Fármacos Antibióticos

Fármacos Antibióticos
Ana Paula Francisco
QFII 2016-2017
Sumário
- Introdução
- Fármacos antibacterianos
• Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
(penicilinas e cefalosporinas)
• Agentes que atuam na síntese proteica
• Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos
nucleicos
- Resistência aos antibióticos e abordagens da Química Medicinal
2
Introdução
Introdução
Bactérias – identificadas 1670s por van Leeuwenhoek
Ligação à doença só no sec. XIX
3
Introdução
Introdução
Paul Erlich – “pai” da quimioterapia (uso de químicos para tratar a
infecção).
“Magic bullet” (princípio da quimioterapia de Erlich)
Um composto que poderia interferir com a
microorganismos em concentrações toleradas
(seletividade de ação).
proliferação dos
pelo hospedeiro
4
Introdução
Introdução
1910 – Erlich desenvolveu o primeiro fármaco antimicrobiano
completamente sintético, o Salvarsan, usado no tratamento da sifílis
Usado até 1945 quando foi substituído pela penicilina
5
Introdução
Introdução
proflavina
Proflavina foi introduzida em 1934, usada durante a 2ª guerra mundial
para tratar feridas.
Demasiado tóxica para ser usada no tratamento de infeções sistémicas.
Bacteriostático ativo contra bactérias Gram-positivas.
Mutagénico (ação no DNA)
6
Introdução
Introdução
Protonsil, corante.
Em 1935, descobriu-se que era efetivo contra infeções por estreptococos, in vivo.
Sulfanilamida
Primeiro fármaco efetivo contra infeções bacterianas sistémicas
7
Introdução
Introdução
A penicilina foi descoberta em 1928 mas só começou a ser utilizada nos
anos 1940s. Descoberta muito importante mas não era ativa contra todas
as bactérias.
A estreptomicina (aminoglicosido) foi descoberta em 1944. Alargou a
gama de bactérias que era possível combater.
Atualmente existem muitos agentes antibacterianos disponíveis e a maior
parte das doenças bacterianas estão controladas.
Aparecimento de bactérias resistentes aos antibióticos
8
Introdução
Mecanismos de ação antibacteriana
O grande sucesso dos agentes antibacterianos deve-se ao facto de
eles agirem seletivamente contra as células bacterianas
9
Introdução
Mecanismos de ação antibacteriana
1. Inibição da síntese da
parede bacteriana
2. Interação com a
membrana plasmática
3. Inibição da síntese
proteica
4. Inibição da transcrição e
replicação dos ácidos
nucleicos
5. Inibição do metabolismo
celular
10
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Penicilinas
O
C
H
N
H
H
R
S
Me
N
Me
O
CO2H
1928 – Fleming descobriu actividade antibacteriana em fungos Penicillium
1938 – Isolada utilizando métodos suaves (liofilização e cromatografia)
1941 – 1º ensaio clínico com extratos (sucesso espectacular)
1944 – Foi possível tratar doentes (desembarque do dia D)
1945 – Identificada a estrutura cristalográfica
11
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Tem sido usados em clínica há mais de 50 anos e continuam a ser dos
antibióticos mais utilizados
Cadeia lateral
tiazolidina
-lactâma
Benzilpenicilina
Penicilina G
Fenoximetilpenilcilina
12
Penicilina V
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Mecanismo de ação
A parede celular das bactérias protege-as contra as condições
ambientais como variações de pH, temperatura e pressão
osmótica.
A parede é porosa, permite a entrada de água mas evita que a
célula possa sofrer lise, e é constituída por uma estrutura
peptidoglicano (péptidos + açucares).
O peptidoglicano tem dois tipos de açucares (ácido Nacetilmurâmico e N-acetilglucosamina). As cadeias peptidicas
estão ligadas ao ácido N-acetilmurâmico e ligam-se umas às
outras originando uma estrutura em rede formando um esqueleto
de séries paralelas.
13
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Mecanismo de ação – inibição da síntese da parede bacteriana
NAM
L-Ala
D-Glu
L-Lys
NAG
NAM
L-Ala
D-Glu
L-Lys
Inibição da
formação da
ligação pela
penicilina
NAM
L-Ala
NAG
D-Glu
NAM
L-Lys
L-Ala
NAG
NAM
L-Ala
NAG
D-Glu
L-Lys
NAM
L-Ala
NAG
NAM
D-Glu
L-Ala
NAM
NAG
L-Lys
NAM
D-Glu
L-Ala
L-Lys
L-Ala
D-Glu
D-Glu
D-Glu
L-Lys
L-Lys
L-Lys
14
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Mecanismo de ação
• Estão envolvidas cerca de 30 enzimas na biossíntese da parede
celular.
