Fármacos Antibióticos
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Fármacos Antibióticos Ana Paula Francisco QFII 2016-2017 Sumário - Introdução - Fármacos antibacterianos • Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana (penicilinas e cefalosporinas) • Agentes que atuam na síntese proteica • Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos nucleicos - Resistência aos antibióticos e abordagens da Química Medicinal 2 Introdução Introdução Bactérias – identificadas 1670s por van Leeuwenhoek Ligação à doença só no sec. XIX 3 Introdução Introdução Paul Erlich – “pai” da quimioterapia (uso de químicos para tratar a infecção). “Magic bullet” (princípio da quimioterapia de Erlich) Um composto que poderia interferir com a microorganismos em concentrações toleradas (seletividade de ação). proliferação dos pelo hospedeiro 4 Introdução Introdução 1910 – Erlich desenvolveu o primeiro fármaco antimicrobiano completamente sintético, o Salvarsan, usado no tratamento da sifílis Usado até 1945 quando foi substituído pela penicilina 5 Introdução Introdução proflavina Proflavina foi introduzida em 1934, usada durante a 2ª guerra mundial para tratar feridas. Demasiado tóxica para ser usada no tratamento de infeções sistémicas. Bacteriostático ativo contra bactérias Gram-positivas. Mutagénico (ação no DNA) 6 Introdução Introdução Protonsil, corante. Em 1935, descobriu-se que era efetivo contra infeções por estreptococos, in vivo. Sulfanilamida Primeiro fármaco efetivo contra infeções bacterianas sistémicas 7 Introdução Introdução A penicilina foi descoberta em 1928 mas só começou a ser utilizada nos anos 1940s. Descoberta muito importante mas não era ativa contra todas as bactérias. A estreptomicina (aminoglicosido) foi descoberta em 1944. Alargou a gama de bactérias que era possível combater. Atualmente existem muitos agentes antibacterianos disponíveis e a maior parte das doenças bacterianas estão controladas. Aparecimento de bactérias resistentes aos antibióticos 8 Introdução Mecanismos de ação antibacteriana O grande sucesso dos agentes antibacterianos deve-se ao facto de eles agirem seletivamente contra as células bacterianas 9 Introdução Mecanismos de ação antibacteriana 1. Inibição da síntese da parede bacteriana 2. Interação com a membrana plasmática 3. Inibição da síntese proteica 4. Inibição da transcrição e replicação dos ácidos nucleicos 5. Inibição do metabolismo celular 10 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Penicilinas O C H N H H R S Me N Me O CO2H 1928 – Fleming descobriu actividade antibacteriana em fungos Penicillium 1938 – Isolada utilizando métodos suaves (liofilização e cromatografia) 1941 – 1º ensaio clínico com extratos (sucesso espectacular) 1944 – Foi possível tratar doentes (desembarque do dia D) 1945 – Identificada a estrutura cristalográfica 11 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Tem sido usados em clínica há mais de 50 anos e continuam a ser dos antibióticos mais utilizados Cadeia lateral tiazolidina -lactâma Benzilpenicilina Penicilina G Fenoximetilpenilcilina 12 Penicilina V Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Mecanismo de ação A parede celular das bactérias protege-as contra as condições ambientais como variações de pH, temperatura e pressão osmótica. A parede é porosa, permite a entrada de água mas evita que a célula possa sofrer lise, e é constituída por uma estrutura peptidoglicano (péptidos + açucares). O peptidoglicano tem dois tipos de açucares (ácido Nacetilmurâmico e N-acetilglucosamina). As cadeias peptidicas estão ligadas ao ácido N-acetilmurâmico e ligam-se umas às outras originando uma estrutura em rede formando um esqueleto de séries paralelas. 