração, corte transversal entre 5
e 6mm do ápice para a base, pelo fato de este corte refletir a
média dos resultados de cortes de todo o ventrículo 7,8. O
tecido miocárdico obtido era corado em lâmina, com solução
de hematoxilina-eosina (HE) e utilizado para análise morfométrica, realizada por meio da medida dos comprimentos epicárdicos e endocárdicos dos segmentos infartados e não infartados, utilizando-se software de análise de imagem SigmaScan (Jandel Scientific, California, USA), obtendo-se,
assim, a porcentagem de comprimento infartado em relação
ao comprimento total do ventrículo esquerdo.
O grau de fibrose miocárdica foi quantificada por meio
de dosagem de hidroxiprolina no ventrículo direito, de acordo com a técnica descrita por Switzer 9. O processo de remodelação ocorre no coração como um todo, de maneira que a
sobrecarga de volume, assim como estímulos humorais, como ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona e
adrenérgico, atuam em ambos os ventrículos de maneira
uniforme. A presença de grande área cicatricial, decorrente
do infarto do miocárdio, torna a quantificação de hidroxiprolina do ventrículo esquerdo, um índice inadequado para a
medida de remodelação miocárdica, uma vez que a fibrose se
encontra difusa em todo o ventrículo esquerdo. Assim, recorremos a medida da hidroxiprolina no ventrículo direito
como índice de fibrose intersticial em resposta a estímulo
humoral local ou sistêmico secundário ao infarto agudo do
miocárdio.
No estudo estatístico, utilizamos a análise de sobrevi-
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Efeito do losartan na remodelação ventricular
vência (curva de Kaplan Meyer), para a mortalidade; as diferenças entre as curvas foram analisadas pelo teste LogRank e pelo modelo de regressão de COX. Para função
sistólica (PS e +dp/dt) e de hipertrofia cardíaca (PV/PC) utilizamos o teste t de Student. Para função diastólica (-dp/dt),
fibrose (HOP) e dilatação ventricular (VO/VE), utilizamos o
teste de Mann-Whitney. O nível de significância utilizado foi
de 5%.
tatisticamente significantes.
Os dados relativos à intensidade da dilatação ventricular mostravam que os animais do grupo LO apresentaram
relação V0/VE estatisticamente menor que os animais do
grupo NT.
Em relação ao tamanho do infarto, os animais tratados
com losartan apresentaram um tamanho de infarto (39,5±6,2%) cuja diferença não foi estatisticamente significante
quando comparada aos animais não tratados (36,65±7,8%).
Resultados
Discussão
Probabilidade de sobrevivência
Os dados referentes à mortalidade estão apresentados
na figura 1. Verificou-se que, após o período de observação
de três meses, a mortalidade entre os grupos estudados foi
22% para os animais do grupo LO e 47% para os animais do
grupo NT. Em adição, a razão de risco entre os grupos foi
2,008 (p<0,05).
Na figura 2 estão apresentados os resultados do estudo funcional, usando como variável descritiva contratilidade a pressão sistólica. Podemos verificar que a pressão
sistólica do grupo LO foi estatisticamente maior do que as
pressões obtidas do grupo NT (p<0,05). Em relação à +dp/
dt, podemos observar que os animais do grupo LO apresentaram desempenho que não foi estatisticamente diferente
dos animais do grupo NT (fig. 3). Resultados semelhantes
foram observados em relação à -dp/dt (fig. 4).
Na tabela I estão apresentados os resultados morfométricos dos animais dos grupos LO e NT. Quanto à estimativa
de hipertrofia cardíaca, verificou-se menor relação PV/PC
nos animais tratados com losartan (3,54±0,48mg/g) em relação aos animais não tratados (4,14±0,76mg/g).
Em relação aos resultados das concentrações de HOP,
os dois grupos estudados não apresentaram diferenças es-
Dias
Fig. 1 - Efeito do tratamento com losartan sobre a porcentagem de sobrevivência em
ratos infartados. Análise de Kaplan - Meyer seguido de teste log-rank de Cox-Mantel.
*p<0,05.
Os resultados da presente investigação evidenciaram
o efeito benéfico do uso de losartan sobre diversos parâmetros deletérios da remodelação ventricular, após o infarto experimental, em ratos.
As informações disponíveis sobre a capacidade que
os bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II
possuem de interferir na mortalidade, após o infarto agudo
do miocárdio experimental, são limitadas. Assim, RicherGiudicelli e cols. 10 demonstraram que a administração de irbesartana aumentou a sobrevida de ratos com infarto, de
maneira dose dependente. Milavetz e cols. 11, no mesmo modelo, verificaram que a administração de losartan apresentou o mesmo impacto na mortalidade que o captopril. Por
outro lado, Hu e cols. 12 não evidenciaram efeito protetor do
losartan na mortalidade de ratos, com oito semanas de tratamento, após o infarto experimental.
Em nosso estudo, a administração de losartan resultou
em evidente redução da mortalidade. A razão de risco, que
define a probabilidade de óbito entre os grupos estudados,
estabeleceu que o risco de um animal não tratado morrer foi
100% maior do que no animal tratado.
Em relação à estimativa de hipertrofia cardíaca, a razão
entre a massa ventricular e a massa corpórea é utilizada em
diversos modelos experimentais. Após a oclusão coronariana, instala-se processo inflamatório na região infartada e,
a seguir, esta região é substituída por cicatriz fibrosa. No
ventrículo direito e nas áreas não infartadas do ventrículo
esquerdo ocorre crescimento do miócito e acúmulo de colágeno. Desta maneira, o aumento da massa ventricular não
reflete, exclusivamente, o processo hipertrófico. Apesar
destas limitações, a relação PV/PC é aceita na literatura
como parâmetro de crescimento celular, neste modelo 13-16.