• A penicilina inibe o passo final que consiste na ligação cruzada
entre as cadeias peptídicas (reação catalizada pela transpeptidase)
• Isto origina uma parede frágil que já não protege a bactéria da lise
celular.
• A enzima está ligada à superfície externa da membrana celular.
15
Fármacos antimicrobianos
Inibição da transpeptidase
NAM
NAG
Esqueleto de açucares
L-Ala
NAM
D-Glu
L-Lys
NAG
Esqueleto de açucres
L-Ala
Gly Gly Gly Gly Gly
D-Glu
D-Ala
L-Lys
D-Ala
D-Ala
G l y Gl y G l y Gl y G ly
D-Ala
D-Alanine
N AM
N AG
PENICILINA
Esqueleto de açucares
L-Ala
N AM
D - G lu
L-Lys
T RANSPEPT IDASE
N AG
Esqueleto de açucares
L-Ala
G ly G ly G l y G l y G l y
D - A la
D - G lu
L-Lys
Cross linking
D - A la
Gly Gly Gly Gly Gly
16
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Inibição da transpeptidase
Tem sido proposto que a penicilina tem uma conformação semelhante
à adquirida pelo resíduo D-Ala-D-Ala, e por isso se liga à enzima.
Esta seria também a explicação para a seletividade da penicilina.
17
Fármacos antimicrobianos
A transpeptidase é semelhante às proteases de serina (quebra ligações
peptídicas e no sítio activo tem um resíduo de serina).
Cross linking
Peptide
Chain
Peptide
Chain
Peptide
Chain
D-Ala
D-Ala
Peptide
Chain
Peptide
Chain
D-Ala
Gly
Gly
CO 2H
D-Ala
OH
H
O
OH
Inibição pela penicilina
Blocked
Peptide
Chain
Blocked
H2O
O
R
C
O
H
NH
S
N
O
H
OH
Me
Me
R
O
Gly
C
NH
H
O
R
S
O
NH
H
O
HN
CO2H
C
Me
HN
Me
CO2H
Blocked
O
S
Me
Me
CO2H
Irreversibly blocked
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Resistência à penicilina
Susceptibilidade variável entre diferentes tipos de bactérias
1- Barreiras físicas
- A transpeptidase localiza-se na superfície externa da membrana
bacteriana (tem que passar a parede)
- Parede bacteriana mais espessa em Gram-positivas
- A parede bacteriana é uma estrutura muito porosa
- A penicilina G tem boa actividade contra bactérias Gram-positivas
19
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
• As bactérias Gram-negativas têm
uma membrana externa à parede,
impermeável à agua e a
moléculas polares
Thick porous cell wall
• Bactérias
Gram-negativas
geralmente são resistentes à
penicilina, mas algumas são
susceptíveis
• A
membrana exterior possui
porinas (funcionam como poros)
que permitem a passagem de
H2O e moléculas pequenas como
a peniclina
Cell membrane
Cell
Outer
membrane
Hydrophobic barrier
Porin
L
enzymes
L
Periplasmic Lactamase
space
L
Cell
membrane
L
Thin peptidoglycan layer
Cell
20
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
2- Presença de -lactamases
Mecanismo mais importante pelo qual as bactérias desenvolvem resistência
à penicilina
O
C
H
N
O
H
S
R
N
C
Me
Me
O
CO2H
H
N
H
S
R
-Lactamase
HO2C
HN
Me
Me
CO2H
Enzima de serina inativa 1000 moléculas de penicilina/segundo
21
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
3 - Concentrações altas de transpeptidase
A penicilina é incapaz de inactivar todas as moléculas de enzima
presentes
4 – Diferentes afinidades da transpeptidase para a penicilina
5 – Efluxo da penicilina através da membrana exterior das bactérias
Gram-negativas
22
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Relações estrutura-atividade
Características essenciais para a atividade das penicilinas
Amida
O
C
Estereoquimica cis
É habitual mas não é essencial
H
N
H
H
R
Variações
restringidas ao
grupo R
S
Me
N
Me
O
-Lactama
CO2H
Ácido carboxílico livre
Sistema biciclico
-
Normalmente as penicilinas são administradas sob a forma de sais de sódio ou
potássio. O ião carboxilato liga-se ao NH3+ da lisina no sítio ativo.