13 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Mecanismo de ação – inibição da síntese da parede bacteriana NAM L-Ala D-Glu L-Lys NAG NAM L-Ala D-Glu L-Lys Inibição da formação da ligação pela penicilina NAM L-Ala NAG D-Glu NAM L-Lys L-Ala NAG NAM L-Ala NAG D-Glu L-Lys NAM L-Ala NAG NAM D-Glu L-Ala NAM NAG L-Lys NAM D-Glu L-Ala L-Lys L-Ala D-Glu D-Glu D-Glu L-Lys L-Lys L-Lys 14 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Mecanismo de ação • Estão envolvidas cerca de 30 enzimas na biossíntese da parede celular. • A penicilina inibe o passo final que consiste na ligação cruzada entre as cadeias peptídicas (reação catalizada pela transpeptidase) • Isto origina uma parede frágil que já não protege a bactéria da lise celular. • A enzima está ligada à superfície externa da membrana celular. 15 Fármacos antimicrobianos Inibição da transpeptidase NAM NAG Esqueleto de açucares L-Ala NAM D-Glu L-Lys NAG Esqueleto de açucres L-Ala Gly Gly Gly Gly Gly D-Glu D-Ala L-Lys D-Ala D-Ala G l y Gl y G l y Gl y G ly D-Ala D-Alanine N AM N AG PENICILINA Esqueleto de açucares L-Ala N AM D - G lu L-Lys T RANSPEPT IDASE N AG Esqueleto de açucares L-Ala G ly G ly G l y G l y G l y D - A la D - G lu L-Lys Cross linking D - A la Gly Gly Gly Gly Gly 16 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Inibição da transpeptidase Tem sido proposto que a penicilina tem uma conformação semelhante à adquirida pelo resíduo D-Ala-D-Ala, e por isso se liga à enzima. Esta seria também a explicação para a seletividade da penicilina. 17 Fármacos antimicrobianos A transpeptidase é semelhante às proteases de serina (quebra ligações peptídicas e no sítio activo tem um resíduo de serina). Cross linking Peptide Chain Peptide Chain Peptide Chain D-Ala D-Ala Peptide Chain Peptide Chain D-Ala Gly Gly CO 2H D-Ala OH H O OH Inibição pela penicilina Blocked Peptide Chain Blocked H2O O R C O H NH S N O H OH Me Me R O Gly C NH H O R S O NH H O HN CO2H C Me HN Me CO2H Blocked O S Me Me CO2H Irreversibly blocked Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Resistência à penicilina Susceptibilidade variável entre diferentes tipos de bactérias 1- Barreiras físicas - A transpeptidase localiza-se na superfície externa da membrana bacteriana (tem que passar a parede) - Parede bacteriana mais espessa em Gram-positivas - A parede bacteriana é uma estrutura muito porosa - A penicilina G tem boa actividade contra bactérias Gram-positivas 19 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana • As bactérias Gram-negativas têm uma membrana externa à parede, impermeável à agua e a moléculas polares Thick porous cell wall • Bactérias Gram-negativas geralmente são resistentes à penicilina, mas algumas são susceptíveis • A membrana exterior possui porinas (funcionam como poros) que permitem a passagem de H2O e moléculas pequenas como a peniclina Cell membrane Cell Outer membrane Hydrophobic barrier Porin L enzymes L Periplasmic Lactamase space L Cell membrane L Thin peptidoglycan layer Cell 20 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 2- Presença de -lactamases Mecanismo mais importante pelo qual as bactérias desenvolvem resistência à penicilina O C H N O H S R N C Me Me O CO2H H N H S R -Lactamase HO2C HN Me Me CO2H Enzima de serina inativa 1000 moléculas de penicilina/segundo 21 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 3 - Concentrações altas de transpeptidase A penicilina é incapaz de inactivar todas