Em nosso trabalho, a administração de losartan atenuou o grau de hipertrofia adaptativa pós-infarto agudo do
miocárdio, em comparação com os animais não tratados.
Apoiando nossos resultados, outros autores identificaram
diminuição do processo hipertrófico, após o infarto, com
bloqueadores de receptores AT1 da angiotensina II 14,15. Na
nossa pesquisa, não podemos descartar a possibilidade de
que a atenuação da hipertrofia também seja influência da diminuição da pós-carga, em resposta ao efeito hipotensor do
losartan.
Uma das principais características da remodelação
ventricular, após o infarto agudo do miocárdio, é a presença
de dilatação ventricular. Na fase aguda, este processo é re461
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Prressão Sistólica (mm Hg)
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+ dp/dt (mm Hg/s)
Fig. 2 - Representação gráfica, das curvas individuais e das médias ± desvios padrão, da relação pressão sistólica isovolumétrica e pressão diastólica dos grupos de ratos infartados
não tratados e tratados com losartan (20mg/kg/dia). *p<0,05.
Fig. 3 - Representação gráfica, das curvas individuais e das médias ± desvios padrão, da relação +dp/dt e pressão diastólica dos grupos de ratos infartados não tratados e tratados com
losartan (20mg/kg/dia).
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+ dp/dt (mm Hg/s)
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Fig. 4 - Representação gráfica, das curvas individuais e das médias ± desvios padrão, da relação -dp/dt e pressão diastólica dos grupos de ratos infartados não tratados e tratados com
losartan (20mg/kg/dia).
Tabela I - Dados morfométricos nos grupos de ratos infartados
não tratados (NT) e tratados com losartam 20mg/kg/dia (LO)
Variável
PV/PC (mg/g)
VO/VE (ml/g)
HOP (µg/g)
Tamanho do Infarto (%)
Grupo
NT
LO
4,14 ± 0,76
0,31 (0,29 - 0,36)
5,54 (3,34 - 7,49)
36,65 ± 7,8
3,54 ± 0,48*
0,24 (0,20 - 0,34)*
4,92 (4,19 - 5,79)
39,5 ± 6,2
PV/PC- relação entre a massa do coração e a massa do rato; VO/VErelação entre o volume ventricular correspondente à pressão diastólica
igual a zero e a massa do ventrículo esquerdo; HOP- concentração de
hidroxiprolina no ventrículo direito. PV/PC e tamanho do infarto - valores da média ± desvio padrão. VO/VE e HOP- valores da mediana, com
os percentis 25% e 75%. *p<0,05 vs NT.
sultado da expansão do infarto, enquanto que a dilatação
ventricular tardia no ventrículo esquerdo é conseqüência
da hipertrofia ventricular do tipo excêntrica.
Nossos resultados mostram que os animais tratados
apresentaram, em relação aos animais não tratados, menores volumes ventriculares normalizados para a massa. Este
fato indica que o tratamento com losartan resultou em atenuação do processo de dilatação ventricular que ocorre após o
insulto isquêmico.
Em relação à estimativa de fibrose miocárdica, utilizamos
a concentração de HOP no ventrículo direito como parâmetro.
Apesar de ser um método indireto, a concentração de HOP é
aceita como variavel descritora da quantidade de colágeno
17,18
. Milanez e cols. 19, trabalhando com infarto em ratos tratados com captopril, observaram que a concentração de
hidroxiprolina no ventrículo direito e em área livre de infarto
do ventrículo esquerdo, apresentavam relação linear e positiva com o tamanho do infarto. Nesse modelo, não é raro o
encontro de infartos comprometendo toda a parede livre do
ventrículo esquerdo. Deste modo, há o risco de fragmentos
da zona necrótica influenciarem as dosagens realizadas no
segmento não infartado. Portanto, decidimos não considerar as dosagens de HOP no ventrículo esquerdo em nosso
estudo.
Apesar das evidências de que a atividade dos fibroblastos possa ser regulada pela AII e pela aldosterona 20, a
capacidade de interferência dos bloqueadores dos receptores AT1 da AII no processo de fibrose é controversa. Alguns autores 21,22 verificaram diminuição do montante tecidual de colágeno com esta classe de drogas, enquanto outros não evidenciaram interferência do tratamento na intensidade da fibrose, em diferentes modelos experimentais 15,23.
Em nosso estudo, não observamos diferenças na concentração de HOP entre os dois grupos. Deste modo, nossos resultados sugerem que o losartan não interfere com a
quantidade de colágeno, neste modelo.
Em relação ao estudo funcional, os nossos dados não
foram uniformes. Os ratos tratados com losartan apresentaram melhor desempenho, em relação aos animais não tratados, quando o variavel considerada foi a pressão sistólica.
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Não ocorreram diferenças significantes entre os dois grupos, entretanto, para a +dp/dt e a -dp/dt. Nossos dados estão em concordância com estudos anteriores, nos quais a
capacidade de interferência dos bloqueadores dos receptores AT1 da AII no desempenho funcional foi dependente do
parâmetro utilizado 11,24,25.
O conjunto dos nossos resultados permite as seguintes conclusões: 1) o uso do losartam, pós-infarto agudo do miocárdio, acompanha-se de modificação na remodelação ventricular com aumento da sobrevida; atenua-
ção da hipertrofia cardíaca e da dilatação ventricular. O tratamento não interfere com a quantidade de colágeno
mensurado no ventrículo direito; 2) a capacidade de interferência do losartan na função ventricular depende da
variavel utilizada, adquirindo relevância apenas para a
pressão sistólica isovolumétrica.
Agradecimentos
À Sra. Valéria Maria Ricarelli de Oliveira pela colaboração prestada.
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