-
O sistema biciclíco é importante porque confere uma maior tensão ao anel de  lactama tornando a molécula mais ativa
23
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Síntese de derivados
Objectivo é melhorar a estabilidade e a atividade
1) Por fermentação
• Variando o ácido carboxílico no meio de fermentação
• Limitado a ácidos não ramificados na posição alfa i.e. RCH2CO2H
• Lento e laborioso
2) Por síntese total
• Apenas 1% de rendimento
• Complexa
3) Por hemissíntese
•Usando a estrutura do ácido 6-aminopenicilâmico como material de partida
24
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Fármacos antimicrobianos
A síntese de derivados
A síntese de análogos pretende resolver os problemas da Pen G
1.
Sensibilidade a ácidos
2.
Sensibilidade às -lactamases
3.
Espectro de ação
25
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
1. Sensibilidade da penicilina a ácidos
1)
Tensão do sistema biciclico. Um anel de 4 membros fundido com um anel
de 5 (tensão torcional e angular)
A abertura do anel catalizada por ácido alivia a tensão
O
C
H
N
H
H
S
R
Me
Acido ou
enzima
O
C
H
N
H2O
Me
O
CO2H
O
H
S
R
HO
N
H
N
Me
Me
C
H
N
H
H
S
R
HO2C
HN
Me
Me
O
H
CO2H
CO2H
Alivia a tensão do anel
26
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
2) Reatividade do grupo carbonilo da -lactama
A -lactama não se comporta como uma amida terciária
Amida terciária
R
R
C
R
C
NR2
O
O
N
R
Grupo carbonilo estabilizado pelos electrões
-Lactama
Me
S
S
Me
O
N
H
CO2H
X
Sistema biciclico dobrado
N
Me
Me
O
CO2H
27
Impossível devido à tensão
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
3) Influência da cadeia lateral amino-acilo
Participação do grupo vizinho no mecanismo de hidrólise
28
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
29
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
•O anel -lactama é essencial para a actividade e não pode ser alterado
• Não podemos combater os fatores 1 e 2
• Apenas podemos contrariar o fator 3
Estratégia
Variar o grupo acilo (R) de modo a torná-lo mais electroatrator e deste modo
diminuir a nucleofilia do grupo carbonilo
H
N
E.W.G.
H
S
C
O
Diminui a
Densidade eletrónica
N
O
30
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Exemplos
PhO
X
H
N
CH2
H
S
C
Oxigénio
electronegativo
O
HC
R
N
O
Penicilina V

H
N
H
S
C
O
N
O
X= NH2, Cl, PhOCONH,
heterociclos, CO2H
• Resistente a ácido. Pode ser
administrada por via oral
Penicilinas semi-sintéticas
• Mas é sensivel às -lactamases
(X = heterociclo)
e.g. ampicilina (X = NH2), oxacilina
• Um pouco menos ativa que a
penicilina G
•Alergias em alguns doentes
31
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
2. Sensibilidade às -Lactamases
Estratégia
• Impedimento estéreo que bloqueia o acesso ao sítio ativo
• Uma cadeia volumosa demais pode impedir a ação da transpeptidase
O
Grupo
volumoso
C
H
N
H
H
S
R
N
Enzima
Me
Me
O
CO2H
32
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Exemplos - Meticilina (Beechams - 1960)
O
Grupos
ortho
importantes
MeO
C
H
N
OMe
H
H
S
N
Me
Me
O
CO2H
• Os grupos metoxi bloqueiam o acesso às -lactamases mas não à
transpeptidase
• Sensível a ácido já que não tem átomo electro-atrator