as moléculas de enzima presentes 4 – Diferentes afinidades da transpeptidase para a penicilina 5 – Efluxo da penicilina através da membrana exterior das bactérias Gram-negativas 22 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Relações estrutura-atividade Características essenciais para a atividade das penicilinas Amida O C Estereoquimica cis É habitual mas não é essencial H N H H R Variações restringidas ao grupo R S Me N Me O -Lactama CO2H Ácido carboxílico livre Sistema biciclico - Normalmente as penicilinas são administradas sob a forma de sais de sódio ou potássio. O ião carboxilato liga-se ao NH3+ da lisina no sítio ativo. - O sistema biciclíco é importante porque confere uma maior tensão ao anel de lactama tornando a molécula mais ativa 23 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Síntese de derivados Objectivo é melhorar a estabilidade e a atividade 1) Por fermentação • Variando o ácido carboxílico no meio de fermentação • Limitado a ácidos não ramificados na posição alfa i.e. RCH2CO2H • Lento e laborioso 2) Por síntese total • Apenas 1% de rendimento • Complexa 3) Por hemissíntese •Usando a estrutura do ácido 6-aminopenicilâmico como material de partida 24 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Fármacos antimicrobianos A síntese de derivados A síntese de análogos pretende resolver os problemas da Pen G 1. Sensibilidade a ácidos 2. Sensibilidade às -lactamases 3. Espectro de ação 25 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 1. Sensibilidade da penicilina a ácidos 1) Tensão do sistema biciclico. Um anel de 4 membros fundido com um anel de 5 (tensão torcional e angular) A abertura do anel catalizada por ácido alivia a tensão O C H N H H S R Me Acido ou enzima O C H N H2O Me O CO2H O H S R HO N H N Me Me C H N H H S R HO2C HN Me Me O H CO2H CO2H Alivia a tensão do anel 26 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 2) Reatividade do grupo carbonilo da -lactama A -lactama não se comporta como uma amida terciária Amida terciária R R C R C NR2 O O N R Grupo carbonilo estabilizado pelos electrões -Lactama Me S S Me O N H CO2H X Sistema biciclico dobrado N Me Me O CO2H 27 Impossível devido à tensão Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 3) Influência da cadeia lateral amino-acilo Participação do grupo vizinho no mecanismo de hidrólise 28 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 29 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana •O anel -lactama é essencial para a actividade e não pode ser alterado • Não podemos combater os fatores 1 e 2 • Apenas podemos contrariar o fator 3 Estratégia Variar o grupo acilo (R) de modo a torná-lo mais electroatrator e deste modo diminuir a nucleofilia do grupo carbonilo H N E.W.G. H S C O Diminui a Densidade eletrónica N O 30 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Exemplos PhO X H N CH2 H S C Oxigénio electronegativo O HC R N O Penicilina V H N H S C O N O X= NH2, Cl, PhOCONH, heterociclos, CO2H • Resistente a ácido. Pode ser administrada por via oral Penicilinas semi-sintéticas • Mas é sensivel às -lactamases (X = heterociclo) e.g. ampicilina (X = NH2), oxacilina • Um pouco menos ativa que a penicilina G •Alergias em alguns doentes 31 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 2. Sensibilidade às -Lactamases Estratégia • Impedimento estéreo que bloqueia o acesso ao sítio ativo • Uma cadeia volumosa demais pode impedir a ação da transpeptidase O Grupo volumoso C H N H H S R N Enzima Me Me O CO2H 32 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Exemplos - Meticilina (Beechams - 1960) O Grupos ortho importantes MeO C H N OMe H H S N Me Me O CO2H • Os grupos metoxi bloqueiam o acesso às -lactamases mas não à transpeptidase • Sensível a ácido já que não tem átomo electro-atrator • Injetável • Já não é usada em clínica 33 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Exemplos R' O C R N O H N H H S N Me Me Oxacilina R = R' = H Cloxacilina R = Cl, R' = H Flucloxacilina R = Cl, R' = F Me O Volumoso e atrator de eletrões CO2H • Ativas por via oral • Resistentes a -lactamases • Natureza do grupo R & R’ influencia a absorção e a ligação às proteinas plasmáticas • A cloxacilina melhor absorvida que a oxacilina; a Flucloxacilina menor ligação às proteínas plasmáticas 34 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana 3. Penicilinas de largo espetro Existem três classes de penicilinas de largo espectro: 1. As aminopenicilinas (ampicilina e amoxacilina) 2. As carboxipenicilinas (carbenicilina) 3. As Ureidopenicilinas (azlocilina) Alterações da cadeia lateral que podem aumentar a atividade das penicilinas • Grupos hidrofóbicos (penicilina G) favorecem a atividade contra bactérias Gram positivas mas originam fraca atividade contra bactérias Gram negativas • Grupos hidrofílicos tem pouco efeito ou diminuem a actividade sobre as Gram positivas mas levam a um aumento da atividade contra Gram negativas Este aumento será mais pronunciado se o grupo hidrofílico estiver ligado ao 35 carbono da cadeia lateral Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Aminopenicilinas ampicilina • resistente a ácido devido ao grupo amina (atrator de electrões em • Sensivel às -lactamases (ausência de grupo volumoso para impedimento estéreo) • Pouco absorvida no trato gastro-intestinal (grupos amina e ácido carboxílico ionizados) 36 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Pro-fármacos da Ampicilina (Leo Pharmaceuticals - 1969) O H NH2 R= CH2O C CMe3 Pivampicilina C C H N H H O S O Me Talampicilina O R= Me N O O CO2R R= CH Me O C O CH2Me Bacampicilina • Os ésteres aumentam a permeabilidade • Mascaram o ácido carboxílico e melhoram a absorção do fármaco • Ésteres simples não são hidrolisados pelas esterases. O esqueleto volumoso da penicilina impede o acesso da enzima. 37 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Mecanismo de ativação dos pró-fármacos H PEN O H PEN C C O CH2 O CMe3 O ENZIMA C O CH2 PEN O H C OH O O Formaldeído 38 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Penicilinas de largo espetro CO2H na posição (carboxipenicilinas) • Carfecilina e indanil-carbenicilina são pro-fármacos da carbenicilina • Mais ativas contra um maior número de bactérias Gram – que a ampicilina • Ativa em Pseudomonas aeruginosa • Resistentes às -lactamases • menos ativas contra bactérias Gram + ( grupo hidrofílico ) • Sensível a ácidos (tem que ser injetada) • Estereoquímica da posição- importante • a pH fisiológico o CO2H da posição- está ionizado 39 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Penicilinas de largo espetro Ureia na posição alfa (ureidopenicilinas) O HN Azlocilina Mezlocilina MeO2S O N O N R2N NH H H N N O Piperacilina • Não podem injectadas) Et N N O O ser H S N Me Me O CO2H administradas • Generalmente mais ativas que as Streptococci e Haemophilus por via oral (apenas carboxipenicilinas vs. 40 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Cefalosporinas Cadeia lateral Ácido 7-amino adípico H H N H2N H CO2H O H 7 6 8 5 N S 1 4 3 O CO2H Anel -Lactâmico Cefalosporina C 2 O C Me O Anel di-hidrotiazina • Isolada em 1948 de um fungo (Cephalosporium