• Injetável
• Já não é usada em clínica
33
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Exemplos
R'
O
C
R
N
O
H
N
H
H
S
N
Me
Me
Oxacilina
R = R' = H
Cloxacilina
R = Cl, R' = H
Flucloxacilina R = Cl, R' = F
Me
O
Volumoso e atrator de eletrões
CO2H
• Ativas por via oral
• Resistentes a -lactamases
• Natureza do grupo R & R’ influencia a absorção e a ligação às proteinas
plasmáticas
• A cloxacilina melhor absorvida que a oxacilina; a Flucloxacilina menor
ligação às proteínas plasmáticas
34
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
3. Penicilinas de largo espetro
Existem três classes de penicilinas de largo espectro:
1. As aminopenicilinas (ampicilina e amoxacilina)
2. As carboxipenicilinas (carbenicilina)
3. As Ureidopenicilinas (azlocilina)
Alterações da cadeia lateral que podem aumentar a atividade das penicilinas
•
Grupos hidrofóbicos (penicilina G) favorecem a atividade contra bactérias Gram
positivas mas originam fraca atividade contra bactérias Gram negativas
•
Grupos hidrofílicos tem pouco efeito ou diminuem a actividade sobre as Gram
positivas mas levam a um aumento da atividade contra Gram negativas
Este aumento será mais pronunciado se o grupo hidrofílico estiver ligado ao
35
carbono  da cadeia lateral
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Aminopenicilinas
ampicilina
• resistente a ácido devido ao grupo amina (atrator de electrões em

• Sensivel às -lactamases (ausência de grupo volumoso para
impedimento estéreo)
• Pouco absorvida no trato gastro-intestinal (grupos amina e ácido
carboxílico ionizados)
36
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Pro-fármacos da Ampicilina
(Leo Pharmaceuticals - 1969)
O
H
NH2
R=
CH2O
C
CMe3
Pivampicilina
C
C
H
N
H
H
O
S
O
Me
Talampicilina
O
R=
Me
N
O
O
CO2R
R=
CH
Me
O
C
O
CH2Me
Bacampicilina
• Os ésteres aumentam a permeabilidade
•
Mascaram o ácido carboxílico e melhoram a absorção do fármaco
• Ésteres simples não são hidrolisados pelas esterases. O esqueleto
volumoso da penicilina impede o acesso da enzima.
37
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Mecanismo de ativação dos pró-fármacos
H
PEN
O
H
PEN
C
C O CH2 O
CMe3
O
ENZIMA
C O CH2
PEN
O
H
C OH
O
O
Formaldeído
38
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Penicilinas de largo espetro
CO2H na posição  (carboxipenicilinas)
• Carfecilina e indanil-carbenicilina são pro-fármacos da carbenicilina
• Mais ativas contra um maior número de bactérias Gram – que a ampicilina
• Ativa em Pseudomonas aeruginosa
• Resistentes às -lactamases
• menos ativas contra bactérias Gram + ( grupo hidrofílico )
• Sensível a ácidos (tem que ser injetada)
• Estereoquímica da posição- importante
• a pH fisiológico o CO2H da posição- está ionizado
39
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Penicilinas de largo espetro
Ureia na posição alfa (ureidopenicilinas)
O
HN
Azlocilina
Mezlocilina
MeO2S
O
N
O
N
R2N
NH
H H
N
N
O
Piperacilina
• Não podem
injectadas)
Et N
N
O
O
ser
H
S
N
Me
Me
O
CO2H
administradas
• Generalmente mais ativas que as
Streptococci e Haemophilus
por
via
oral
(apenas
carboxipenicilinas vs.