acremonium) • A estrutura só foi estabelecida em 1961 (cristalografia de Raios X) 41 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Cefalosporinas H H N H2N H CO2H O H 7 6 8 5 N S 1 4 Cefalosporina C 2 3 O CO2H O C Me O • Ativa contra bactérias Gram positivas e Gram negativas • Mais resistente à hidrólise àcida e às -lactamases • Menos potente que a penicilina • Molécula com menos tensão. O anel -lactama está fundido com um anel de 6 membros 42 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Mecanismo de ação H H N R H S 7 O N O O CO2H C O Me H Enzima S -CH3CO2- O N O O Ser OH Ser H H N R CO2H Enzima • Mecanismo de inibição da transpeptidase é o mesmo que para as penicilinas • A menor tensão do sistema biciclico é compensada em termos de reatividade pela presença do grupo acetilo que funciona como bom grupo abandonante no mecanismo de inibição 43 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Relações estrutura-atividade H H N R O H 7 6 8 5 N S 1 4 2 3 O CO2H O C Me O Semelhantes às penicilinas • O anel -lactâmico é essencial para o mecanismo • O ácido carboxílico da posição 4 é importante • O sistema biciclico é importante • A estereoquímica é importante É possìvel fazer modificações: • Na cadeia lateral 7-acilamino • na cadeia lateral 3-acetoximetilo • Substituição extra no carbono 7 44 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Síntese de derivados • Não é possível obter análogos por fermentação • Também não é possível por síntese total • Obtenção restrita a processos semi-sintéticos H2N H H S RCOCl N O O CO2H H H N R C Me O H N O O O 7-ACA • 7-ACA não está disponível por fermentação • 7-ACA também não é possível obtê-lo por hidrólise enzimática • É obtido apenas por hidrólise química S CO2H C O Me Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Derivados H H N H H H N S H S 7 S O N 3 OAc O Metabolismo S O N O CO2H cefalotina Uma das cefalosporinas de 1ª geração mais utilizada OH CO2H • Menos ativo • OH é pior grupo abandonante Estratégia Substituir o grupo acetoxilo por outro metabolicamente mais estável H N H H S 7 S O 3 N N O C O 2 Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana Cefaloridina • O grupo piridínio é metabolicamente mais estável e melhor grupo abandonante • a Cefaloridina existe sob a forma de zwiterião, é solúvel em água, mas pouco absorvida por via oral • Injetável Fármacos antimicrobianos 1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana H2N H H H N H Me S O 7 O N H H N 3 N Me O C O CO2H O H O O O O C Cefamicina C (2ª geração) N Me O N C N S O O CO2H Cefoxitina (2ª geração) C NH2 H H N O H S N N O H2N 3 O CO2H S 7 O NH2 Me O CO2H S C Cefuroxima (1ª geração) S N H OMe H N O CO2H H OMe H N H2N S N Cefalexina (1ª geração) HO2C H Aminotiazol CO2 O 48 Ceftazidima (3ª geração) NH2 Fármacos antimicrobianos 2. Agentes que inibem o metabolismo celular sulfonamidas O R1HN S O NHR2 • Usadas no tratamento de infeções urinárias, do trato gastrointestinal e das mucosas • Sulfanilamida foi o 1º agente antibacteriano sintético a atuar num grande número de infeções 49 Fármacos antimicrobianos 2. Agentes que inibem o metabolismo celular Mecanismo de ação H2N N H2N N H2 N CO2H HN Ácido p-aminobenzóico HN O OP P N H N Di-hidropteroato sintetase _ Inibição O reversível N N H H N CO2H Di-hidropteroato Sulfonamidas H2N H CO 2H H2N CO 2H N HN Ácido L-Glutâmico O N N H H N H N H2N N HN H N N H O Tetra-hidrofolate (coenzyme F) H O Di-hidrofolate H N CO2H CO2H Di-hidrofolato redutase _ NADPH Trimetoprim H N O H CO2H CO2H 50 Fármacos antimicrobianos 2. Agentes que inibem o metabolismo celular Relações estrutura-atividade Grupo Amina em para Aromático R1HN O S O Sulfonamida NHR2 • Grupo amina primária essencial (R1=H) • Grupos amida (R1= acilo) permitidos são inativos in vitro, mas ativos in vivo (pro – fármacos) • Anel aromático é essencial • Substituição em para é essencial • Sulfonamida primária ou secundária é essencial • R2 pode variar 51 Fármacos antimicrobianos 2. Agentes que inibem o metabolismo celular Pro- fármacos de sulfonamidas O HN S O 2 Me O - CH 3 CO 2 H NHR Enzima H2N S O NHR2 O • Os grupos amida diminuem a polaridade da sulfonamida • A amida não ioniza • Grupos alquilo aumentam o caráter hidrofóbico • Atravessa a parede intestinal mais facilmente • Metabolizada por peptidases in vivo • Acetilação leva ao aparecimento de efeitos secundários 52 Fármacos antimicrobianos 2. Agentes que inibem o metabolismo celular Pro- fármacos de sulfonamidas O H2N S O O N N-Acetilação HN Me S HN S C HN N S O Sulfatiazol O Metabolito Insoluvel Succinilsulfatiazol O HN S O N HN O2C O Succinilsulfatiazol O HO2C S H2 N Enzima S O N HN S CO2H Ácido succinico Sulfatiazol 53 Fármacos antimicrobianos 2. Agentes que inibem o metabolismo celular Exemplos de sulfonamidas NH2 N O H2N H2N N S O Me HN OMe O N MeO OMe Trimetoprim Sulfametoxazol Sulfadoxina O H2N S O HN MeO N H3C N OMe N NH2 N Cl Pirimetamina NH2 54 Fármacos antimicrobianos 3. Agentes que atuam na síntese proteica Aminoglicosidos • Agentes antibacterianos de origem natural • São constituídos por carbo-hidratos com grupos amina básicos • Uma ou duas unidades de amino-açucares estão ligados a uma unidade de açúcar central 55 Fármacos antimicrobianos 3. Agentes que atuam na síntese proteica Estreptomicina estreptose Estreptidina N-metilglucosamina • Descoberta em 1944 a partir de microorganismos do solo Streptomyces griseus • Inicialmente muito usada no tratamento da tuberculose • Desenvolvimento rápido de resistência 56 Fármacos antimicrobianos 3. Agentes que atuam na síntese proteica Gentamicina 2-desoxi-estreptamina Garosamina Purpurosamina • Descoberta posteriormente • Administrada por via intravenosa para tratar, principalmente infeções urinárias e pneumonias 57 Fármacos antimicrobianos 3. Agentes que atuam na síntese proteica Mecanismo de ação • Importante para a maneira como são absorvidos através da membrana exterior das bactérias Gram-negativas • Interagem com vários grupos negativos da membrana (polissacáridos, fosfolípidos e proteínas) • Originam poros através dos quais o fármaco pode passar 58 3. Agentes que atuam na síntese proteica 59 Fármacos antimicrobianos 3. Agentes que atuam na síntese proteica Desenvolvimento de resistência • algumas bactérias desenvolveram resistência aos aminoglicosidos, principalmente devido a enzimas que catalisam O-fosforilações ou N-acilações • Alterações no ribossoma. Ligação menos forte do fármaco • Mecanismos de uptake menos eficientes 60 Fármacos antimicrobianos 4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos nucleicos Quinolonas e Fluoroquinolonas • Antibióticos sintéticos de largo espetro • Bem absorvidos por via oral • Boa distribuição • Tempos de semi-vida longos • Pouco tóxicos 61 Fármacos antimicrobianos 4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos nucleicos Mecanismo de ação • Inibem a replicação e a transcrição do DNA • Inibem a DNA girase (topoisomerase II) (Gram negativas) • Inibem a topoisomerase IV (Gram positivas) • A inibição resulta da formação de um complexo ternário entre o fármaco, a enzima e o DNA • 1000x mais ativas em bactérias do que em mamíferos 62 