40
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Cefalosporinas
Cadeia lateral
Ácido 7-amino adípico
H H
N
H2N
H
CO2H
O
H
7
6
8
5
N
S
1
4
3
O
CO2H
Anel -Lactâmico
Cefalosporina C
2
O
C
Me
O
Anel di-hidrotiazina
• Isolada em 1948 de um fungo (Cephalosporium acremonium)
• A estrutura só foi estabelecida em 1961 (cristalografia de Raios X)
41
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Cefalosporinas
H H
N
H2N
H
CO2H
O
H
7
6
8
5
N
S
1
4
Cefalosporina C
2
3
O
CO2H
O
C
Me
O
• Ativa contra bactérias Gram positivas e Gram negativas
• Mais resistente à hidrólise àcida e às -lactamases
• Menos potente que a penicilina
• Molécula com menos tensão. O anel -lactama está fundido com um
anel de 6 membros
42
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Mecanismo de ação
H H
N
R
H
S
7
O
N
O
O
CO2H
C
O
Me
H
Enzima
S
-CH3CO2-
O
N
O
O
Ser
OH
Ser
H H
N
R
CO2H
Enzima
• Mecanismo de inibição da transpeptidase é o mesmo que para as
penicilinas
• A menor tensão do sistema biciclico é compensada em termos de
reatividade pela presença do grupo acetilo que funciona como bom
grupo abandonante no mecanismo de inibição
43
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Relações estrutura-atividade
H H
N
R
O
H
7
6
8
5
N
S
1
4
2
3
O
CO2H
O
C
Me
O
Semelhantes às penicilinas
• O anel -lactâmico é essencial para o mecanismo
• O ácido carboxílico da posição 4 é importante
• O sistema biciclico é importante
• A estereoquímica é importante
É possìvel fazer modificações:
• Na cadeia lateral 7-acilamino
• na cadeia lateral 3-acetoximetilo
• Substituição extra no carbono 7
44
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Síntese de derivados
• Não é possível obter análogos por fermentação
• Também não é possível por síntese total
• Obtenção restrita a processos semi-sintéticos
H2N
H
H
S
RCOCl
N
O
O
CO2H
H H
N
R
C
Me
O
H
N
O
O
O
7-ACA
• 7-ACA não está disponível por fermentação
• 7-ACA também não é possível obtê-lo por hidrólise enzimática
• É obtido apenas por hidrólise química
S
CO2H
C
O
Me
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Derivados
H H
N
H
H H
N
S
H
S
7
S
O
N
3
OAc
O
Metabolismo
S
O
N
O
CO2H
cefalotina
Uma das cefalosporinas
de
1ª
geração
mais
utilizada
OH
CO2H
• Menos ativo
• OH é pior grupo abandonante
Estratégia
Substituir o grupo acetoxilo por outro metabolicamente mais estável
H
N
H
H
S
7
S
O
3
N
N
O
C
O
2
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
Cefaloridina
• O grupo piridínio é metabolicamente mais estável e melhor grupo
abandonante
• a Cefaloridina existe sob a forma de zwiterião, é solúvel em água, mas
pouco absorvida por via oral
• Injetável
Fármacos antimicrobianos
1. Agentes que inibem a síntese da parede bacteriana
H2N
H
H H
N
H
Me
S
O
7
O
N
H H
N
3
N
Me
O
C
O
CO2H
O
H
O
O
O
O
C
Cefamicina C (2ª geração)
N
Me
O
N
C
N
S
O
O
CO2H
Cefoxitina (2ª geração)
C
NH2
H H
N
O
H
S
N
N
O
H2N
3
O
CO2H
S
7
O
NH2
Me
O
CO2H
S
C
Cefuroxima (1ª geração)
S
N
H OMe H
N
O
CO2H
H OMe H
N
H2N
S
N
Cefalexina (1ª geração)
HO2C
H
Aminotiazol
CO2
O
48
Ceftazidima (3ª geração)
NH2
Fármacos antimicrobianos
2. Agentes que inibem o metabolismo celular
sulfonamidas
O
R1HN
S
O
NHR2
• Usadas no tratamento de infeções urinárias, do trato gastrointestinal
e das mucosas
• Sulfanilamida foi o 1º agente antibacteriano sintético a atuar num
grande número de infeções
49
Fármacos antimicrobianos
2. Agentes que inibem o metabolismo celular
Mecanismo de ação
H2N
N
H2N
N
H2 N
CO2H
HN
Ácido p-aminobenzóico
HN
O
OP P
N
H
N
Di-hidropteroato sintetase
_
Inibição
O
reversível
N
N
H
H
N
CO2H
Di-hidropteroato
Sulfonamidas
H2N
H
CO 2H
H2N
CO 2H
N
HN
Ácido L-Glutâmico
O
N
N
H
H
N
H
N
H2N
N
HN
H
N
N
H
O
Tetra-hidrofolate
(coenzyme F)
H
O
Di-hidrofolate
H
N
CO2H
CO2H
Di-hidrofolato
redutase
_
NADPH
Trimetoprim
H
N
O
H
CO2H
CO2H
50
Fármacos antimicrobianos
2. Agentes que inibem o metabolismo celular
Relações estrutura-atividade
Grupo Amina
em para
Aromático
R1HN
O
S
O
Sulfonamida
NHR2
• Grupo amina primária essencial (R1=H)