Fármacos antimicrobianos 4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos nucleicos 63 Fármacos antimicrobianos 4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos nucleicos Exemplos de quinolonas e fluoroquinolonas Ácido nalidixico Sintetizado em 1962 Ativo contra Gram negativas Enoxacina Sintetizada em 1980 Ativa contra Gram negativas e Gram positivas Fluor em C6 aumenta o uptake e a atividade 64 Fármacos antimicrobianos 4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos nucleicos Exemplos de quinolonas e fluoroquinolonas Ciprofloxacin • O ciclopropilo na posição 1 aumenta o espetro de ação • A substituição do azoto na posição 8 por carbono aumenta a biodisponibilidade • Considerado o agente antibacteriano, de largo espetro mais ativo no mercado • A resistência às fluoroquinolonas desenvolve-se lentamente e é devida principalmente a mecanismos de efluxo 65 Fármacos antimicrobianos 4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos nucleicos Relações estrutura-atividade Farmacóforo minímo (anel 4-piridona com o grupo ác. carboxílico) Fluor - aumenta a lipofilia (facilita a entrada nas células e atividade Piperazina - alarga espetro de ação X - substituição N por CH aumenta a biodisponibilidade A introdução do ciclopropilo em N1 alarga mais o espetro de ação 66 Resistência aos antibióticos Resistência das bactérias aos antibióticos 60% de S. pneumoniae resistentes às -lactamas 60% de S. aureus resistentes à meticilina Algumas estirpes de Enterococcus faecalis (inf. urinárias, feridas) são resistentes a todos os antibióticos conhecidos e são intratáveis Se a resistência aos antibióticos continuar, a Medicina pode voltar à situação dos anos 30 do séc. 20. 67 Resistência aos antibióticos Resistência das bactérias aos antibióticos Quanto mais útil um antibiótico for, mais utilizados será e maior será a probabilidade das bactérias desenvolverem resistência As penicilinas iniciais foram largamente utilizadas em medicina humana mas também em medicina veterinária (usadas na alimentação para aumentar o peso dos animais) e isto fez com que as bactérias desenvolvessem resistência a estes antibióticos. Nalguns países africanos, em que estes antibióticos não foram utilizados, as bactérias ainda são sensíveis à Penicilina V e G. Desafio para o Químico Medicinal. Importante continuar a desenhar novos agentes antibacterianos. 68 Resistência aos antibióticos Resistência das bactérias aos antibióticos Abordagens possíveis • Identificação de potenciais novos alvos. A melhor compreensão, a nível molecular, dos processos bioquímicos dos agentes infecciosos pode levar à identificação de novos alvos terapêuticos. • O desenvolvimento de resistência é mais difícil para fármacos que possam ter mais do que um modo de ação. O sucesso é mais provável desenhando fármacos que atuem simultaneamente em diferentes alvos. • Modificação estrutural dos antibióticos de maneira a ultrapassar a resistência 69 Resistência aos antibióticos Resistência das bactérias aos antibióticos Exemplos Síntese de análogos ativos fosforilação canamicina inativo 70 Resistência aos antibióticos Resistência das bactérias aos antibióticos Análogo ativo da canamicina H2O Desfosforilação Diol (adição de H2O ao carbonilo) Fosforilação 71 Resistência aos antibióticos Resistência das bactérias aos antibióticos Síntese de moléculas com mecanismo de auto-destruição O-Nitrobenzilcarbamato, protetor da hidrazina, susceptivel à luz Uma parte dos antibióticos usados em medicina veterinária são excretados intactos, o que faz com que as bactérias do meio ambiente