• Grupos amida (R1= acilo) permitidos são inativos in vitro, mas ativos in
vivo (pro – fármacos)
• Anel aromático é essencial
• Substituição em para é essencial
• Sulfonamida primária ou secundária é essencial
• R2 pode variar
51
Fármacos antimicrobianos
2. Agentes que inibem o metabolismo celular
Pro- fármacos de sulfonamidas
O
HN
S
O
2
Me
O
- CH 3 CO 2 H
NHR
Enzima
H2N
S
O
NHR2
O
• Os grupos amida diminuem a polaridade da sulfonamida
• A amida não ioniza
• Grupos alquilo aumentam o caráter hidrofóbico
• Atravessa a parede intestinal mais facilmente
• Metabolizada por peptidases in vivo
• Acetilação leva ao aparecimento de efeitos secundários
52
Fármacos antimicrobianos
2. Agentes que inibem o metabolismo celular
Pro- fármacos de sulfonamidas
O
H2N
S
O
O
N
N-Acetilação
HN
Me
S
HN
S
C
HN
N
S
O
Sulfatiazol
O
Metabolito Insoluvel
Succinilsulfatiazol
O
HN
S
O
N
HN
O2C
O
Succinilsulfatiazol
O
HO2C
S
H2 N
Enzima
S
O
N
HN
S
CO2H
Ácido succinico
Sulfatiazol
53
Fármacos antimicrobianos
2. Agentes que inibem o metabolismo celular
Exemplos de sulfonamidas
NH2
N
O
H2N
H2N
N
S
O
Me
HN
OMe
O
N
MeO
OMe
Trimetoprim
Sulfametoxazol
Sulfadoxina
O
H2N
S
O
HN
MeO
N
H3C
N
OMe
N
NH2
N
Cl
Pirimetamina
NH2
54
Fármacos antimicrobianos
3. Agentes que atuam na síntese proteica
Aminoglicosidos
• Agentes antibacterianos de origem natural
• São constituídos por carbo-hidratos com grupos amina básicos
• Uma ou duas unidades de amino-açucares estão ligados a uma
unidade de açúcar central
55
Fármacos antimicrobianos
3. Agentes que atuam na síntese proteica
Estreptomicina
estreptose
Estreptidina
N-metilglucosamina
• Descoberta em 1944 a partir de microorganismos do solo Streptomyces
griseus
• Inicialmente muito usada no tratamento da tuberculose
• Desenvolvimento rápido de resistência
56
Fármacos antimicrobianos
3. Agentes que atuam na síntese proteica
Gentamicina
2-desoxi-estreptamina
Garosamina
Purpurosamina
• Descoberta posteriormente
• Administrada por via intravenosa para tratar, principalmente
infeções urinárias e pneumonias
57
Fármacos antimicrobianos
3. Agentes que atuam na síntese proteica
Mecanismo de ação
• Importante para a maneira como são absorvidos através da membrana
exterior das bactérias Gram-negativas
•
Interagem com vários grupos negativos da membrana (polissacáridos,
fosfolípidos e proteínas)
• Originam poros através dos quais o fármaco pode passar
58
3. Agentes que atuam na síntese proteica
59
Fármacos antimicrobianos
3. Agentes que atuam na síntese proteica
Desenvolvimento de resistência
• algumas
bactérias
desenvolveram
resistência
aos
aminoglicosidos, principalmente devido a enzimas que catalisam
O-fosforilações ou N-acilações
• Alterações no ribossoma. Ligação menos forte do fármaco
• Mecanismos de uptake menos eficientes
60
Fármacos antimicrobianos
4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos
nucleicos
Quinolonas e Fluoroquinolonas
• Antibióticos sintéticos de largo espetro
• Bem absorvidos por via oral
• Boa distribuição
• Tempos de semi-vida longos
• Pouco tóxicos
61
Fármacos antimicrobianos
4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos
nucleicos
Mecanismo de ação
• Inibem a replicação e a transcrição do DNA
• Inibem a DNA girase (topoisomerase II) (Gram negativas)
• Inibem a topoisomerase IV (Gram positivas)
• A inibição resulta da formação de um complexo ternário entre o
fármaco, a enzima e o DNA
• 1000x mais ativas em bactérias do que em mamíferos
62
Fármacos antimicrobianos
4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos
nucleicos
63
Fármacos antimicrobianos
4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos
nucleicos
Exemplos de quinolonas e fluoroquinolonas
Ácido nalidixico
Sintetizado em 1962
Ativo contra Gram negativas
Enoxacina
Sintetizada em 1980
Ativa contra Gram negativas
e Gram positivas
Fluor em C6
aumenta o
uptake e a atividade
64
Fármacos antimicrobianos
4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos
nucleicos
Exemplos de quinolonas e fluoroquinolonas
Ciprofloxacin
• O ciclopropilo na posição 1 aumenta o espetro de ação
• A substituição do azoto na posição 8 por carbono aumenta a
biodisponibilidade
• Considerado o agente antibacteriano, de largo espetro mais ativo
no mercado
• A resistência às fluoroquinolonas desenvolve-se lentamente e é
devida principalmente a mecanismos de efluxo
65
Fármacos antimicrobianos
4. Agentes que atuam na transcrição e replicação dos ácidos
nucleicos
Relações estrutura-atividade
Farmacóforo minímo
(anel 4-piridona com o
grupo ác. carboxílico)
Fluor - aumenta a lipofilia (facilita a entrada nas células e  atividade
Piperazina - alarga espetro de ação
X - substituição N por CH aumenta a biodisponibilidade
A introdução do ciclopropilo em N1 alarga mais o espetro de ação
66
Resistência aos antibióticos
Resistência das bactérias aos antibióticos
60% de S. pneumoniae resistentes às
-lactamas
60% de S. aureus resistentes à
meticilina
Algumas estirpes de Enterococcus
faecalis (inf. urinárias, feridas) são
resistentes a todos os antibióticos
conhecidos e são intratáveis
Se a resistência aos antibióticos
continuar, a Medicina pode voltar à
situação dos anos 30 do séc. 20.
67
Resistência aos antibióticos
Resistência das bactérias aos antibióticos
Quanto mais útil um antibiótico for, mais utilizados será e maior será a
probabilidade das bactérias desenvolverem resistência
As penicilinas iniciais foram largamente utilizadas em medicina humana
mas também em medicina veterinária (usadas na alimentação para
aumentar o peso dos animais) e isto fez com que as bactérias
desenvolvessem resistência a estes antibióticos.
Nalguns países africanos, em que estes antibióticos não foram utilizados,
as bactérias ainda são sensíveis à Penicilina V e G.
Desafio para o Químico Medicinal. Importante continuar a desenhar
novos agentes antibacterianos.
68
Resistência aos antibióticos
Resistência das bactérias aos antibióticos
Abordagens possíveis
• Identificação de potenciais novos alvos. A melhor compreensão, a nível
molecular, dos processos bioquímicos dos agentes infecciosos pode levar à
identificação de novos alvos terapêuticos.
• O desenvolvimento de resistência é mais difícil para fármacos que
possam ter mais do que um modo de ação. O sucesso é mais provável
desenhando fármacos que atuem simultaneamente em diferentes alvos.
• Modificação estrutural dos antibióticos de maneira a ultrapassar a
resistência
69
Resistência aos antibióticos
Resistência das bactérias aos antibióticos
Exemplos
Síntese de análogos ativos
fosforilação
canamicina
inativo
70
Resistência aos antibióticos
Resistência das bactérias aos antibióticos
Análogo
ativo da canamicina
H2O
Desfosforilação
Diol
(adição de
H2O ao
carbonilo)
Fosforilação
71
Resistência aos antibióticos
Resistência das bactérias aos antibióticos
Síntese de moléculas com mecanismo de auto-destruição
O-Nitrobenzilcarbamato, protetor
da hidrazina, susceptivel à luz
Uma parte dos antibióticos usados em medicina veterinária são
excretados intactos, o que faz com que as bactérias do meio
ambiente contactem com concentrações elevadas destes compostos
e desenvolvam resistência
72
Resistência aos antibióticos
Resistência das bactérias aos antibióticos
Quando o antibiótico é excretado e exposto à luz, o grupo
protetor é eliminado e a hidrazina reage com o anel lactâmico tornando a molécula inativa
luz
inativo
73
Bibliografia
1- Patrick G. L. – An introduction to Medicinal Chemistry, 5th ed. Oxford,
Oxford University Press, 2013
2 – Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 6 th, ed. Vol 5:
Therapeutic Agents. New York: John Wiley & Sons, Inc., 2003
74
Apresentação da UC
Organização da Unidade Curricular
Componente de Química Farmacêutica Orgânica
Componente de Química Farmacêutica Inorgânica
Ensino teórico
Ensino prático
Ensino laboratorial
75
Apresentação da UC - Programa teórico
I - Introdução à estabilidade de fármacos
II –Fármacos que actuam nos receptores esteróides. Modeladores seletivos dos
receptores esteróides. Inibidores de enzimas da via biossintética dos esteróides.