contactem com concentrações elevadas destes compostos e desenvolvam resistência 72 Resistência aos antibióticos Resistência das bactérias aos antibióticos Quando o antibiótico é excretado e exposto à luz, o grupo protetor é eliminado e a hidrazina reage com o anel lactâmico tornando a molécula inativa luz inativo 73 Bibliografia 1- Patrick G. L. – An introduction to Medicinal Chemistry, 5th ed. Oxford, Oxford University Press, 2013 2 – Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 6 th, ed. Vol 5: Therapeutic Agents. New York: John Wiley & Sons, Inc., 2003 74 Apresentação da UC Organização da Unidade Curricular Componente de Química Farmacêutica Orgânica Componente de Química Farmacêutica Inorgânica Ensino teórico Ensino prático Ensino laboratorial 75 Apresentação da UC - Programa teórico I - Introdução à estabilidade de fármacos II –Fármacos que actuam nos receptores esteróides. Modeladores seletivos dos receptores esteróides. Inibidores de enzimas da via biossintética dos esteróides. III- Fármacos bioconjugados IV - Péptidos e peptidomiméticos como fármacos. V - Anti-infecciosos Fármacos antivirais. Fármacos antibióticos. Agentes antimaláricos. VI - Fármacos que atuam em receptores de membrana Análgésicos de acção central. Fármacos que atuam em receptores adrenérgicos e histaminérgicos. VII – Os Elementos Químicos e os Sistemas Biológicos Elementos do Bloco s da Tabela Periódica .Elementos do Bloco d da Tabela Periódica VIII – Compostos Inorgânicos utilizados em Imagiologia 99mTc em Medicina Nuclear . Lantanídeos na Ressonância Magnética à Imagem (RMI): Soluções iodadas em Tomografia Axial Computorizada 76 Apresentação da UC - Programa teórico Bibliografia Patrick G. L. – An Introduction to Medicinal Chemistry. 5ª ed. Oxford: Oxford University Press, 2013. ISBN: 978-0-19-923447-9. Williams D. A., Foye W. O, L. L. Thomas. – Foye's principles of medicinal chemistry. 6th ed, Lippincott Williams & Wilkins, 2008. ISBN 0683-30737-1. Avendaño, M. – Introducción a la Química Farmacéutica, 2ª ed. Madrid: McGraw-Hill, 2001. ISBN 84-486-0361-3. Abraham J. D. and Rotella D. P. - Burger’s Medicinal Chemistry, Drug Discovery and Development- 7th ed - Wiley, 2010. ISBN: 978-0-47027815-4 Alessio E. - Bioinorganic Medicinal Chemistry, 1st ed., Germany, WileyVCH Verlag GmbH & Co., 2011. ISBN: 978-3-527-32631-0. Dabrowiak J. C. - Metals in Medicine, 1st ed., New York, John Willey & Sons, 2009. ISBN: 978-0-470-68196-1. 77 Apresentação da UC- Calendário Calendário das aulas teóricas de Química Farmacêutica II 2016 - 2017 Aula 1ª 2ª 3ª 4ª 5ª 6ª 7ª 8ª 9ª 10ª 11ª 12ª 13ª 14ª 15ª 16ª 17ª 18ª 19ª 20ª 21ª 22ª Data 14 - 9 15 - 9 20 - 9 21 - 9 22 - 9 27 - 9 28 - 9 29 - 9 4 - 10 5 - 10 6 - 10 11 - 10 12 - 10 13 - 10 18 - 10 19 - 10 20 - 10 25 - 10 26 - 10 27 - 10 1 - 11 2 - 11 Tópico Apresentação Mecanismos Mecanismos Mecanismos Mecanismos Estabilidade Estabilidade Estabilidade Esteróides Feriado Esteróides Bioconjugados Bioconjugados Peptidomiméticos Peptidomiméticos Antivirais Antivirais Antivirais Antibióticos Antibióticos Feriado Antimaláricos Aula 23ª 24ª 25ª 26ª 27ª 28ª 29ª 30ª 31ª 32ª 33ª 34ª 35ª 36ª 37ª 38ª 39ª 40ª 41ª 42ª 43ª Data 3 - 11 8 - 11 9 - 11 10 - 11 15 - 11 16 - 11 17 - 11 22 - 11 23 - 11 24 - 11 29 - 11 30 - 11 1 - 12 6 - 12 7 - 12 8 - 12 13 - 12 14 - 12 15 - 12 20 - 12 21 - 12 Tópico Antimaláricos Morfina Morfina Adrenérgicos Adrenérgicos Histamina Histamina Inorganica Inorganica Inorgânica Inorgânica Inorgânica Feriado Inorgânica Inorgânica Feriado Inorgânica Inorgânica Inorgânica Inorgânica Avaliação laboratorial 78