III- Fármacos bioconjugados
IV - Péptidos e peptidomiméticos como fármacos.
V - Anti-infecciosos
Fármacos antivirais. Fármacos antibióticos. Agentes antimaláricos.
VI - Fármacos que atuam em receptores de membrana
Análgésicos de acção central. Fármacos que atuam em receptores adrenérgicos
e histaminérgicos.
VII – Os Elementos Químicos e os Sistemas Biológicos
Elementos do Bloco s da Tabela Periódica .Elementos do Bloco d da Tabela
Periódica
VIII – Compostos Inorgânicos utilizados em Imagiologia
99mTc
em Medicina Nuclear . Lantanídeos na Ressonância Magnética à Imagem
(RMI):
Soluções iodadas em Tomografia Axial Computorizada
76
Apresentação da UC - Programa teórico
Bibliografia
Patrick G. L. – An Introduction to Medicinal Chemistry. 5ª ed. Oxford:
Oxford University Press, 2013. ISBN: 978-0-19-923447-9.
Williams D. A., Foye W. O, L. L. Thomas. – Foye's principles of
medicinal chemistry. 6th ed, Lippincott Williams & Wilkins, 2008. ISBN 0683-30737-1.
Avendaño, M. – Introducción a la Química Farmacéutica, 2ª ed. Madrid:
McGraw-Hill, 2001. ISBN 84-486-0361-3.
Abraham J. D. and Rotella D. P. - Burger’s Medicinal Chemistry, Drug
Discovery and Development- 7th ed - Wiley, 2010. ISBN: 978-0-47027815-4
Alessio E. - Bioinorganic Medicinal Chemistry, 1st ed., Germany, WileyVCH Verlag GmbH & Co., 2011. ISBN: 978-3-527-32631-0.
Dabrowiak J. C. - Metals in Medicine, 1st ed., New York, John Willey &
Sons, 2009. ISBN: 978-0-470-68196-1.
77
Apresentação da UC- Calendário
Calendário das aulas teóricas de Química Farmacêutica II 2016 - 2017
Aula
1ª
2ª
3ª
4ª
5ª
6ª
7ª
8ª
9ª
10ª
11ª
12ª
13ª
14ª
15ª
16ª
17ª
18ª
19ª
20ª
21ª
22ª
Data
14 - 9
15 - 9
20 - 9
21 - 9
22 - 9
27 - 9
28 - 9
29 - 9
4 - 10
5 - 10
6 - 10
11 - 10
12 - 10
13 - 10
18 - 10
19 - 10
20 - 10
25 - 10
26 - 10
27 - 10
1 - 11
2 - 11
Tópico
Apresentação
Mecanismos
Mecanismos
Mecanismos
Mecanismos
Estabilidade
Estabilidade
Estabilidade
Esteróides
Feriado
Esteróides
Bioconjugados
Bioconjugados
Peptidomiméticos
Peptidomiméticos
Antivirais
Antivirais
Antivirais
Antibióticos
Antibióticos
Feriado
Antimaláricos
Aula
23ª
24ª
25ª
26ª
27ª
28ª
29ª
30ª
31ª
32ª
33ª
34ª
35ª
36ª
37ª
38ª
39ª
40ª
41ª
42ª
43ª
Data
3 - 11
8 - 11
9 - 11
10 - 11
15 - 11
16 - 11
17 - 11
22 - 11
23 - 11
24 - 11
29 - 11
30 - 11
1 - 12
6 - 12
7 - 12
8 - 12
13 - 12
14 - 12
15 - 12
20 - 12
21 - 12
Tópico
Antimaláricos
Morfina
Morfina
Adrenérgicos
Adrenérgicos
Histamina
Histamina
Inorganica
Inorganica
Inorgânica
Inorgânica
Inorgânica
Feriado
Inorgânica
Inorgânica
Feriado
Inorgânica
Inorgânica
Inorgânica
Inorgânica
Avaliação laboratorial
78